Anda di halaman 1dari 260

CPOB 2012

Sejarah CPOB di Indonesia

1969
1971 1988

1989 1994

2001 2004

1990 Sertifikasi CPOB

WHO Konsep Good Practices in Manufacture and quality Control of Drug Penerapan CPOB secara sukarela Pedoman CPOB Edisi 1, dikeluarkan & mulai penerapannya Batas waktu pemenuhan CPOB
Pedoman CPOB Edisi 2 Addendum IV, GMP for Human Blood & Blood Products Draft Pedoman CPOB Edisi 3 (c-GMP) Finalisasi Pedoman CPOB Edisi 3 (c-GMP) Batas waktu pemenuhan c-GMP Petunjuk Operasional Penerapan CPOB:2006 Suplemen I 2009 Pedoman CPOB: 2006
Aneks 8: Pedoman Cara Pembuatan Bahan Baku Aktif Obat yang Baik

2005 2006 2007 2009 2010 2011


2013

2013

Pedoman CPOB edisi 2012 Petunjuk Teknis Sarana Penunjang Kritis IF

CPOB: 2012 merupakan penyempurnaan dari CPOB: 2006, mencakup revisi terhadap : Pedoman CPOB: 2006 Suplemen I Pedoman CPOB: 2006 tahun 2009 Aneks 8 : Cara Pembuatan Bahan Baku Aktif Obat yang Baik (CPBBAOB), tahun 2011 Tambahan - Aneks 14 : Manajemen Resiko Mutu Semua terangkum menjadi 1 buku, yaitu Pedoman CPOB: 2012 Terdiri dari 12 Bab dan 14 Aneks Istilah Pembuatan mencakup seluruh kegiatan penerimaan bahan, produksi, pengemasan ulang, pelabelan, pelabelan ulang, pengawasan mutu, pelulusan, penyimpanan dan distribusi obat serta pengawasan terkait Sertifikasi CPOB: 2012, berupa : Sertifikat CPOB Sertifikat CPBBAOB
3

Prinsip CPOB

Prinsip penerapan CPOB

Pertama: jaminan konsistensi produksi yang dapat menghasilkan produk dengan jaminan mutu sepanjang masa hidup produk tersebut, Kedua: adanya standar dan persyaratan berdasarkan kajian risiko yang harus dipenuhi mulai dari bahan awal, selama proses dan akhir produksi serta sesudah dipasarkan, dan, Ketiga: adanya komitmen dan persamaan persepsi dari semua pihak yang terkait, baik dari sisi profesional dan pimpinan industri farmasi, maupun dari sisi regulator.
5

Aspek CPOB : 2012)


1. 2.

3.
4. 5. 6. 7. 8.

9.
10. 11. 12.

Manajemen Mutu Personalia Bangunan dan Fasilitas Peralatan Sanitasi dan Higiene Produksi Pengawasan Mutu Inspeksi Diri, Audit Mutu dan Audit & Persetujuan Pemasok Penanganan Keluhan terhadap Produk dan Penarikan Kembali Produk Dokumentasi Pembuatan dan Analisis Berdasarkan Kontrak Kualifikasi dan Validasi

Annexes
1. 2.

3.
4. 5. 6. 7. 8.

Pembuatan Produk Steril Pembuatan Obat Produk Biologi Pembuatan Gas Medisinal Pembuatan Inhalasi Dosis Terukur Bertekanan (Aerosol) Pembuatan Produk Darah atau Plasma Manusia Pembuatan Obat Investigasi untuk Uji Klinis Sistem Komputerisasi Cara Pembuatan Bahan Baku Aktif Obat yang Baik (CPBBAOB)

Annexes
9. 10. 11. 12. 13. 14. Pembuatan Radiofarmaka Penggunaan Radiasi Pengion dlm pembuatan obat Sampel Pembanding dan Sampel Pertinggal Cara Penyimpanan dan Pengiriman Obat yang Baik Pelulusan Parametris Manajemen Resiko Mutu

Pendahuluan

CPOB bertujuan untuk menjamin obat dibuat KONSISTEN, memenuhi Persyaratan yg ditetapkan dan sesuai dg tujuan penggunaannya. Mutu obat tidak hanya sekedar lulus dari serangkaian pengujian, tetapi yang sangat penting adalah bahwa mutu obat HARUS DIBENTUK KE DALAM (built in) produk tersebut. Mutu suatu Obat tergantung pada : Bahan awal dan Bahan Pengemas Proses Pembuatan dan Pengendalian Mutu Bangunan/sarana produksi Mesin dan Peralatan Personalia yg terlibat dalam pembuatan obat Pemastian Mutu suatu obat tidak hanya mengandalkan pada pelaksanaan pengujian saja, namun obat harus dibuat dalam kondisi yang DIKENDALIKAN dan dipantau dg cermat Istilah Pembuatan mencakup seluruh kegiatan penerimaan bahan, produksi, pengemasan ulang, pelabelan, pelabelan ulang, pengawasan mutu, pelulusan, penyimpanan dan distribusi obat serta pengawasan terkait

Bab 1. Manajemen Mutu

10

Quality Management
Prinsip: Industri Farmasi Memberikan Jaminan Khasiat, Keamanan dan Mutu Produk yang dihasilkan agar sesuai dengan tujuan penggunaannya, memenuhi persyaratan yang tercantum dalam dokumen registrasi dan tidak menimbulkan resiko yang membahayakan. Diperlukan Manajemen Mutu yang didesain secara menyeluruh dan diterapkan dengan benar. Manajemen Mutu merupakan suatu aspek fungsi manajemen yg menentukan dan mengimplementasikan Kebijakan Mutu, Kebijakan Mutu, adalah pernyataan formal dan tertulis dari manajemen puncak suatu industri farmasi, yang menyatakan arahan dan komitmen dalam hal mutu produk.
11

Contoh Kebijakan Mutu Perusahaan


Kebijakan Mutu PT. Berlico Mulia Farma
PT. Berlico Mulia Farma didirikan dengan sebuah misi kemanusiaan, guna meningkatkan tingkat kesehatan dan kesejahteraan masyarakat melalui produk-produk yang berkualitas tinggi dengan harga ekonomis Kami menyadari bahwa perusahaan mempunyai tanggung jawab terhadap para pemakai produk kami, oleh sebab itu produk yang kami hasilkan harus senantiasa memenuhi kualitas yang dipersyaratkan, aman bagi penggunanya dan efektif sesuai dengan tujuan pemakaiannya.

Kami berkomitmen untuk membentuk kualitas pada tiap tahap, mulai dari desain produk, melalui pemilihan dan pembelian bahan, pembuatan obat dan pengawasan mutu dan penyimpanan dan distribusinya sesuai dengan persyaratan CPOB Terkini.
Mutu produk dapat kami tegakkan dengan senantiasa menggunakan bahan awal yang telah memenuhi spesifikasi, proses produksi dan pengawasan mutu yang telah tervalidasi, bangunan dan sarana penunjang yang terkualifikasi, mesin dan peralatan yang terkualifikasi serta karyawan dan operator yang terlatih dengan terencana dan berkesinambungan. Yogyakarta, 1 Januari 2007 Direktur Utama
12

Quality Management
Untuk dapat melaksanakan Kebijakan Mutu, dibutuhkan 2 Unsur Dasar, yaitu : Infrastruktur atau Sistem, mencakup struktur Organisasi, Prosedur, Proses dan Sumber Daya Tindakan sistematis diperlukan untuk mendapat kepastian dengan tingkat kepercayaan yang tinggi, sehingga produk yang dihasilkan akan selalu memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan Pemastian Mutu (Quality Assurance/QA)

13

Konsep Quality Management


Manajemen Mutu
Memberikan arahan kebijakan tentang mutu Tindakan sistematis untuk melaksanakan Sistem mutu Menghindarkan atau meminimalkan resiko yg tidak dapat dideteksi melalui serangkaian tes, misalnya kontaminasi dan tercampurnya produk (Cross contamination & Mix-up) Bagian dari CPOB yg fokus pada pelaksanaan pengujian lingkungan, fasilitas, bahan, komponen dan produk sesuai dg standar

Pemastian Mutu

CPOB

Pengawasan Mutu

14

Quality Assurance (QA)

QA (Quality Assurance) adalah suatu konsep yang luas yang mencakup semua aspek yang secara kolektif maupun individual mempengaruhi mutu, dari konsep design hingga product tersebut ditangan konsumen (all aspect that collectively or individually influence product quality from design concept to consumer use)

QA TOTAL ASPECT INCLUDES (e.g.) PRODUCT DESIGN & DEVELOPMENT

GMP All Aspect of Manufacture, a.l :


PURCHASING QA

G.C.P.
G.L.P.

PRODUCTION
ENGINEERING

QC

G.D.P.
15

Quality Assurance (QA)


QA merupakan :

Pola pikir (an attitude of mind) Kerja team (a team work) Tanggung jawab SETIAP ORANG dalam perusahaan (everyone responsibility in the company)

c-GMP mengamanatkan, Bagian/Departemen QA berperan

sebagai polisi yang mandiri untuk memantau keseluruhan proses pembuatan obat mulai dari pembelian bahan hingga distribusi obat jadi

16

Quality Management System


Dalam organisasi industri farmasi, bagian Pemastian Mutu menggulirkan Sistem Mutu dari perusahaan dan memastikan penerapan CPOB dalam setiap langkah pembuatan obat

JAMINAN Tujuan Khasiat Keamanan

Mutu

Pengelolaan menyeluruh seluruh komponen (sumber daya) dalam industri agar tujuan mutu, yaitu jaminan terhadap khasiat, keamanan dan mutu produk tercapai Quality Management System

17

Quality Management System

Ruang lingkup (scope) QMS


Struktur organisasi mutu pemisahan kewenangan/fungsi QA (Pemastian Mutu) dengan QC (Pengawasan Mutu) Personalia Kualifikasi dan Program Pelatihan termasuk program Sanitasi & Hygiene Sistem Dokumentasi Sistem Pelulusan Batch Penanganan terhadap perubahan, penyimpangan dan prosedur pengolahan ulang Kualifikasi dan Validasi Rencana Induk Validasi, Protokol & Laporan Validasi Program Inspeksi diri & Audit Mutu

Penanganan Keluhan terhadap produk, Penarikan kembali produk, dan Produk Kembalian
18

Pengkajian Mutu Produk

Tujuan :

Untuk membuktikan KONSISTENSI proses, kesesuaian dari spesifikasi bhn awal, bhn pengemas dan obat jadi; Melihat TREN; Mengidentifikasi perbaikan yg diperlukan untuk produk dan proses

Pengkajian Mutu Produk dilakukan secara berkala Pengkajian Produk Tahunan (PPT) PPT dilakukan terhadap SEMUA produk/obat yg dibuat dalam satu tahun lebih dari 3 batch/tahun PPT dilakukan oleh bagian Penjaminan Mutu (QA), dibantu oleh Bagian Pengawasan Mutu dan Bagian Produksi
19

Pengkajian Mutu Produk

Aspek-aspek yg harus diperhatikan :


Jumlah bets yg dibuat dalam 1 tahun Jumlah dan prosentase (%) yg ditolak/diproses ulang dan bila ada bets yg bermasalah Hasil dari pengujian analisa dan mikrobiologi dari produk akhir dan/atau pemeriksaan selama proses serta pemantauan lingkungan (terutama untuk produk steril) Status validasi proses Penyimpangan dan hasil dari penyelidikan terhadap penyimpangan Keluhan produk yg diterima Teguran kritis dari Pemerintah (BPOM)/penarikan kembali obat jadi Data Stabilitas (termasuk masalah stabilitas produk yang potensial)
20

Manajemen Resiko Mutu

Manajemen Resiko Mutu adalah Sebuah proses sistematis untuk, mengontrol, mengkomunikasi, menilai, dan mengkaji resiko terhadap kualitas produk obat selama siklus hidup produk. Aplikasi : Proaktif atau Retrospektif Manajemen risiko mutu adalah sebuah proses yang mendukung pengambilan keputusan berbasis ilmu pengetahuan dan pengetahuan praktis yang diintegrasikan ke dalam sistem mutu Pelaksana : QA Manager

21

Bab 2. Personalia

22

Personalia

Syarat Personnel yg terlibat dalam pembuatan Obat:

Sehat, dibuktikan dgn pemeriksaan kesehatan fisik dan mental pada saat perekrutan dan dilakukan secara berkala, terutama untuk personalia yg bekerja di bagian produksi, pengawasan mutu (QC), petugas kebersihan, dan teknisi dari mulai karyawan biasa hingga tingkat manajerial Kualified dan berpengalaman,

Personnel Kunci :
Kepala bagian Produksi Kepala bagian Pengawasan Mutu Kepala bagian Penjaminan Mutu Masing-masing harus independen (tdk saling bertanggung jawab), diberi kewenangan penuh dan sarana yg memadai untuk dpt melaksanakan tugasnya secara efektif

Jumlah personnel memadai

23

Personnel Kunci
Kepala Bagian Produksi
Kualifikasi

Harus seorang Apoteker Terdaftar (Registered Pharmacist) Pengalaman praktis Min. 5 tahun bekerja di bagian Produksi Obat Memiliki pengalaman dan pengetahuan mengenai peralatan yang digunakan dalam pembuatan obat Menguasai CPOB Penguasaan Bahasa Inggris dengan baik Ketrampilan kepemimpinan (tersertifikasi)

Tugas Utama

Bertanggung-jawab atas pelaksanaan pembuatan obat agar obat yang dibuat memenuhi spesifikasi kualitas yang telah ditetapkan dan dibuat sesuai dengan peraturan CPOB dalam batas dan biaya yang telah ditetapkan
24

Kepala Bagian Pengawasan Mutu (QC)


Kualifikasi

Harus seorang saintis dalam IPA, diutamakan Apoteker Pengalaman praktis Min. 5 tahun bekerja dalam laboratorium analisis kimiawi, pengujian mikrobiologi dan bahan pengemas. Memiliki pengalaman dalam menyiapkan peralatan laboratorium dan menggunakan metode termutakhir Memiliki kemampuan dalam menyiapkan metode analisis. Memiliki pengetahuan dan pengalaman dalam CPOB, In Process Control (IPC), dan pengujian stabilitas. Penguasaan Bahasa Inggris dengan baik Ketrampilan kepemimpinan (tersertifikasi)

Tugas Utama

Meluluskan atau menolak bahan awal, bahan pengemas dan produk ruahan menurut spesifikasi yang telah ditetapkan

25

Kepala Bagian Pemastian Mutu (QA)


Kualifikasi

Harus seorang Apoteker Terdaftar Pengalaman praktis Min. 5 tahun bekerja di industri farmasi. Memiliki pengalaman dan pengetahuan di bidang pembuatan obat serta pengujian fisis dan analisa kimia Memiliki pengetahuan mengenai peralatan yang digunakan dalam pembuatan obat dan laboratorium terkini. Memiliki pengetahuan mengenai CPOB baik nasional maupun internasional Penguasaan Bahasa Inggris dengan baik Ketrampilan kepemimpinan (tersertifikasi) Memantau kinerja sistem mutu dan prosedur serta menilai efektifitasnya dan mendorong perbaikan Melakukan penilaian terhadap keluhan teknik farmasi dan mengambil keputusan serta tindakan atas hasil penilaian, bila perlu bekerja sama dengan pihak lain. Memastikan penyelenggaraan Program Validasi Memastikan pengelolaan penyimpangan, penerapan sistem pengendalian dan perubahan Melakukan Pelulusan atau Penolakan akhir/obat jadi
26

Tugas Utama

Personalia
Tanggung Jawab QA Manager

Merumuskan dan menetapkan Kebijakan Mutu (quality policy) perusahaan Merumuskan dan menetapkan Sistem Manajemen Mutu (Quality Management System) perusahaan Melakukan overview (pengkajian) dan menyetujui seluruh sistem dokumentasi perusahaan (Protap, spesifikasi, master batch, batch record, protokol dan laporan validasi, program kalibrasi, audit lingkungan, dll) Melakukan evaluasi terhadap materi pelatihan karyawan, terutama yang terkait dengan CPOB Bertanggung jawab terhadap program Inspeksi diri maupun external inspection (thd pemasok, contract manufacture, etc) Melakukan pengkajian dan persetujuan terhadap perubahan proses, bahan maupun metode serta menyetujui seluruh perubahan sebelum diterapkan Menyusun dan menetapkan sistem pelulusan bahan awal, produk antara, dan obat jadi Memberikan persetujuan terhadap laporan penyimpangan.

27

Struktur Organisasi
Beberapa model struktur organisasi urusan mutu
Kepala Pabrik

Ka.Bag. Produksi

Ka.Bag. Urusan Mutu

Ka.Bag. PPIC

Ka.Bag. Teknik

Ka.Bag. Pemastian Mutu

Ka.Bag. Pengawasan Mutu

Model A

28

Direktur Op. Teknis


Kepala Urusan Mutu Kepala Pabrik

Kepala Bagian Pemastian Mutu

Kepala Bagian Pengawasan Mutu

Ka.Bag. Produksi

Ka.Bag. Teknik

Ka.Bag. PPIC

Model B

29

Direktur Op. Teknis

Kepala Bagian PPIC

Kepala Bagian Operasional Mutu

Ka.Bag. Produksi

Ka.Bag. Teknik

Kepala Bagian Pengawasan Mutu

Kepala Bagian Pengawasan Mutu

Model C
30

Struktur Organisasi Industri Farmasi


President Director

HRD Manager

Plant Manager

Marketing Manager

Finance Manager

Technical Manager

R&D Manager

Production Manager

QC/Lab Manager

PPIC Manager

QA Manager

Product dev. Packaging dev. Registration Off.

Production Supervisor Packaging Supervisor

Int. Auditor Lab. Supervisor Microbiology IPC Spv. Validation Off. Product Stability

Model D
31

Pelatihan

Seluruh Personil yang oleh karena tugasnya harus berada di area Produksi, Gudang dan Laboratorium HARUS mendapat pelatihan Program & materi Pelatihan disiapkan oleh masing-masing Kepala Bagian dan dikoordinasikan oleh QA Manager Program Pelatihan mencakup :

Materi umum CPOB Dasar (mikrobiologi dan higiene perorangan) CPOB Spesifik (terutama untuk yg bekerja di bagian produksi steril) Pemahaman semua PROTAP, Metode Analisa, dan prosedur lain Pengetahuan mengenai sifat bahan/produk, cara pengolahan dan pengemasan

Harus dibuat Catatan Pelatihan untuk setiap karyawan

32

Materi Pelatihan

Materi Umum:

Pengenalan Perusahaan : Sejarah perusahaan, Struktur Organisasi, Peraturan/Tata Tertib Pabrik, dll Pengenalan Produk Uraian Tugas Karyawan ybs. Pengenalan Pabrik/tempat kerja

CPOB Dasar

Kekhususan industri farmasi Higiene Perorangan : Pakaian kerja & kelengkapan (masker, tutup kepala, sarung tangan, dsb.), Cuci tangan, Ketika sakit, dsb. Kebersihan secara umum

Keselamatan & Kesehatan Kerja (K-3)


P3K Penanganan Bahan Berbahaya Penanggulangan Kebakaran


Pelatihan Khusus (misal penanganan produk steril, penisilin, dll) Pelatihan di Tempat Pelatihan Tambahan
33

Bab 3. Bangunan & Fasilitas

34

Persyaratan Lokasi Industri Farmasi


Bebas banjir dan rembesan air Tidak ada sumber pencemaran lingkungan, misalnya tidak berdekatan dengan sumber cemaran baik mikroorganisme maupun kimia seperti tempat timbunan sampah, rumah sakit, pasar, industri kimia Tidak mencemari lingkungan sekitar, misalnya berada di daerah pemukiman padat penduduk, dsb. Mudah terjangkau oleh sarana transportasi. (Khusus untuk industri yang berorientasi eksport harus dekat dengan sarana pelabuhan untuk kegiatan eksport/import, misalnya bandara atau pelabuhan laut) Tersedia sarana dan prasarana, misalnya Sumber Energi/ Listrik, sumber Air dan saluran pembuangan limbah

35

Bangunan Industri Farmasi

Bangunan memiliki perlindungan terhadap :


Cuaca Banjir Rembesan Binatang

air tanah

pengerat dan serangga

Desain, Tata letak dan lay out


Principle Principle

of Minimum Distance
of Flow of Goods/ Zoning System

Principle of Flow of Process

36

Layout Bangunan Industri Farmasi


1. Zoning System Ruangan-ruangan yang terdapat dalam bangunan produksi harus terkotak-kotak/zoning agar dapat terpisah mutlak dengan ruang disebelahnya termasuk memiliki supplai siklus udara bersih yang terpisah sehingga dapat dihindari terjadinya Cross Contamination/kontaminasi silang.

2. Principle of Minimum Distance


Sebelum dibuat lay out bangunan industri farmasi sebaiknya dipelajari seksama flow of process dari sediaan obat yang akan diproduksi. Untuk ruang pengolahan dari proses yang berurutan maka posisinya harus berdekatan pula agar tercapai efisiensi.
37

Persyaratan Bangunan

Mempunyai Rencana Induk Pembangunan/Perbaikan (R.I.P) yg sudah disetujui oleh Badan POM Adanya pemisahan secara fisik Bangunan/fasilitas untuk sediaan beta laktam (penisilin) dengan non beta laktam Untuk pengolahan bahan beracun, sefalosporin, hormon, sitotoksik dan immunosupresif harus mempunyai fasilitas tersendiri untuk masingmasing produk Ukuran dan rancang bangun memadai, sesuai dengan aktifitas/ kegiatan industri Pengaturan tata udara sesuai dengan persyaratan yang telah ditentukan Dinding, lantai, langit-langit dan pintu harus kedap air, tdk terdapat sambungan dan mudah untuk dibersihkan (berbentuk lengkung) serta tahan terhadap metode pembersihan, bahan pembersih (desinfectan) yg digunakan secara berulang Untuk daerah pengolahan dan pengemasan dihindari pemakaian bahan dari KAYU (atau diberi cat epoxy/enamel) Lampu rata dengan langit-langit dan diberi lapisan untuk mencegah kebocoran Pipa saluran udara dipasang diatas langit-langit atau dikoridor untuk menghindari penumpukan debu
38

RANCANGAN BLOK BANGUNAN PABRIK


KANTOR

SEFALOSPORIN KARBAPENEM KARBASEFEM


BETALAKTAM

NON-BETA-LAKTAM

HORMON SEKS
(PENISILIN) PRODUK DARAH

SITOTOKSIK

PRODUK BIOLOGIS

39

Tata Letak Ruang Produksi Non-Steril


M
R. MIXING LAB. QC R. PENGERINGAN & GRANULASI IPC
RA O R.SAM PLING RA B

LOKER GREY RM RA

R. CETAK TABLET

R. R COATING CUCI ALAT


JANITOR

RA

KORIDOR GREY

ED

GUDANG BAHAN AWAL

R. TIMBANG

R. STAGING

R. PRODUK ANTARA

R PROSES SYR.

R FILLING SYR.
OVEN CUCI BOTOL

R. PRODUK RUAHAN

RA

R.STRIP PING

KORIDOR BLACK

WC JAN 1. 2. 3. 4. Treatment barang grey Alur produksi busway Alur orang busway Akses koridor / taati fungsi ruangan

R. PENGEMASAN SEKUNDER

GUDANG OBAT JADI

LOKER BLACK

R. CODING 40

Tata Letak Ruang Produksi Steril dengan Proses Aseptis


40Pa 50Pa Material Airlock 30Pa

B/C

20Pa Ruang Cuci Alat

B
B COMPONENT PREP A/L 40Pa Ruang Formulasi Produk tanpa Flitrasi CHANGE
A/L

STERILE STAGING

C/B

20Pa

C/D

D
STER. OVEN

C
Ruang Formulasi Produk dengan flitrasi 40Pa
Ruang inspeksi visual
Pass Box

A B
Pass Box

H E P A

15Pa CHANGE
Ruang staging bahan baku

B A
AUTOCLAVES

FILLING

A
E/F

Passthrough Area Capping dan Crimping dengan HEPA filter

60Pa

Ruang pengemasan sekunder E/F

25Pa

D
A/L

30Pa

Pass Box

Material Pass Box

D
Material Airlock untuk Komponen

30Pa

D/E
PERSONIL

20Pa

D/E

FINISHED PRODUCT STAGING 20Pa


E D/E

10Pa
A/L

MAT A/L

Personil Airlock

10Pa

20Pa

Lihat Aneks 1 butir 19 dan 20

41

Tata Letak Ruang Produksi Steril dengan Proses Sterilisasi Akhir


C
Persiapan Komponen

50Pa STERILE STAGING

STERILE CHANGE 30Pa 40Pa

C/D D

AUTOCLAVES

FILLING MACHINE

H E P A

STER. OVEN

D
20Pa FORMULATION ROOM CHANGE

C
A/L

30Pa

60Pa 40Pa

20Pa

D/E

D/E D/E
Material Airlock untuk Komponen 20Pa

D
20Pa Material Airlock Produk Ruahan

E
FINISHED PRODUCT STAGING

D/E
MAT A/L

E
PERSONEL 10Pa

E
10Pa

10Pa

D/E
Personil Airlock
5'-6"

20Pa

A/L

42

Contoh Ruang Produksi


Tidak Memenuhi ketentuan

Memenuhi ketentuan

x
Lantai Lantai
Mixer Tervalidasi

Mixer (Kneader) Tidak dapat di validasi


43

Bangunan Industri Farmasi


44

Rumah lampu Bola lampu


PLAFOND
Penutup lampu

PLAFOND

DINDING

PLAFOND

LANTAI
45

DINDING

HOSPITAL SHAPE

LANTAI

46

Pipa & Saluran Udara


PIPA YANG TIDAK TERTANAM HARUS DIBERI IDENTITAS DAN ARAH ALIR JARAK PIPA DENGAN DINDING HARUS MEMPUNYAI JARAK YG CUKUP, AGAR DAPAT DILAKUKAN PEMBERSIHAN DENGAN SEMPURNA. KABEL KABEL HARUS DIBERI COVER, UNTUK MEMUDAHKAN PEMBERSIHAN

47

HVAC/AHS - Sistem Tata Udara 48

Sistem Tata Udara (HVAC)

Air Handling System (AHS) merupakan cermin penerapan c-GMP dan yang membedakan industri farmasi dgn industri lain AHS harus terkendali dan terkualifikasi, serta dipantau dan dilaksanakan secara cermat sesuai dengan regulasi/ persyaratan yang berlaku Kualitas AHS/HVAC berdampak langsung terhadap mutu product

49

Sistem Tata Udara (HVAC)


Konsep Kelas Higiene

Menetapkan ketentuan lingkungan Menunjang pencegahan kontaminasi dan kontaminasi-silang Menunjang pelaksanaan produksi pada kondisi higiene yg optimal Memperhitungkan: kepekaan produk terhadap kontaminasi & resiko terapeutik

Parameter-parameter untuk kelas Higiene

Jumlah partikel di udara lingkungan Jumlah mikroba di udara lingkungan dan permukaan obyek Jumlah pergantian udara (air change) Kecepatan alir udara (air flow), pola aliran udara Filter (jenis dan posisi) Perbedaan tekanan antar ruang Temperatur dan Kelembaban relatif (RH)
50

Kualifikasi Ruang Produksi Steril


Jumlah partikel pada kondisi at rest (kondisi statis) dan in operation (kondisi dinamis). Batasan kontaminasi mikro (CFU= Colli Form Unit) untuk monitoring udara ruang bersih. Preparasi dan pengisian aseptik berada diruang kelas A (IA) dengan latar belakang ruang kelas B (IB), sedangkan pada CPOB (2001) preparasi dan pengisian aseptik di ruang kelas A (IA) dengan latar belakang ruang kelas C (II). Larangan penggunaan filter dari asbes. Monitoring bioburden (frekuensi dan metode) pada produk, air dan lingkungan di kelas bersih.

51

Rekomendasi Jumlah Partikel di Lingkungan Produksi Steril.


At Rest ISO 14644-1 In Operation Class Maksimum permitted number of particles/m3 equal to or above 0,5 m A B C D 3,520 3,520 352,000 3,520,000 5 m 20 29 2,900 29,000 0,5 m 3,520 352,000 3,520,000 Not define 5 m 20 2,900 29,000 Not Define

UDF = Laminar Air Flow or Uni Direction Flow Turb = Turbulent or Non Uni Direction Flow

52

Rekomendasi Jumlah Partikel di Lingkungan Produksi Non-steril.


Jumlah maksimum partikel /m yang diperbolehkan Keterangan Kelas At Rest 0,5m E ruang proses 5m Operasional 0,5m 5m Jumlah mikroba ditetapkan oleh masing-masing industri farmasi, misal: ruang pengolahan dan pengemasan primer.

3.520. 000

29. 000

Tidak ditetapkan

Tidak ditetapkan

F ruang pengemasan sekunder

Tidak ditetapkan

Tidak ditetapkan

Tidak ditetapkan

Tidak ditetapkan

Ruang pengemasan sekunder tidak berhubungan langsung dengan area luar; untuk memasuki ruang ini disarankan melewati suatu ruang penyangga udara (airlock) atau ruang antara (ante- room).

G gudang, tehnik, lab, kantin

Tidak ditetapkan

Tidak ditetapkan

Tidak ditetapkan

Tidak ditetapkan

Ruang penyimpanan (gudang).


53

Rekomendasi Sistem Tata Udara Untuk Kelas Kebersihan


Kelas Keber sihan Ventilasi Bagian dari Bangunan Sesuai Kelompok Kegiatan & Tingkat Kebersihan
Di bawah Aliran udara Laminar (LAF) Ruang Steril

Suhu (oC)

Kelembaban Nisbi (%)

Effisiensi Saringan Udara Akhir (Sesuai Kode EN 779 & EN 1822)***

Pertukaran Udara per Jam

Keterangan

16 - 25

45 - 55

H14 (99,995 %)

LAF dgn kecepatan udara 0,360,54 m/det. Aliran udara turbulen dgn pertukaran udara min. 20 x Min. 20 x

Pengolahan dan pengisian aseptis Pengisian salep mata, bubuk dan suspensi steril Lingkungan latar belakang zona kelas A unt pengolahan & pengisian aseptis Pembuatan larutan bila ada resiko Pengisian produk non-aseptis Pembuatan obat steril dengan sterilisasi akhir

16 - 25

45 - 55

H14 (99,995%)

Ruang Steril

16 - 25

45 - 55

H13 (99,95%)

Bersih

20 -27

40 - 60

F8 (75%) atau 90% ASHRAE 52/76 (single pass) H13 (99,95%) bila resirkulasi di+ make up air 1012% fress air)

Min. 20 x

54

Kelas Keber sihan

Ventilasi Bagian dari Bangunan Sesuai Kelompok Kegiatan & Tingkat Kebersihan
Umum

Suhu (oC)

Kelembab an Nisbi (%)

Effisiensi Saringan Udara Akhir (Sesuai Kode EN 779 & EN 1822)***

Pertukaran Udara per Jam

Keterangan

20 27

Maks. 70%

F8 (75%) atau 90% ASHRAE 52/76 bila single pass (100% fresh air) H13 (99,95%) bila resirkulasi di+ make up air 10-12% fress
F8 (75%) atau 90% ASHRAE 52/76 bila single pass (100% fresh air) H13 (99,95%) bila resirkulasi di+ make up air 10-12% fress

5 20 x

Ruang pengolahan dan pengemasan primer obat non steril, pembuatan salep kecuali salep mata

Khusus

20 27

Maks. 40 %

5 20 x

Pengolahan bhn higroskopis

F G

Pengemasan Sekunder
Laboratorium Gudang

20 28 Suhu kmr. 30 25 28 <0

TD TD TD TD TD TD

TD TD TD TD TP TP

TD TD TD TD TD TD

Ada semacam R. Antara Berhub. langsung dgn udara luar

: 1. Suhu kamar 2. Ber-AC 3. Dingin 4. Beku

55

Pengaturan (Cascade) Tekanan Udara


A. Umum
R. Pengemasan Primer +++ Ruang Antara ++ R. Pengemasan Sekunder +
Luar 0

B. Khusus untuk Produk Betalaktam atau Hormon Kelamin


R. Pengemas Primer 0 atau R. Pengemasan Primer + Ruang Antara ++ R. Pengemasan Sekunder + Ruang Antara ++ Luar 0
56

Ruang Antara +

R. Pengemasan Sekunder 0

Ruang Antara +

Luar 0

Definisi Kondisi HVAC Ruangan

57

Air Handling Unit (AHU)


Mengapa disebut AHU/AHS ? AHU terdiri dari beberapa mesin/alat yang masing-masing memiliki fungsi yang berbeda, yang terintegrasi sedemikian rupa sehingga membentuk suatu sistem tata udara yang dapat mengontrol suhu, kelembaban, tekanan udara, tingkat kebersihan, pola aliran udara serta jumlah pergantian udara di ruang produksi sesuai dengan persyaratan ruangan yang telah ditentukan. AHU/AHS terdiri dari : 1. Cooling coil atau evaporator 2. Static Pressure Fan atau Blower 3. Filter 4. Ducting 5. Dumper

58

Cooling Coil (Evaporator)


Fungsi : Mengontrol suhu dan kelembaban relatif (RH) udara yang akan didistribusikan ke ruang produksi.

59

Static Pressure Fan (Blower)


Fungsi : Menggerakkan udara di sepanjang sistem distribusi udara yang terhubung dengannya. Merubah energi listrik menjadi energi gerak. Dapat mengatur jumlah (debit) udara yang masuk ke ruang produksi sehingga tekanan dan pola aliran udara yang masuk ke ruang produksi dapat dikontrol

ISAP

TIUP

BLOWER / FAN

60

Filter (penyaring udara)


Fungsi : Mengendalikan dan mengontrol jumlah partikel dan mikroorganisme yang dapat mengkontaminasi udara yang masuk ke dalam ruang produksi
> Bahan washable & unwashable > Efisiensi 30% - 40%

PRE FILTER > Unwashable > Eff 85 % - 95% ( by size ) > Ada sertifikat dan label MED FILTER ( Kantung ) MEDIUM FILTER ( Kotak ) > Bahan unwashable > Efisiensi 95% - 99.997% > Ada sertifikat dan label

61

Ducting
Fungsi : Saluran tertutup tempat mengalirnya udara yang menghubungkan blower dengan ruangan produksi.

Ducting terdiri dari saluran udara yang masuk dan saluran udara yang keluar dari ruang produksi Dilapisi insulator untuk menahan penetrasi panas dari udara luar

Both Side Of Aluminum Foil SKIN

High-Density PIR Foam

62

Dumper
Fungsi : Mengatur jumlah (debit) udara yang dipindahkan ke dalam maupun yang keluar dari ruang produksi

DIFFUSER Inlet grill

DIFFUSER return grill

63

320 C

PERHATIAN : TOTAL FRESH AIR


Exhaust Air Fan Primary Filter Cooling Coil HEPA Filter Humidifier Secondary Filter Primary Filter

Persyaratan udara yang dibuang. 270 C


Secondary Filter HEPA Filter

Full Fresh Air (Single Pass)

270 C

64

10%

Sistem Tata Udara Resirkulasi


280 C

280 C

RE SIRKULASI

270 C

270 C

PERHATIAN :
Pasokan udara segar

65

Lampiran 3.19 (Contoh) INSTALASI LUBANG UDARA MASUK (Diffuser)

Source : WHO

66

High induction office type diffusor

(avoid)

67

Normal office type diffuser w ith coanda effect Reduced induction of air

Perforated Plate diffuser

Reduc induct of a

Perforated plate Induced room air mixing w ith supply air diffuser
Return Air

(Recommended)

Return Air

Return Air

Return Air

Return Air

Source : WHO

68

1 2

ormal of f ice type dif f user ith coanda ef f ect Reduced induction of air

Perf orated Plate dif f user Reduced induction of air

Sw irl dif f user

3 4

air ply air

Low induction swirl diffusor


Return Air

(preferred)
Return Air

Return Air

Return Air

Return Air

Source : WHO
69

Water System (Air Untuk Produksi)


70

Air Untuk Produksi


Air merupakan salah satu aspek kritis (vital) dalam pelaksanaan c-GMP Hal tersebut disebabkan karena Air merupakan bahan baku, dalam jumlah besar, terutama untuk produk Sirup, Obat suntik cair, cairan infus, dan lain-lain Bila tercemar, resiko sangat fatal bagi pemakai

71

Sistem Pengolahan Air


Tujuan : menghilangkan cemaran Menggunakan sistem pengolahan air sesuai dengan kualitas standard yang dipersyaratkan sesuai dengan penggunaannya, misal : Water Pro Injection Semua jaringan distribusi dan penyimpanan harus dapat menghindari pencemaran dan mencegah pertumbuhan mikroba

72

Pharmaceutical Grade Water Requirements


Purified Water
(Eur. Pharm. + USP)

Highly Purified Water


(European Pharmacopeia) 1.3 S/ cm 0.1 ppm 0.2 ppm < 500 ppb < 10 cfu/ ml < 0.25 Eu/ ml

Water For Injection


(Eur. Pharm.) USP

Conductivity at 25C Heavy Metals Nitrate Total Organic Carbon Microbial Limit Endotoxines

1.3 S/ cm < 500 ppb < 100 cfu/ ml -

1.3 S/ cm 0.1 ppm 0.1 ppm < 500 ppb < 10 cfu/ ml < 0.25 Eu/ ml -

73

Sediaan Non Steril


Sediaan
1. Sirup, Krim (w/o dan w/o), gel, Cairan obat luar

Persyaratan Air Untuk Produksi


Sistem Distribusi
Loop system

Kualitas Air
Air Murni (PW)

Batasan
Terkualifikasi

Keterangan
Jika tidak menggunakan Loop system, air tdk boleh disimpan lebih dari 24 jam Saring dg Filter bakteri 0,45 m

2.

Sediaan padat, suppositoria, Ovula & Salep

Air Murni (PW)

Boleh tanpa Loop Loop unt. Non betalaktam Betalaktam dan non betalaktam dipisah

Terkualifikasi Sanitasi berkala Syarat mikroba : Max. 100 cfu/ml Tdk ada E.Coli dan Salmonella sp/100 ml Syarat conductivity: pada user points

3.

Pembilasan Akhri pada pencucian Alat

Air Murni (PW)

74

Air Untuk Produksi


Sediaan Steril
Sediaan
1. Large Volume Parentral (LVP) Small Volume Parentral (SVP)

Kualitas Air
Air Untuk Injeksi (W.F.I.) Air Untuk Injeksi (WFI)

Sistem Distribusi
Hot Loop system

Batasan
Terkualifikasi

Keterangan
Syarat TOC dan conductivity: pada user points Feed water : Air murni (PW)

2.

Hot Loop System Betalaktam dan non betalaktam dipisah

Bila tdk menggunakan loop system, harus ditampung segar dan penyimpanan tdk lebih dari 24 jam. Tervalidasi Bila tdk menggunakan loop system, harus ditampung segar dan penyimpanan tdk lebih dari 24 jam. Tervalidasi

3.

Tetes Mata dan Telinga

Air Murni (PW), filter 0,22 m

Loop system

Syarat conductivity : pada user points

75

Air Untuk Produksi

76

Purified Water System

UV Light

Ozone Monitor

Ozone Destruction

User Point
77

Reverse Osmosis (RO)

78

Electro De-Ionization (EDI)

Electrode untuk proses regenerasi resin penukar ion secara otomatis dan terusmenerus

79

Methods of Producing Water For Injections

II Stage RO

Feed Water

To UV Light

Pre Filter Raw Water Sand Filter Activated Carbon Filter Softener Storage Tank PW Storage Tank

Rinse Tank

USP/ EP Water For Injection


From PW Storage Tank

UV Light 6 Column Stills

Boiling Vessel

6 x penyulingan

80

Column Destillation

81

Tangki & Pipa/Distribusi Air


Tangki penampungan : Bahan SS 316 L, dilengkapi CIP Daerah mati (deadleg) harus sekecil mungkin (< 3 x pipa) Aliran air untuk produksi harus disirkulasi selama 24 jam Pipa distribusi : kualitas SS 316 L, sistem double tube, Tidak boleh ditanam, harus ada jarak dgn dinding untuk memudahkan pembersihan Sanitasi Pipa : Hot Loop System atau Cold (Ozone) system

82

Ozone Generator & Destruction

UV Light berfungsi sebagai Ozone Desctrution

Ozone berfungsi untuk sanitasi pipa distribusi

83

Orbital Welding & Electro-Polish


Sistem pengelasan (penyambungan pipa) dgn Orbital Welding & Electro-polish

84

Fase Validasi Kualifikasi Kinerja Fase 1

Durasi Minimal 2 4 minggu

Frekuensi Pengambilan Sampel Tiap hari di tiap titik pemantauan

Keterangan Pada fase ini air belum boleh digunakan untuk produksi. Parameter pengujian kimia dan mikrobiologi. Tujuan:
- Menetapkan parameter sistem pengolahan air termasuk titik pengambilan sampel. - Menetapkan prosedur pengoperasian, pembersihan, sanitasi dan perawatan. - Menetapkan batas waspada dan batas tindakan.

Kualifikasi Kinerja Fase 2

Minimal 2 4 minggu

Tiap hari di tiap titik pemantauan.

Pada fase ini, air boleh digunakan bila memenuhi spesifikasi yang ditetapkan. Parameter pengujian kimia dan mikrobiologi. Tujuan:
- memverifikasi parameter operasional yang ditetapkan pada Fase 1.

Kualifikasi Kinerja Fase 3

Minimal 52 minggu

Tiap hari dan dalam seminggu secara bergilir harus mencakup semua titik pemantauan. Titik pemantauan, frekuensi dan jenis pengujian sampel dapat dikurangi berdasarkan hasil pemantauan pada Fase 1 dan Fase 2.

Pada fase ini, air boleh digunakan bila memenuhi spesifikasi yang ditetapkan. Parameter pengujian kimia dan mikrobiologi. Tujuan:
- memastikan konsistensi kinerja selama 1 tahun yang mencakup variasi karena pergantian musim.

85

Bab 4. Peralatan

86

DESAIN DAN KONSTRUKSI


Bahan inert yang digunakan untuk bagian peralatan yang bersentuhan dengan bahan awal, produk antara atau produk ruahan antara lain adalah:
BAHAN UMUMNYA DIGUNAKAN UNTUK

(a) baja tahan karat AISI 304 (American Iron and Steel Institute 304) yang mengandung antara lain krom 18-20 % dan nikel 8-12 % (b) baja tahan karat AISI 316 atau 316 L (L=low carbon) mengandung antara lain krom 16 - 18 %, nikel 10 - 14 % dan molibdenum 2 3 % dengan atau tanpa elektropolis

peralatan atau bagian peralatan yang tidak bersentuhan langsung dengan bahan atau produk - produk kering atau serbuk yang tidak bereaksi dengan logam/baja tahan karat.
-

pengolahan dan pengisian produk steril dan non steril; - sistem pemipaan untuk air murni dan air untuk injeksi.
-

(c ) gelas (juga untuk pelapis)


(d) lain-lain, misalnya politetrafluoroetilen (PTFE); polypropylene (PP); polyvinylidenedifluoride (PVDF); dan perfluoroalkoxy. (e) uPVC (unplasticized polyvinylchloride) (f) bahan inert lain: - silicon, - chrome alloy

pengolahan bahan baku yang bereaksi terhadap baja tahan karat

-pengolahan

bahan baku yang bereaksi dengan bahan di butir (a), (b), (c) tersebut di atas, tetapi tidak bereaksi dengan PTFE, PP, PVDF dan perfluoroalkoxy
-untuk

peralatan pengolahan air yang belum dimurnikan misal : tabung penukar kation-anion dan pelunak air.

87

Persyaratan Peralatan (GMP Compliance)

Rancang Bangun :

Sederhana, tapi sesuai dgn tujuan penggunaan, mudah dibongkar, dan dipasang kembali sebelum dan setelah dibersihkan Tidak ada bagian yang tidak terjangkau pada pembersihan Tidak ada bagian yang menahan sisa produk atau larutan pencuci Tidak berkarat dan tidak mudah tergores Lap bebas serat Mesin penghisap debu (jangan menggunakan udara bertekanan/ compressed air) Sikat nylon (tidak boleh pake ijuk)

Pencucian

88

Pemasangan & Penempatan


Dalam satu ruangan hanya boleh ada satu atau satu set peralatan untuk satu produk Pipa-pipa harus diberi tanda yang jelas, termasuk arah aliran Peralatan Utama Harus diberi Nomor Pengenal, antara lain : Mesin Pengaduk Alat pengering Mesin Pencetak tablet Mesin penyalut Mesin Pengemas strip Perawatan Harus ada Jadwal Perawatan Berkala yang tertulis dan disetujui untuk mencegah malfungsi atau pencemaran Bahan pendingin, pelumas dan bahan kimia yg digunakan harus dievaluasi dan diuji Log book berisi tanggal, waktu, produk, kekuatan dan nomor bets atau lot yang diolah

89

Bab 5. Sanitasi & Higiene

90

Sanitasi & Higiene


DEFINISI Sanitasi : Pengendalian higiene terhadap proses produksi, termasuk bangunan, peralatan dan penanganan bahan Sanitasi menitik beratkan pada Bangunan & Peralatan Higiene Perorangan :

Kewajiban tiap personil mengamati peraturan mengenai kesehatan kerja, Pemeliharaan dan perlindungan kesehatan personil, Pengawasan higiene terhadap proses pembuatan obat yang harus diterapkan oleh personil.

Higiene menitik beratkan pada Personnel

91

MEMADAI ?

Sanitasi & Higiene

BERSIH, TERANG SEGAR, KERING

92

WC & Kamar Mandi

KLOSET TIDAK LANGSUNG TERLIHAT

KLOSET TIDAK LANGSUNG TERLIHAT

PERHATIKAN SABUN DAN ALAT PENGERING ADA SEMACAM RUANG ANTARA

93

Cara Cuci Tangan

94

Poster Cuci Tangan

CUCI TANGAN DENGAN SABUN SEBELUM MASUK RUANG PRODUKSI


95

Bab 6. Produksi

96

ALUR PRODUKSI

BAHAN BAKU & BAHAN PENGEMAS

STAGING/RUANG STAGING

PENIMBANGAN

BELUM SEDIAAN

PRODUK ANTARA
SUDAH SEDIAAN

PENGOLAHAN
PENGEMASAN PRIMER

PRODUK RUAHAN

PENGEMASAN SEKUNDER

OBAT JADI
97

BAHAN AWAL

PENIMBANGAN

PENGOLAHAN

PENGEMASAN

OBAT JADI

TABLET

TABLET 1. 2. 3. 4. 5 MIXING KERING GRANULASI - FBD MILLING-UNIFORMITY MIXING GRANULAT CETAK TABLET

TABLET SALUT

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

MIXING KERING MIXING BASAH GRANULASI BASAH PENGERINGAN GRANUL GRANULASI KERING MIXING GRANUL CETAK TABLET

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

MIXING KERING MIXING BASAH GRANULASI BASAH PENGERINGAN GRANUL GRANULASI KERING MIXING GRANUL CETAK TABLET PENYALUTAN

TABLET BETALAKTAM 1. 2. 3. 4. MIXING KERING (GRANULASI) MIXING GRANUL CETAK TABLET

TAHAPAN PENGOLAHAN
98

BAHAN AWAL

PENIMBANGAN

PENGOLAHAN

PENGEMASAN

OBAT JADI

CAIRAN ORAL / LUAR 1. MIXING 2. PENYARINGAN 3. PENGISIAN

CAIRAN STERIL (AKHIR) 1. 2. 3. 4. MIXING SARING PENGISIAN STERILISASI

CAIRAN STERIL (ASEPTIS) 1. MIXING 2. SARING 3. PENGISIAN

SERBUK ORAL / OBAT LUAR 1. AYAK 2. MIXING 3. PENGISIAN

KRIM/SALEP 1. MIXING 2. (HOMOGEN) 3. PENGISIAN

SUSPENSI 1. MILLING PRO UNIFORMITY 2. MIXING + (PEMANASAN) 3. (SARING) 4. PENGISIAN

TAHAPAN PENGOLAHAN

99

GUDANG BAHAN AWAL & Pengemas

100

PADAT

BAHAN BAKU BAHAN BAKU BAHAN Bhn. Baku Aktif BAHANBAKU BAKU Bhn. Tambahan

1. 2. 3. 4.

Pro-analysa grade Pharmaceutical grade Food grade Technical grade

CAIR Penempatan alkohol & bahan mudah terbakar di gudang api

GAS
1. Gas nitrogen harus bebas dari oksigen 2. Gas dan udara bertekanan yang bersentuhan dgn produk atau wadah harus dilalukan filter 0,22

BAHAN AWAL & BAHAN PENGEMAS


Bahan pengemas bersentuhan dengan produk : Kantung plastik, botol, vial, flakon, tube, aluminium foil, blister.

PRIMER

BAHAN PENGEMAS botol, etiket, brosur, dus/box, corrigated box/master box


101

SEKUNDER

PENANGANAN BAHAN AWAL (Bhn baku Aktif & Tambahan)


Pemilihan dan Persetujuan Pemasok (Approved Supplier) Kondisi dan kapasitas Gudang Sistem pelulusan bahan Kontrol bahan awal : penandaan, sistem karantina, pengambilan contoh, pelulusan, penyimpanan dan pengujian ulang

102

Pergudangan
Syarat-syarat gudang (sesuai dgn cGMP)

Harus ada Prosedur Tetap (protap) yang mengatur/tata cara kerja bagian Gudang, termasuk didalamnya mencakup tentang tata cara penerimaan bahan, penyimpanan dan distribusi bahan/produk Gudang harus cukup luas, terang dan dapat menyimpan bahan dalam keadaan kering, bersuhu sesuai dengan persyaratan, bersih dan teratur Harus terdapat tempat khusus untuk menyimpan bahan yg mudah terbakar atau mudah meledak (misalnya alkohol atau pelarut pelarut organik) Tersedia tempat khusus untuk produk atau bahan dalam status karantina dan Ditolak Tersedia tempat khusus untuk melakukan sampling (sampling room) dengan kualitas ruangan seperti ruang produksi (grey area) Pengeluaran bahan harus menggunakan prinsip FIFO (First In First Out) atau FEFO (First Expired First Out) Ada program Pest Control yang terdokumentasi Khusus untuk LABEL, harus terkunci.
103

BAHAN AWAL & BAHAN PENGEMAS

1. BANGUNAN a. Kelas : grey / kelas E / 100.000 b. Mempunyai landasan timbang yang kokoh ( meja beton ) c. Dilengkapi sarana cuci alat dan dust extractor d. Cukup luas untuk kegiatan penimbangan 2. PERALATAN a. Mempunyai alat timbang (kg, g) dan alat ukur yang telah dikalibrasi b. Alat pengambil bahan terbuat dari bahan yang tidak memberikan cemaran atau bereaksi dengan bahan yang ditimbang atau ditakar c. Mempunyai sarana pembersih yang sesuai dan tidak memberikan cemaran terhadap bahan yang ditimbang atau ditakar ( Sebaiknya mempunyai pengisap debu / vaccum cleaner ) 3. ADMINISTRASI Mempunyai catatan dari setiap pernimbangan atau pengukuran (log book)

PENIMBANGAN

PENGOLAHAN

PENGEMASAN

OBAT JADI

4. TENAGA PENIMBANG a. Mempunyai kecakapan / pelatihan yang cukup b. Dilakukan oleh 2 orang (penimbang dan pemeriksa)
104

BAHAN AWAL & BAHAN PENGEMAS

PENIMBANGAN

PENGOLAHAN

PENGEMASAN

OBAT JADI
105

BAHAN AWAL & BAHAN PENGEMAS

Timbangan terkalibrasi Dilakukan oleh 2 orang

PENIMBANGAN

Ruang Staging
PENGOLAHAN

PENGEMASAN

OBAT JADI
106

Tata-letak Ruang Dispensing


WEIGH BOOTH 1 PRE-WEIGH STAGING

20Pa
UNI-DIRECTIONAL AIRFLOW

POST-WEIGH STAGING WEIGHED MATERIALS TO PRODUCTION

MATEREALS FROM WAREHOUSE

Airflow direction
UNI-DIRECTIONAL AIRFLOW

10Pa

20Pa
WEIGH BOOTH 2

30Pa

107

BAHAN AWAL & BAHAN PENGEMAS

PENIMBANGAN

PENGOLAHAN (PROCESSING)

(non-steril)

PENGEMASAN

OBAT JADI
108

Pengolahan

Pemantauan terhadap suhu dan kelembaban ruangan prosedur sebelum kegiatan pengolahan dimulai Nomor Batch identitas obat jadi Setiap ruang pengolahan harus diberi label jenis kegiatan dan nomor batch produk yang sedang diproses dalam ruangan tersebut

Operator: Mengenakan pakaian kerja dan sepatu kerja yg bersih


Setiap wadah bahan baku HARUS diberi IDENTITITAS yang jelas Pelumas yang digunakan untuk mesin : Food Grade Dilakukan pemantauan kualitas lingkungan kerja (kelas I, II, atau III) secara periodik

109

BAHAN AWAL & BAHAN PENGEMAS

PENIMBANGAN

I. BANGUNAN a. Kelas : Grey / E / 100.000 b. Aman dan nyaman untuk aktivitas prosessing c. Cukup luas pada saat produksi puncak d. Telah dinyatakan bersih untuk dipakai 2. ADMINISTRASI Catatan Pengolahan Bets selalu berada pada tahap aktif 3. SISTEM Telah divalidasi 4. PERALATAN a. Tidak bereaksi dengan bahan yang diproses b. Tidak mencemari bahan baku yang diproses c. Bebas dari cemaran produk sebelumnya d. Telah dinyatakan bersih dan siap untuk dipakai e. Peralatan bukan manual dan telah dikualifikasi 5. OPERATOR Telah mendapat pendidikan yang cukup - pendidikan dan pelatihan diluar tempat kerja - pelatihan langsung ditempat kerja
110

PENGOLAHAN (PROCESSING)

(non-steril)

PENGEMASAN

OBAT JADI

BAHAN AWAL & BAHAN PENGEMAS

PENIMBANGAN

6. PENGUJIAN a. IPC = In Process Control Pengujian yang dilakukan selama proses produksi berjalan b. Pengujian sebelum dilakukan pengemasan primer c. Retained sample diambil setelah dilakukan pengemasan sekunder 7. SANITASI RUANGAN a. Berdasarkan cara / sistem yang telah di-validasi b. Memakai bahan sanitasi yang sesuai

PENGOLAHAN (PROCESSING)

(non-steril)

PENGEMASAN

8. SANITASI PERALATAN a. Berdasarkan cara / sistem yang telah di-validasi b. Memakai peralatan yang tidak mencemari produk c. Memakai bahan sanitasi yang mudah dihilangkan dari permukaan peralatan dan tidak bereaksi dengan peralatan d. Dinyatakan dengan label dengan batas waktu e. Pembersihan : - Dilakukan di ruangan pencucian - Dilakukan di ruangan produksi , antara lain : CIP = Cleaning In Place

OBAT JADI
111

BAHAN AWAL & BAHAN PENGEMAS

PENIMBANGAN

PENGOLAHAN

PENGEMASAN

OBAT JADI
112

Pengemasan & Penandaan

Kesalahan terbanyak di industri farmasi Pengemasan Kesalahan di bagian Pengemasan sangat sulit dideteksi Dapat berakibat FATAL Anggapan: Pengemasan BUKAN bagian yang penting, sehingga pengawasan sering diabaikan

113

Sistem Pengemasan & Penandaan


Pengecekan label, penggunaan label, penyimpanan label dan rekonsiliasi Pelaksanaan pengemasan Protap dan Dokumen Pengemasan Validasi Proses Pengemasan Proses terkendali dan dipantau Tidak ada sisa produk lain (line clearance) Penandaan bets dan kadaluwarsa Perhitungan pemakaian vs hasil (rekonsiliasi)

114

BAHAN AWAL & BAHAN PENGEMAS

PENIMBANGAN

1. TUJUAN a. Sebagai wadah b. Protektif - Melindungi kualitas obat - Melindungi lingkungan dari dampak obat c. Tujuan marketing
2. JENIS a. Pengemasan primer Pengemasan obat jadi dengan bahan pengemas pertama - Pengemasan primer dilakukan di ruang kelas grey b. Pengemasan sekunder Pengemasan lanjutan setelah pengemasan primer - Pengemasan sekunder dilakukan di ruang kelas black 3. HAL-HAL YANG PERLU DIINSPEKSI a. Perintah pengemasan berdasarkan persetujuan QC b. Line clearance = kesiapan jalur c. Bukti pengambilan bahan pengemas d. Penanganan sisa bahan pengemas e. Laporan hasil pengemasan f. Bukti penyerahan obat jadi ke gudang obat jadi. g. Pengesahan supervisor / manajer produksi
115

PENGOLAHAN

PENGEMASAN

OBAT JADI

Bab 7. Pengawasan Mutu

116

Prinsip Dasar

Pengawasan Mutu (Quality Control/QC) merupakan bagian essensial dari Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) Pengawasan Mutu TIDAK TERBATAS pada kegiatan laboratorium, tapi juga terlibat dalam SEMUA KEPUTUSAN yg terkait dengan mutu produk Bagian Pengawasan Mutu HARUS independen (tidak tergantung) dengan Bagian Produksi dan merupakan bagian dari Sistem Manajemen Mutu (Quality Management System) dalam upaya menjamin SETIAP produk yang dihasilkan

117

Quality Control
Tugas utama Dept. QC adalah :

Memastikan bahwa bahan awal untuk produksi obat memenuhi spesifikasi yang ditetapkan untuk identitas, kekuatan, kemurnian, kualitas dan keamanannya pemeriksaan bahan awal Memastikan bahwa tahapan-tahapan proses produksi obat telah dilaksanakan sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan Pengawasan selama proses Produksi (In Process Control/IPC) Memastikan bahwa semua pengawasan selama proses dan pemeriksaan laboratorium terhadap suatu batch obat telah dilaksanakan dan batch tersebut memenuhi spesifikasi yang ditetapkan sebelum didistribusikan Evaluasi prosedur produksi dan pengkajian catatan produksi Suatu batch obat memenuhi persyaratan mutunya selama waktu peredaran yang telah ditetapkan Program stabilitas

Bagian QC memiliki wewenang khusus untuk memberikan keputusan akhir meluluskan atau menolak atas mutu Bahan Awal, Bahan Kemas, Produk Antara dan Produk Ruahan ataupun hal lain yang mempengaruhi mutu obat

Berdasarkan fungsi (c-GMP) Laboratory Based Function


118

Cara Berlaboratorium Pengawasan Mutu Yang Baik (Good Quality Control Laboratory Practices)
1. 2. 3.

4.
5. 6. 7.

8.
9.

Bangunan dan Fasilitas Personil Peralatan Pereaksi & Media Perbenihan Baku Pembanding Penandaan Hewan Pengujian Spesifikasi dan Prosedur Pengujian Catatan Analisis

119

Bangunan dan Fasilitas

Persyaratan

Ukuran laboratorium disesuaikan dgn jenis & volume kegiatan, jumlah peralatan dan personel laboratorium. Sebagai pedoman, luas lab = ( jumlah personel x 10 20 ) m2. Tata ruang laboratorium diatur sesuai dgn jenis kegiatan dan untuk mencegah kontaminasi Tersedia tempat khusus untuk pengujian: fisiko-kimia, biologi, mikrobiologi dan pengujian radioisotop (jika ada). Ruang Mikrobiologi harus dilengkapi dgn HEPA filter

RUANGAN KELAS 1 (KELAS 100) & KELAS 2 (KELAS 10.000)


10.000 10.000

KELAS 1 100

100

120

Tersedia ruang khusus untuk :


1. 2. 3. 4. 5.

Ruang instrumen Tempat menyimpan sampel Tempat menimbang bahan uji Tempat menyimpan pelarut dan pereaksi Ruang sampel pertinggal

Limbah & Residu ditampung dalam wadah yg tertutup rapat dan diberi tanda yg jelas. Bangunan terpisah dgn Ruang Produksi atau berjarak Min. 2 m.

121

CONTOH DENAH LABORATORIUM


5
R. RETAINED SAMPLE - 1

4
R. R. PUSTAKA REAGEN R. UJI FISIKA

1
R. INSTRU MEN R. ASISTEN

R. UJI R. UJI RA MIKRO POTENSI


PB PB

R. RETAINED SAMPLE - 2

R. PREPARASI

R. ADMIN

R. 3 TIMBANG

R. CUCI R. MANAJER LEMARI ASAM R. SAMPEL

AREA KERJA
R. LOKER

122

Bangunan Laboratorium Konstruksi bangunan & Perabot, tahan terhadap asam, alkali dan zat kimia lain Dilengkapi dgn unit penanganan udara khusus (AC) untuk mengkondisikan suhu 20 28oC dan kelembaban Maks. 80%.

Lemari Asam Dilengkapi dengan Sistem Penghisap Udara untuk menghindari penetrasi asam toksis Kecepatan penghisap udara min. 15 m3/jam/m3 volume lemari asam Kecepatan aliran udara (felocity) 0,4 0,6 m/det.

123

Personil

Persyaratan

Pendidikan sesuai (Min. Analis, D3 Kimia/Farmasi) Mendapat pelatihan memadai Tugas dan tanggung jawab TIAP Personnel dirinci dgn Jelas Memakai alat pelindung dan alat pengaman
Kepala Laboratorium/ QC Manager
Assistant Manager Sekretaris/Adm.

Supervisor Analisa

Supervisor Mikrobiologi

Supervisor IPC

124

Peralatan

Persyaratan

Terdapat PROTAP yg terdapat DIDEKAT alat/instrumen Peralatan/Instrumen terkualifikasi, dirawat dan dikalibrasi dalam selang waktu yg ditentukan Terdapat penandaan yg jelas Terdapat Pancuran air keselamatan (safety shower) dan pembasuh mata
Pancuran darurat 20 30 psi atau 76 114 liter/menit Pembasuh mata 10 15 psi atau min. 15 liter/menit

125

Pancuran air keselamatan (safety shower) dan pembasuh mata Darurat

126

Pereaksi & Media Perbenihan

Persyaratan

Setiap Penerimaan atau pembuatan pereaksi dan Media Perbenihan harus dicatat dalam buku khusus. Harus dibuat PROTAP dan diberi LABEL KHUSUS Keterangan pada label :
Nama Larutan Pentiter Konsentrasi Faktor Standardisasi Batas Waktu Penggunaan Tanggal standardisasi ulang, dan Kondisi Penyimpanan

Untuk memastikan kesesuaian Media perbenihan maka pada proses pembuatan Media Perbenihan, harus digunakan kontrol positif dan kontrol negatif

127

Baku Pembanding

Baku Pembanding terdiri dari : Baku Pembanding Primer, Baku Pembanding Sekunder, dan Baku Kerja Baku Kerja dibuat dari Bahan Aktif yg telah dibakukan terhadap Baku Pembanding Primer atau Baku pembanding Sekunder Untuk UJI KUALITATIF, uji Baku Kerja Min. 6x pengulangan dengan RSD < 2% Keterangan pada Label :

Kadar Tanggal Pembuatan Tanggal Kedaluarsa Tanggal Pertama kali tutup wadah dibuka Kondisi penyimpanan

Bahan Awal yg digunakan : Pilih Bahan Awal dgn KADALUARSA TERPANJANG dan KEMURNIAN yg tinggi sesuai dgn spesifikasi
128

Spesifikasi & Prosedur Pengujian

Spesifikasi

Harus terdapat spesifikasi untuk semua bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan produk jadi yang mencakup spesifikasi dan prosedur pengujian mengenai identitas, kemurnian, mutu dan kadar/potensi Seluruh prosedur pengujian harus tervalidasi Sesuai dengan dokumen registrasi Mencakup antara lain

Prosedur Pengujian

Mencakup frekuensi pengujian ulang (untuk bahan awal)

Jumlah sampel yg diperlukan dan yang disimpan untuk rujukan Jumlah tiap pereaksi, larutan dapar, dsb. Rumus perhitungan yang digunakan Nilai yang diharapkan dan batas toleransi

129

Pemeriksaan Bahan
Bahan Awal Semua bahan, baik yang berkhasiat maupun tidak berkhasiat, yg berubah maupun tidak berubah, yang digunakan dalam PENGOLAHAN OBAT walaupun tidak semua bahan tsb masih terdapat di dalam produk ruahan Bahan Pengemas Tiap bahan, termasuk bahan cetak, yang digunakan dalam proses pengemasan obat, tetapi tidak termasuk kemasan luar yang digunakan untuk transportasi atau keperluan pengiriman ke luar pabrik.

Pemeriksaan Bahan Awal Lakukan Pemeriksaan visual atas SEMUA wadah yang diterima. Periksa: Surat jalan, PO/PR, Label, Nama bahan, No. Batch/lot, Nama pabrik pembuat, No. wadah, Exp. date Periksa wadah: tidak rusak/peyok, tutup wadah, segel, label (ada/tidak), tercium bau asing/tidak, basah/tidak

130

Pengambilan Sampel
Bahan Awal 7.23 Pengambilan sampel bahan awal n,p,r plan Pola : n = 1+ N, p = 0,4 N, r = 1.5 N Pola n digunakan jika bahan diperkirakan HOMOGEN dan diperoleh dari pemasok yg disetujui Pola p digunakan untuk tujuan identitas (bahan HOMOGEN) Pola r digunakan untuk bahan yg diperkirakan TIDAK HOMOGEN dan atau berasal dari pemasok yg belum dikualifikasi Bahan Pengemas 7.25 Pengambilan sampel bahan pengemas British Standard BS 6001-1, ISO 2859 or ANSI/ASQCZ1.4 1993.(2003) PERSYARATAN PENGUJIAN 7.33 Parameter pengujian tertentu untuk bahan awal yang telah disetujui pada saat pemberian izin edar dapat dikurangi bila hasil tren seluruh parameter yang diuji telah memenuhi syarat
131

Pengawasan Selama Proses (IPC)


Definisi : Pemeriksaan dan pengujian yang dilembagakan dan dilaksanakan selama proses pembuatan obat, termasuk pemeriksaan dan pengujian terhadap lingkungan dan peralatan
Tujuan : Untuk mencegah terlanjur diproduksinya obat yang tidak memenuhi spesifikasi. Cara Pengawasan :

Pengawasan dilakukan dengan cara mengambil contoh dan mengadakan pemeriksaan dan pengujian terhadap produk yang dihasilkan pada langkah-langkah tertentu dari proses pengolahan Pengawasan oleh bagian produksi untuk menjamin bahwa mesin dan peralatan produksi serta proses yang digunakan akan menghasilkan produk yang memenuhi spesifikasi yang ditetapkan Pengawasan oleh bagian QC Untuk meyakinkan bahwa produk yang dihasilkan pada tahap tertentu telah memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan sebelum dilanjutkan proses berikutnya Bagian pengawasan mutu menentukan apakah tahap lanjutan dari proses pengolahan dapat dilaksanakan atau tidak berdasarkan hasil pengujian yang dilakukan

132

Penimbangan
Metode cetak langsung Metode granulasi basah

Contoh
Pencampuran awal Granulasi Pengayakan basah Pengeringan granul

Pengayakan Pencampuran

Cek IPC : - Keseragaman kadar - LOD/kadar air


Cek IPC : - kadar air

Pengayakan kering Pencampuran akhir


Cek IPC : - Keseragaman kadar - Keragaman bobot - Kekerasan - Kerapuhan - Waktu hancur - Dissolusi

Cek IPC : - Keseragaman kadar - LOD/kadar air


Pencetakan tablet
Cek IPC : - Penampilan - Kebocoran - Penandaan

Pengemasan primer Pengemasan sekunder Gudang Obat Jadi

Cek IPC : - Penampilan - Kelengkapan - Penandaan

Alur Proses Pembuatan Tablet

133

Penimbangan

Contoh
Fase dispersi bahan aktif
Pencampuran bahan aktif

Pembuatan syrupus simplex


Pelarutan gula Penyaringan

Penghalusan (Colloid Mill)

Cek IPC : - ukuran partikel Cek IPC : - Penampilan - Kebocoran - Volume Cek IPC : - Penampilan - Kelengkapan - Penandaan
Pencampuran akhir Pengisian dan Penutupan botol (filling & cropping)

Cek IPC : - Organoleptis - Kadar Zat Aktif - pH - BJ - Viskositas

Labelling Pengemasan sekunder Gudang Obat Jadi

Cek IPC : - Penampilan - Kelengkapan - Penandaan

Alur Proses Pembuatan Suspensi

134

Penimbangan

Contoh
Fase Minyak
Pelelehan bahan-bahan

Fase Air
Pencampuran bahan-bahan Penyaringan

Pencampuran bahan-bahan Pencampuran Fase Air dan Fase Minyak Cek IPC : - Organoleptis - Kadar Zat Aktif - pH - BJ - Viskositas

Homogenisasi, pendinginan dan pemvacuuman

Pengisian dalam tube Cek IPC : - Penampilan - Kontrol bobot - Penandaan (tube filling)

Pengemasan sekunder

Gudang Obat Jadi

Cek IPC : - Penampilan - Kelengkapan - Penandaan

Alur Proses Pembuatan Ointment

135

Tujuan : Untuk memberikan bukti mengenai bagaimana mutu bahan baku atau produk berubah sepanjang waktu karena adanya berbagai faktor lingkungan seperti suhu, kelembaban dan cahaya
Dengan program atau pengujian stabilitas, dimungkinkan ditetapkannya:

Program Stabilitas

Cara penyimpanan produk (yang direkomendasikan) Periode uji ulang Masa edar bahan baku aktif atau produk (expired date) Kelebihan jumlah yang perlu ditambahkan ke dalam suatu formulasi produksi suatu obat (factor perkalian)

Cara Pengujian : 1. Pengujian Jangka Panjang


Pengujian dilakukan pada kondisi penyimpanan normal yaitu pada suhu 30oC + 2 dan kelembaban 60 % + 5. Pengujian terbagi dalam beberapa interval :
-

Minimum setiap tiga bulan pada tahun pertama Setiap enam bulan untuk tahun kedua Selanjutnya sekali setiap tahun

Lama periode pengujian ditentukan oleh masa edar yang diperkirakan bagi produk obat tersebut
136

Program Stabilitas
2. Pengujian Dipercepat Pengujian dilakukan pada kondisi penyimpanan tidak normal (ekstrem) yaitu pada suhu 40oC + 2 dan kelembaban 75 % + 5. Lama periode pengujian 3 6 bulan Pengujian terbagi dalam sedikitnya 4 interval waktu dengan kondisi yang diperberat seperti temperatur, kelembaban dan paparan cahaya Hasil pengujian kemudian di ekstrapolasikan ke dalam kondisi penyimpanan normal dan di dapat data stabilitas product

Climatic chamber

137

On-going stability Post marketing 1 batch per strength per product per year Lakukan studi stabilitas jangka panjang sesuai pedoman

Follow-up study (FUS) Lakukan studi stabilitas dipercepat dalam periode minimal 3 bulan sesuai pedoman

Climatic chamber

138

In-use stability study Produk yang direkonstitusi mis. Injeksi, Sirup kering Bulk pack, multi-dose Lakukan uji stabilitas di periode akhir atau pada daluwarsa produk Retained sample Studi Surveillance untuk studi stabilitas : Disimpan pada ambient suhu dan RH yang dipantau Lakukan uji stabilitas pada periode 12, 24, 36 bulan sampai ED
139

Bab 8. Inspeksi Diri & Audit Mutu

140

Definisi : Inspeksi diri pada dasarnya adalah cara untuk mengkaji kembali secara obyektif seluruh tata kerja diri sendiri dari setiap aspek yang mungkin berpengaruh pada jaminan mutu (Quality Assurance) Tujuan : Mengetahui kekurangan (cacat), baik yang kritis, berdampak besar maupun berdampak kecil kemudian menetapkan cara-cara yang efektif untuk mencegah dan memperbaikinya. Pelaksanaan :

Inspeksi diri dan Audit Mutu

Harus ada protap Team inspeksi diri


Anggota minimal 3 orang yang berpengalaman dan memahami CPOB Penanggung jawab : QA Manager

Frekuensi : minimal 1 x dalam setahun Setelah dilakukan inspeksi diri harus dibuat Laporan Inspeksi Diri, yg mencakup hasil inspeksi diri, evaluasi dan kesimpulan serta saran tindak perbaikan Tindak lanjut
141

Audit Mutu Digunakan sebagai pelengkap program inspeksi diri Meliputi sebagian atau semua bagian manajemen mutu Umumnya dilaksanakan oleh spesialis dari luar atau tim independen atau tim khusus yang dibentuk oleh manajemen Audit dan Persetujuan Pemasok : Tanggung jawab Pemastian Mutu bersama dengan bagian lain yang terkait Daftar Pemasok disetujui dan ditinjau ulang secara berkala Dilakukan evaluasi sebelum pemasok disetujui Kemampuan pemasok memenuhi standar CPOB

142

POP CPOB 2006 : Tingkat kekritisan temuan


Tingkat Kekritisan Kritis (C)

Terdiri dari antara lain


Pencemaran silang bahan atau produk. Produk steril diletakkan terbuka di daerah non-aseptis. Air Murni atau Air untuk Injeksi tercemar. Salah penandaan. Karyawan yang belum terlatih bekerja di daerah pengisian steril/aseptis. Peralatan ukur utama tidak dikalibrasi atau di luar batas kalibrasi. Penyimpangan dalam proses tidak didokumentasi dengan benar. Ketidaklengkapan pengisian catatan bets. Tidak dilakukan inspeksi terhadap perusahaan penerima kontrak. Pembersihan gudang tidak sesuai jadwal. Permukaan dinding retak. Catatan ditulis dengan pinsil. Seragam kerja tidak dipakai secara benar.
143

Adalah kekurangan yang memengaruhi mutu obat dan dapat mengakibatkan reaksi fatal terhadap kesehatan konsumen sampai kematian.

Berdampak Besar (M)


Adalah kekurangan yang memengaruhi mutu obat tetapi tidak berdampak fatal terhadap kesehatan konsumen

Berdampak Kecil (m)

Adalah kekurangan yang kecil pengaruhnya terhadap mutu obat dan tidak berdampak terhadap kesehatan konsumen.

Bab 9. Penanganan Keluhan Terhadap Produk, Penarikan Kembali Produk dan Produk Kembalian

144

2001 Obat Prosedur dan dokumentasi dijabarkan di bab 10

2006 Produk Personel penanggung jawab Prosedur dan dokumentasi dijabarkan di bab 9

Harus ada personnel yang bertanggung jawab menangani keluhan dan memutuskan tindakan yang harus diambil Kepala bagian Penjaminan Mutu (QA Manager) Terdapat prosedur tertulis (protap) yg merinci untuk penyelidikan, evaluasi, tindak lanjut yg sesuai, termasuk pertimbangan untuk penarikan kembali produk, dalam menanggapi keluhan thd produk.
145

Laporan keluhan terhadap obat yang diproduksi dapat menyangkut soal mutu Teknis Produk, efek samping yang merugikan atau masalah efek terapeutik Semua keluhan dan laporan keluhan harus diteliti dan dievaluasi dengan cermat, kemudian diambil tindak lanjut yang sesuai dan dibuatkan laporan Dari hasil laporan terhadap keluhan tersebut kemudian dikategorikan dan selanjutnya dibuat trend analysis sebagai pedoman untuk membuat langkah-langkah pencegahan Obat Kembalian adalah obat jadi yang telah beredar yang kemudian dikembalikan ke pabrik pembuatnya karena adanya keluhan, kerusakan, kedaluarsa, masalah keabsahan atau sebab-sebab lain mengenai kondisi obat, wadah atau kemasan sehingga menimbulkan keraguan akan keamanan, khasiat atau mutu obat Penarikan kembali obat jadi dapat berupa penarikan kembali satu atau beberapa batch atau seluruh obat jadi tertentu dari semua mata rantai distribusi. Penarikan kembali obat jadi dilakukan apabila ditemukan adanya produk yang tidak memenuhi persyaratan mutu atau atas dasar pertimbangan efek samping yang tidak diperhitungkan yang merugikan kesehatan
146

Prosedur Penarikan Obat


Laporan Adanya Cacat atau Reaksi merugikan

KEPUTUSAN PENARIKAN PERINTAH PENARIKAN

Pemerintah (Badan POM) atau industri ybs

Bagian Marketing kepada Distributor Utama dan seluruh anak cabangnya Direktur & Apoteker membuat laporan ke BPOM

PEMUSNAHAN

LAPORAN PELAKSANAAN PENARIKAN PENERIMAAN HASIL PENARIKAN

Distributor membuat laporan pelaksanaan dan mengirim obat hasil penarikan ke pabrik

Laporan Rencana Pemusnahan kepada BPOM

RENCANA PEMUSNAHAN

Bagian Gudang membuat laporan penerimaan kepada Direksi, Kepala Pabrik, Manajer Pemasaran, QA/QC Manajer & Manajer PPIC

147

Bab 10. Dokumentasi

148

Dokumentasi
DEFINISI Seluruh prosedur, instruksi dan catatan yang berhubungan dengan proses pembuatan obat. Guna dokumentasi 1. Merupakan bagian dari sistem manajemen mutu dalam c-GMP 2. Memastikan bahwa setiap petugas mendapat instruksi secara rinci dan jelas mengenai bidang tugas yang harus dilaksanakan 3. Menggambarkan riwayat lengkap dari setiap batch / lot produk sehingga menjamin ketelusuran 4. Sebagai bahan pertimbangan tentang mutu produk yang dibuat

149

Dokumentasi
Jenis dokumentasi 1. Prosedur tetap (SOP = Standard Operating Procedure) 2. Spesifikasi (bahan baku, pengemas, produk jadi) 3. Catatan Pengolahan Batch/Catatan pengemasan Batch (batch processing records) 4. Identifikasi (kode/penomoran protap, peralatan, batch) 5. Penandaan (status ruangan, mesin, label bahan baku, karantina, rejected) 6. Protokol & Laporan Kualifikasi/Validasi 7. Dokumen registrasi 8. Catatan Kalibrasi, Pemantauan kondisi lingkungan ruang produksi

150

Spesifikasi
Definisi : Deskripsi suatu bahan (bahan awal, produk antara, produk ruahan atau obat jadi) mengenai sifat kimiawi, fisis dan biologi (jika ada) Pengertian : Spesifikasi tersebut menyatakan standar dan toleransi yang diperbolehkan yang biasanya dinyatakan secara deskriptif dan numeris. Spesifikasi merupakan dasar untuk mengevaluasi mutu suatu bahan Tiap spesifikasi harus disetujui dan disimpan oleh bagian Pengawasan Mutu kecuali untuk produk jadi harus disetujui oleh kepala bagian Pemastian Mutu (QA Manager)
151

Dokumen Produksi
Dokumen Produksi Esensial, terdiri dari :

Dokumen Produksi Induk


(berisi formula produksi dari suatu produk dlm bentuk sediaan dan kekuatan tertentu, tdk tergantung dari ukuran bets)

Prosedur Produksi Induk (Master Batch)


Prosedur Prosedur

Pengolahan Induk Pengemasan Induk Bets Bets


152

Catatan Produksi Bets (Batch Record)


Catatan Pengolahan Catatan Pengemasan

DIREKTORAT PENILAIAN PRODUK TERAPETIK & PRODUK BIOLOGI

DO OS SS SIIE ER R D D O S S I E R DO OS SS SIIE ER R D

DOKUMEN PRODUKSI INDUK

INDUSTRI FARMASI
PROSEDUR PRODUKSI INDUK

PROSEDUR PENGOLAHAN INDUK

PROSEDUR PENGEMASAN INDUK

LAKUKAN YANG TERCATAT, CATAT YANG DILAKUKAN

CATATAN PENGOLAHAN BETS

CATATAN PENGEMASAN BETS


153

BATCH RECORD

154

155

156

157

158

159

Prosedur Tetap (Protap)


Definisi : Uraian kegiatan yang harus dilakukan serta peringatan yang harus diperhatikan, baik yang langsung maupun tidak langsung berkaitan dengan pembuatan obat Tujuan : Memastikan bahwa semua proses selalu dilakukan dengan cara yang sama oleh petugas Memastikan bahwa proses tersebut dilaksanakan sesuai dengan ketentuan CPOB Memudahkan pengenalan proses baru atau perubahan dari proses yang telah ada Membantu pelatihan petugas baru Memastikan bahwa semua personil senantiasa bekerja sesuai dengan cara kerja yang sudah ditetapkan
160

Daftar Dokumen yg Diperlukan


Bahan Awal 1. Spesifikasi/kode produk 2. Persetujuan terhadap pemasok 3. Penerimaan dan penyimpanan 4. Prosedur pengambilan contoh 5. Pengujian oleh Pengawasan Mutu, Inspeksi Mutu 6. Karantina, Pelulusan dan Persetujuan Sarana/Prasarana 1. Pengoperasian sistem, pemeliharaan dan kalibrasi (HVAC, Air, Steam) 2. Pembersihan sarana 3. Pemantauan Lingkungan 4. Keluar-masuk ruang bersih 5. Pakaian kerja 6. Alur produk 7. Alur penyaluran bahan
161

Daftar Dokumen yg Diperlukan


8.

9.
10. 11. 12.

13.

Alur karyawan Aliran udara Alur dan pembuangan limbah Pencucian dan sterilisasi pakaian dan peralatan gelas Desinfectan/fumigasi Pembasmian hama

Peralatan Produksi dan Pengawasan Mutu 1. Operasi 2. Pembersihan/sterilisasi 3. Persiapan larutan pembersih 4. Sisa produk dan bahan pembersih 5. Pemeliharaan preventif 6. Kalibrasi 7. Pemantauan 8. Kalibrasi peralatan yg disertifikasi
162

Daftar Dokumen yg Diperlukan


Produksi 1. Dokumen Produksi Induk 2. Prosedur Pengolahan Induk 3. Catatan Pengolahan Induk 4. Prosedur Pengemasan Induk 5. Catatan Pengemasan Induk 6. In-Process-Control (pengawasan selama proses) Penandaan dan Pengemasan 1. Pengkajian dan pengendalian terhadap penandaan dan kemasan 2. Spesifikasi bahan kemas 3. Perujukan label 4. Tanggal kadaluwarsa Pengawasan Mutu 1. Pengujian dan Pelulusan Obat Jadi 2. Pengujian dan Pelulusan Produk Antara/Ruahan
163

Daftar Dokumen yg Diperlukan


3. 4. 5. 6.

7.
8. 9.

Penetapan Kadar (Metoda Analisa) Contoh untuk pengujian dan pertinggal Protokol kesimpulan dari Hasil Pengawasan Mutu Studi Stabilitas Baku Pembanding dan Pengawasannya (Pemeliharaan dan Pengujian) Sertifikasi Ulang/kalibrasi ulang peralatan pengawasan mutu Pembuatan pereaksi dan bahan untuk pengujian

Pemastian Mutu 1. Pengkajian catatan bets 2. Inspeksi Diri/Audit External 3. Persetujuan Protokol Validasi 4. Penarikan Kembali Obat 5. Keluhan Terhadap Obat 6. Audit Terhadap Pemasok dan atau kontraktor (jika ada)
164

Daftar Dokumen yg Diperlukan


7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17.

Pengendalian, Revisi dan Distribusi Dokumen Catatan Mengenai Karyawan, Catatan kesehatan Pelatihan (CPOB dan Teknis) Pembuatan Protap Laporan Kejadian yang Merugikan Pengendalian terhadap Perubahan Pemantauan terhadap suhu penyimpanan Prosedur distribusi produk Catatan distribusi Karantina, Pelulusan, Penolakan dan Penyimpanan Produk Rencana Induk Validasi

PRINSIP DOKUMENTASI : Kerjakan apa yang tertulis & tulis apa yang dikerjakan
165

Bab 11. Pembuatan dan Analisis Berdasarkan Kontrak

166

2001 Bagian dari Bab 6 Produksi

2006 Bab tersendiri

Pembuatan Obat Berdasarkan Pembuatan dan Analisis Kontrak Berdasarkan Kontrak Untuk memfasilitasi/mendorong dilakukannya Toll Manufacture Harus ada Kontrak Tertulis antara pemberi kontrak dan penerima kontrak Kontrak hendaklah mengizinkan Pemberi Kontrak untuk mengaudit sarana Penerima Kontrak Industri Farmasi Penerima Kontrak harus memiliki gedung dan peralatan cukup, pengetahuan dan pengalaman, dan personil yg kompeten untuk melakukan pekerjaan yg diberikan pemberi kontrak
167

Bab 12. Kualifikasi dan Validasi

168

Validasi
Definisi : Suatu tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai bahwa tiap bahan, proses, prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan atau mekanisme yang digunakan dalam produksi dan pengawasan mutu akan senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara konsisten (terus-menerus)
Pengertian : Validasi adalah : - Tindakan Pembuktian - Dengan cara yg sesuai - Bahan, Proses, Prosedur, kegiatan, dll - Dalam Produksi & Pengendalian Mutu - Senantiasa mencapai hasil yg diinginkan secara terus menerus

Dokumentasi Metode Obyek Ruang Lingkup Sasaran/target

169

Jenis-jenis Validasi
1. Validasi (Kualifikasi) Mesin dan Peralatan
Design Qualification (DQ) Installation Qualification (IQ) Operational Qualification (OQ) Performance Qualification (PQ)

2. Validasi Metode Analisa 3. Validasi Proses Produksi - Prospective Validation - Concurrent Validation - Retrospective Validation 4. Validasi Proses Pengemasan 5. Validasi Pembersihan (Cleaning Validation)
170

Bagaimana Cara Melaksanakan Validasi ????


1. 2. 3. 4.

Membentuk Komite Validasi & Gugus tugas Membuat Rencana Induk Validasi (Validation Master Plan) Menetapkan Jadwal Validasi Membuat Dokumen Validasi (protokol & laporan validasi)

171

Rencana Induk Validasi (Validation Master Plan)


Definisi :
Dokumen yang menguraikan (dalam garis besar) tentang program/kegiatan validasi di industri farmasi ybs secara keseluruhan.

Format :
1. 2. 3.

Pendahuluan (filosofi, maksud dan tujuan pelaksanaan program validasi) Organisasi dan Tanggung Jawab Perencanaan, Pendekatan dan Jadwal Pelaksanaan Fasilitas, proses dan produk; kriteria pelulusan; format dokumentasi; matriks pendekatan dan penjadwalan kegiatan
.. Lihat contoh Dokumen Validation Master Plan
172

Jadwal Validasi

173

Kualifikasi Mesin, Peralatan Produksi & Sarana Penunjang


174

Kualifikasi Mesin, Peralatan Produksi & Sarana Penunjang


KETENTUAN UMUM :

Validasi pada Mesin, Peralatan dan Sarana Penunjang disebut dengan Kualifikasi Kualifikasi adalah kegiatan pembuktian (dokumentasi) bahwa perlengkapan, fasilitas atau sistem yang digunakan dalam proses/sistem akan bekerja dengan kriteria yang diinginkan secara konsisten

Kualifikasi merupakan first step (langkah awal) dari keseluruhan pelaksanaan validasi
Terdiri dari 4 tingkatan :

Design Qualification (DQ)

Installation Qualification (IQ)


Operational Qualification (OQ) Performance Qualification (PQ)
175

Design Qualification (DQ)


Tujuan : Untuk menjamin & mendokumentasikan bahwa sistem atau mesin/ peralatan atau bangunan yang AKAN diinstalasi atau dibangun (rancang bangun) sesuai dengan ketentuan atau spesifikasi yang diatur dalam ketentuan CPOB yang berlaku.

Sasaran/Target : Memastikan bahwa sistem atau peralatan yang akan dipasang atau akan diinstall sesuai dengan persyaratan CPOB yang berlaku (GMP complience) Memastikan bahwa sistem atau peralatan yang akan dipasang atau akan diinstall memperhatikan aspek-aspek keamanan dan kemudahan operasional (HAZOPs Hazard and Operation Studies) Memastikan bahwa sistem atau peralatan yang akan dipasang atau akan diinstall telah dilengkapi dengan modul desain, gambar teknis, dan spesifikasi produk secara lengkap Khusus untuk bangunan industri farmasi, rancang bangun/Rencana Induk Pembangunan/Perbaikan telah mendapat persetujuan dari Badan POM
176

Design Qualification (DQ)


Kebutuhan Pemakai (User)

Kebutuhan Operasional Pemahaman Pelaksana

Persyaratan CPOB HAZOPs R.I.P.

DQ

Gambar Teknis, Rencana Desain Spesifikasi Produk, Studi Klasifikasi Area


177

Installation Qualification (IQ)


Tujuan : Untuk menjamin & mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang diinstalasi sesuai dengan spesifikasi yang tertera pada dokumen pembelian, manual alat ybs dan pemasangannya dilakukan memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan. Sasaran/Target : Memastikan bahwa sistem atau peralatan telah dipasang sesuai rencana desain yang telah ditentukan (GMP complience) Memastikan bahwa bahan dan konstruksi peralatan telah sesuai dengan spesifikasi yang telah ditentukan (jenis baja anti karat, kemudahan pembersihan, dll) Memastikan ketersediaan perlengkapan pengawasan (alat kontrol) dan pemantauan (monitor) sesuai dengan penggunaannya. Memastikan sistem atau peralatan aman dioperasikan serta tersedia sistem atau peralatan pengaman yang sesuai Memastikan bahwa sistem penunjang, misalnya listrik, air, udara, dll telah tersedia dalam kualitas dan kuantitas yang memadai sesuai dengan penggunaannya Memastikan bahwa kondisi instalasi dan sistem penunjang telah tersedia dan terpasang dengan benar
178

Installation Qualification (IQ)


Spesifikasi Order
Verifikasi Order Check-list Sertifikat garansi

Pemasangan Fisik/ Installasi


Manual instalasi, gambar teknik Manual operasional dan perawatan Asesoris pengaman

IQ
Pemasangan ke dalam sistem mutu
Kalibrasi

Sarana Penunjang (utilities)


Daftar Kalibrasi instrumen Daftar sertifikasi Inspeksi (kondisi alat/sistem)

179

Operational Qualification (OQ)


Tujuan : Untuk menjamin & mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang telah diinstalasi bekerja (beroperasi) sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan.

Sasaran/Target : Memastikan bahwa sistem atau peralatan bekerja sesuai rencana desain dan spesifikasi Memastikan bahwa kapasitas mesin atau peralatan secara actual dan operasional telah sesuai dengan rencana design yang telah ditentukan Memastikan bahwa parameter operasi yang berdampak terhadap kualitas produk akhir telah bekerja sesuai dengan rancangan design yang telah ditentukan Memastikan bahwa langkah operasi (urutan tata cara kerja) berdasarkan petunjuk operasional, telah sesuai dengan waktu dan peristiwa dalam operasi secara berurutan

180

Operational Qualification (OQ)


Kesesuaian Spesifikasi

Kalibrasi Pembersihan/ Perawatan

OQ

Kebutuhan Operasional Limitasi Operasional

Protap Operasional
Pelatihan Operator
181

Performance Qualification (PQ)


Tujuan : Untuk menjamin & mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang telah diinstalasi bekerja (beroperasi) sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan dengan cara menjalankan sistem sesuai dengan tujuan penggunaan. Sasaran/Target : Memastikan bahwa sistem atau peralatan yang digunakan bekerja sesuai dengan yang diharapkan dan spesifikasi yang telah ditetapkan Pada umumnya pelaksanaan dilakukan dengan Placebo Selanjutnya dengan menggunakan produk (obat) dan pada kondisi produksi normal Dilakukan 3 kali secara berurutan PQ Checks : Kesinambungan operasi dan fungsinya Dapat diulang kembali (repeatability) Memastikan dalam kondisi yang sama, mutu produk dan spesifikasi obat jadi terwujud (PQ = Validasi Proses Produksi Perubahan alat baru)
182

Performance Qualification (PQ)


Fasilitas

Lingkungan

SOP Kondisi Operasional

PQ

Sarana Penunjang

Personalia

Peralatan/Mesin

183

BERLICO

Validasi Metode Analisa


184

Tujuan: Untuk membuktikan bahwa semua Metoda Analisa yang digunakan dalam pengujian maupun pengawasan mutu, senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara konsisten (terus-menerus)

Validasi Metode Analisa

Cakupan (Ruang Lingkup) : Dilakukan untuk semua Metoda Analisa yang digunakan untuk Pengawasan Kegiatan Produksi Dilakukan dgn Semua Peralatan yang telah dikalibrasi dan diuji Kesesuaian sistemnya (Alat & Sistem sudah dikualifikasi) Menggunakan Bahan Baku Pembanding yg Sudah Dibakukan dan Disimpan ditempat yg sesuai Untuk Metode Analisa Adopsi (prosedur sudah ada dari dokumen resmi, misalnya FI, USP, BP, NF, dll), parameter yang diuji hanya Akurasi & Presisi (verifikasi) Untuk Metode Analisa Modifikasi atau eksplorasi (Prosedur belum ada), semua parameter harus diuji (validasi), yaitu Spesifitas/Selektifitas, Linearitas, Akurasi, Presisi, Limit of Detection, Limit of Quantitation, dan Robustness
185

Parameter Validasi Metode Analisa


1. Spesifitas/Selektifitas

Kemampuan suatu metode analisa untuk membedakan senyawa yang diuji dengan derivat/metabolitnya Digunakan placebo dan zat yang memiliki struktur yang mirip (related substance) Misal HPLC peak harus terpisah sempurna (Rs 1,2 1,5) Untuk Spektrofotometer jarak antar 2 puncak, min. 10 nm

Metode Analisa yg SELEKTIF

Metode Analisa yg TIDAK SELEKTIF


186

Parameter Validasi Metode Analisa


2. Linearitas (linearity) Kemampuan suatu metode analisa untuk menunjukkan hubungan secara langsung atau proporsional antara respons detektor dengan perubahan konsentrasi analit Diuji melalui Statistik : Linear Regrassion ( y = mx + b) & Koefisien korelasi (r2 0,98) Biasanya digunakan minimum 5 sample

187

Parameter Validasi Metode Analisa


3. Akurasi (Accuracy) Kemampuan suatu metode analisa untuk memperoleh nilai yang sebenarnya (ketepatan pengukuran) Akurasi dinyatakan sebagai prosentase (%) perolehan kembali (recovery). Pengujian :

Menggunakan Placebo Metode Spike (addisi) Membandingkan Metode Analisa dengan metode yg sudah tervalidasi (diakui validitasnya)

Recovery = kadar terukur/kadar sebenarnya x 100 % Syarat Recovery = 98 102%

188

Parameter Validasi Metode Analisa


4. Presisi/ketelitian (Precision) Kemampuan suatu metode analisa untuk menunjukkan Kedekatan dari suatu seri pengukuran yang diperoleh dari sampel yang homogen Pengujian :

Repeatibilily (Keberulangan) Inter-Precision (Presisi Antara) Reproducibility (Reprodusibilitas)

Presisi dinyatakan dengan % RSD, uji t (student test) atau Anava Syarat : RSD 2,0 %, atau t hitung < t tabel , atau F hitung < F tabel

189

Parameter Validasi Metode Analisa


5. Limit of Detection (LOD)

Lowest amount of analyte in a sample that can be detected but not necessarily quantitated
DL = 3.3 SD S DL = Batas Deteksi SD = simpangan baku respon S = Kemiringan (slove) kurva kalibrasi

6. Limit

of Quantitation (LOQ)

Lowest amount of analyte in a sample that can be quantitated with suitable accuracy and precision
LOQ = 10 SD S LOQ = Batas Deteksi SD = simpangan baku respon S = Kemiringan (slove) kurva kalibrasi

190

Parameter Validasi Metode Analisa


7. Robustness (ketegaran)

Merupakan kapasitas suatu metode analisa untuk tidak terpengaruh oleh variasi kecil dalam parameter metode (Capacity to remain unaffected by small variations in method parameters) Contoh Robustness HPLC : pH fase gerak, jumlah pelarut organik yg dimodifikasi, konsentrasi buffer (garam), konsentrasi additive, flow rate, suhu kolom, dll

191

Pelaksanaan Validasi Metoda Analisa


1.
2. 3. 4. 5.

6.
7. 8.

Pemilihan Metode Analisa yang Diuji Pembuatan Protokol Validasi Pembuatan Sampel (Larutan/cuplikan baku) Pelaksanaan Pengujian Perhitungan hasil Pengujian Penentuan Kriteria (Batas) Penerimaan Membuat Kesimpulan Pembuatan Laporan Validasi

Kriteria Pemilihan M.A. yg diuji


1. 2. 3.

Potensi bahan yang diuji Stabilitas bahan Mudah/tidaknya bahan dianalisa

192

Pembuatan Cuplikan Baku

Dibuat oleh 2 (dua) orang Analis yang cakap, pada hari yang berbeda sebanyak 6 sampel terdiri dari 3 dosis, sebagai berikut : Dosis 1 : 100 % - {(1,5 s/d 3) x (100% - syarat minimum monografi)}, dibuat 2 sampel Dosis 2 : 100 % klaim label, dibuat 2 sampel Dosis 3 : 100 % + {(1,5 s/d 3) x (syarat maximum monografi 100%)}, dibuat 2 sampel Tiap sampel diuji triplo (3 replikasi), dihitung rata-rata dan RSD. Hasil yang diperoleh, kemudian ditabulasikan

193

Intepretasi Hasil Analisa


Hitung Rata-rata % hasil uji (Mean, x) Hitung Simpangan Baku Relatif (Relatif Standard Deviation/SD) Analisa hasil dengan uji ANAVA (t- test) Dibandingkan antar dosis maupun antar analis

194

Kriteria Penerimaan
Metode Analisa dinyatakan memenuhi syarat (valid), jika : Seluruh parameter uji (Spesifitas/selektifitas, Linearitas, Akurasi, Presisi, LOD, LOQ dan Robustness) memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan. Tidak ada perbedaan bermakna antar dosis yang diuji atau antar analis (tuji < ttabel).

195

Validasi Proses Produksi


196

Validasi Proses Produksi


TUJUAN : Memberikan dokumentasi secara tertulis bahwa prosedur produksi yang berlaku dan digunakan dalam proses produksi (Batch Processing Record), senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara terus menerus. Mengurangi problem yang terjadi selama proses produksi Memperkecil kemungkinan terjadinya proses ulang (reworking process) Meningkatkan efektifitas dan efisiensi produksi

197

Validasi Proses Produksi


KETENTUAN UMUM : Validasi Proses Produksi adalah BUKAN merupakan bagian dari Research & Development (R&D), namun merupakan PROSES PEMBUKTIAN prosedur produksi yang telah disusun oleh R&D (Prosedur Produksi sudah ada). Validasi adalah BUKAN merupakan proses mencari namun Validasi adalah proses pembuktian bahwa proses/prosedur produksi yang digunakan akan menghasilkan produk yang memenuhi syarat (spesifikasi) produk yang telah ditetapan secara terus-menerus (konsisten). Validasi Proses Produksi baru bisa dilakukan, jika hal hal berikut sudah dilaksanakan :

Kualifikasi mesin/peralatan produksi/sarana penunjang. Validasi Metode Analisa.

Sebelum pelaksanaan Validasi Proses Produksi harus dibuat Protokol validasi yang sudah disetujui oleh QA Manager.
198

Validasi Proses Produksi

199

Validasi Proses Produksi


Prospective Validation Untuk Produk- produk baru yang belum pernah diproduksi Dilakukan pada Tiga batch pertama Bisa digunakan untuk dijual (commercial batch) Bukan termasuk trial batch (skala lab)

200

Concurrent Validation Untuk Produk yang sudah berjalan (sudah diproduksi) tetapi oleh karena satu dan lain hal, belum dilakukan validasi prospective. Terjadi perubahan pada parameter kritis, seperti peralatan yang digunakan, prosedur (cara) pembuatan, spesifikasi bahan baku, cara pengujian, dll yang dapat mempengaruhi mutu dan spesifikasi produk. Validasi dilakukan pada batch produksi yang sedang berjalan, sebanyak min. 3 batch berturut-turut.

Validasi Proses Produksi

201

Validasi Proses Produksi


Retrospective Validation

Untuk Produk-produk yang sudah lama diproduksi yang belum di-validasi, namun memerlukan data validasi (mis. Untuk keperluan registrasi ulang, dsb) Penelusuran dari data produksi yang sedang berjalan Data berasal dari batch record (minimum 10 20 batch) Penelusuran sejarah (riwayat) produk yang bersangkutan

Batch Record

202

Urut-urutan Pelaksanaan Validasi Proses Produksi


1. 2.

3.
4. 5. 6. 7.

Pemilihan proses produksi yang di-validasi Pembuatan Protokol Validasi dan Penentuan Kriteria (Batas) Penerimaan Pembuatan lembar kerja (worksheet) validasi Pelaksanaan validasi Pengujian sampel Membuat Kesimpulan Pembuatan Laporan Validasi

203

Penentuan parameter kritis dan test pengujian


Dilakukan pada SETIAP tahapan dalam proses produksi Merupakan parameter yang langsung maupun tidak langsung mempengaruhi mutu obat.

Penanganan Sampel & Pengujian

Sampel yang kumpulkan harus diberi penandaan yang jelas dan ditempatkan pada wadah khusus agar tidak campur-baur. Segera setelah sampel terkumpul, dilakukan pengujian. Hasil pengujian (dari 3 batch berturut-turut) dibuat tabulasi berdasarkan parameter yang diuji, misalkan homogenitas pencampuarn, kadar zat aktif pada proses pencampuran, kadar zat aktif pada proses tabletting, dll. Metoda pengujian yang digunakan untuk uji parameter kritis HARUS sudah divalidasi (Validasi Metoda Analisa) Hasil pengujian yang sudah ditabulasi, kemudian dianalisa secara statistik (ANAVA maupun t test)
204

205

206

Contoh Proses Produksi Tablet C.T.M.


Penimbangan
Bahan Baku : - Corn Starch - C.T.M. - Lactose 200 mesh Binder : - Eurocert Tartrazine - Corn Strach - Aquadem

Pencampuran awal
Pengambilan sampel

Granulasi basah

Pengayakan basah
Pengeringan granul
Lubricant/disintegrant: - Microcel PH 101 - Talcum - Mg Stearate Pengambilan sampel

Pengayakan kering Pencampuran akhir

Pengambilan sampel

Pengambilan sampel Pengambilan sampel 207

Pencetakan tablet

Langkah Produksi
1. Penimbangan

Bahan Baku
- C.T.M. - Corn Starch - Lactose Mesh 200 - Eurocert Tartrazine - Microcel PH 101 - Talcum - Mg. Stearate
- C.T.M. - Corn Starch - Lactose Mesh 200 - Campuran serbuk tahap II - Eurocert Tartrazine - Corn Starch - Aquadem. - Granul tahap III - Granul tahap IV

Alat/ Mesin
Timbangan

Parameter Kritis
- Kebersihan - Ketepatan timbangan

Pengujian (Test Method)


- Cemaran mikroba - Kalibrasi

2. Pencampuran Awal

Super Mixer

- Waktu pencampuran - Kecepatan pengadukan - Kecepatan chopper - Loading capacity


-

- Keseragaman kadar zat aktif

3. Granulasi Basah

Super Mixer

Jumlah bahan pengikat Viskositas binder Waktu Pengadukan Kecepatan Pengadukan Kecepatan Chopper Suhu larutan pengikat Ukuran Mesh Kecepatan mesin Suhu Waktu Loading Capacity Ukuran Mesh Kecepatan mesin Waktu Kecepatan (RPM) Loading capacity Kecepatan mesin (RPM) Tekanan (force/tonage) Kondisi punches dan dies

Pemerian granul Kompressibilitas granul - Waktu hancur - Kekerasan tablet - Kerapuhan - Dissolusi
- Distribusi -

4. Pengayakan 5. Pengeringan

Oscillating Granulator Fluid bed Dryer

ukuran partikel Waktu alir

- Kadar Air - Rendemen - Distribusi ukuran - Rendemen - Keseragaman kadar - Ukuran partikel - Density - Rendemen
-

6. Pengayakan granul kering 7. Pencampuran Akhir

- Granul tahap V - Granul tahap VI - Microcel PH 101 - Talcum - Mg Stearate - Campuran Tablet tahap VII

Oscillating Granulator Drum Mixer

partikel

8. Pencetakan

Mesin Cetak ZP 33/21

Pemerian Dimensi tablet Keragaman bobot Keseragaman kadar aktif Kekerasan Kerapuhan Waktu hancur Dissolusi 208 Rendemen

Intepretasi Hasil

Masing-masing parameter uji dihitung: Rata-rata % hasil uji (Mean, x), dan Simpangan Baku Relatif (Relatif Standard Deviation/RSD) Hasil pengujian antar batch diuji secara statistik dengan menggunakan uji ANOVA atau (t- test)

Kriteria Penerimaan
Proses produksi dapat dinyatakan memenuhi persyaratan jika seluruh parameter uji memenuhi persyaratan yang telah ditentukan pada spesifikasi produk ybs dan secara statistik menunjukkan konsistensi hasil pada setiap batchnya.
209

Validasi Proses Pengemasan


210

Validasi Proses Pengemasan


Tujuan : Untuk memberikan bukti tertulis dan terdokumentasi bahwa : Proses pengemasan yang dilakukan telah sesuai dengan Prosedur Tetap Proses Pengemasan yang telah ditentukan serta memberikan hasil yang sesuai dengan persyaratan (rekonsiliasi) yang telah ditentukan secara terus menerus (reliable and reproducible) Operator/pelaksana yang melakukan proses pengemasan kompeten serta mengikuti prosedur pengemasan dan peralatan pengemasan yang telah ditentukan Proses pengemasan yang dilakukan, tidak terjadi peristiwa mix up (campur baur) antar product maupun antar batch Mengapa harus dilakukan validasi pengemasan ?? Sebagian besar kesalahan ada di bagian proses pengemasan Kesalahan di bagian pengemasan, sangat sulit dideteksi Ada anggapan bahwa proses pengemasan BUKAN proses yang penting, sehingga pengawasan sering diabaikan
211

Apa yang harus divalidasi ??


1.

Kemasan Strip/Blister

Jumlah tablet yg dikemas vs jumlah tablet yang dihasilkan Penandaan (No. Batch, Mfg. Date, Exp. Date) pada blister/strip, dus, karton Test Kebocoran strip/blister Jumlah tablet dalam strip/blister Jumlah strip/blister dalam dus Jumlah dus dalam karton Kelengkapan (etiket, brosur, penandaan) Kerapian Rekonsiliasi Bahan pengemas Jumlah botol yang dihasilkan vs jumlah cairan yg diproduksi Volume (isi) per botol Kebocoran (tutup) Jumlah botol dalam dus Jumlah dus dalam karton Kelengkapan (etiket, brosur, penandaan) Kerapian Rekonsiliasi Bahan pengemas
212

2.

Kemasan Botol (syrup, suspensi, other liquid)


Intepretasi Hasil

Masing-masing parameter uji dihitung: Rata-rata % hasil uji (Mean, x), dan Simpangan Baku Relatif (Relatif Standard Deviation/RSD) Hasil pengujian antar batch diuji secara statistik dengan menggunakan uji ANOVA atau (t- test)

Kriteria Penerimaan
Proses pengemasan dapat dinyatakan memenuhi persyaratan jika seluruh parameter uji memenuhi persyaratan yang telah ditentukan pada spesifikasi produk ybs dan secara statistik menunjukkan konsistensi hasil pada setiap batchnya.
213

Validasi Pembersihan (Cleaning Validation)


214

Validasi Pembersihan
Tujuan :
Untuk memberikan bukti tertulis dan terdokumentasi bahwa : - cara pembersihan yang digunakan tepat dan dapat dilakukan berulang-ulang (reliable and reproducible) - peralatan/mesin yang dicuci tidak terdapat pengaruh yang negatif karena efek pencucian - operator/pelaksana yang melakukan pencucian kompeten, mengikuti prosedur pembersihan dan peralatan pembersihan yang telah ditentukan - cara pencucian menghasilkan tingkat kebersihan yang telah ditetapkan. Misal : sisa residu, kadar kontaminan, dll Mengapa Prosedur Pembersihan harus divalidasi ?? Peralatan digunakan untuk bermacam produk Meningkatnya kontak permukaan antara bahan dgn alat/mesin Tuntutan c-GMP
215

Bagaimana Cara Pelaksanaan Validasi Pembersihan ??


1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

Pemilihan prosedur (Protap) Sanitasi yang Diuji Pembuatan Protokol Validasi Penetapan Metode Pengambilan sampel Pembuatan lembar kerja (worksheet) validasi Pelaksanaan validasi Pengujian sampel Penentuan Kriteria (Batas) Penerimaan Membuat Kesimpulan Pembuatan Laporan Validasi

Penetapan Prosedur Pembersihan (bekas product/active substance) yang divalidasi : Bahan-bahan yang sulit dibersihkan (dari pengalaman) Product-product yg memiliki tingkat kelarutan yang jelek Product-product yg mengandung bahan yang sangat toxic, carscinogenic, mutagenic, teratogenic, etc. Untuk bahan yg sama, dipilih yang memiliki dosis yg lebih tinggi
216

Kriteria Alat/Mesin yg divalidasi


Peralatan/mesin baru Untuk mesin yang sama (merek, jenis/type) hanya salah satu yang harus divalidasi Jika dalam proses menggunakan rangkaian mesin yang berbeda secara berkelanjutan (in line machine), masing-masing mesin harus tetap divalidasi secara terpisah Jika rangkaian mesin merupakan kombinasi mesin yang permanen, validasi bisa dilaksanakan bersama-sama

Hal-hal lain yang perlu diperhatikan : Design peralatan (apakah banyak pipa-pipa, apakah ada kesulitan untuk melakukan sampling, lekukan-lekukan dsb.) Teknik sampling (metode pengambilan sampel) : Swab test, Rinse sampling atau Placebo sampling Jumlah titik sampling, lokasi sampling, contaminasi sampel, dll Formulasi : Cairan, powder, aseptic, sterile, excipients, etc.
217

Metode Pengambilan Contoh (Sampling Plan)


1.

Metode Apus (Swab Sampling Method) Pengambilan contoh dengan cara apus, umumnya menggunakan bahan apus (swab material) yang dibasahi dengan pelarut yg langsung dapat menyerap residu dari permukaan alat. Bahan yang digunakan untuk sampling (swab material) harus : Compatible dgn solvent dan metode analisanya Tidak ada sisa sisa serat yg mengganggu analisa Ukuran harus disesuaikan dengan area samplingnya Solvent (pelarut) harus : Disesuaikan dengan spesifikasi bahan yang diperiksa Tidak mempengaruhi stabilitas bahan yang diuji Sebelum dilakukan validasi, harus dilakukan pemeriksaan/uji penemuan kembali (recovery test) dengan larutan yang diketahui kadarnya
218

Metode Pengambilan Contoh (Sampling Plan)


2.

Metode Pembilasan Akhir (Rinse Sampling Method)


Umumnya dilakukan untuk alat.mesin yang sulit dijangkau dengan cara apus (banyak pipa-pipa, lekukan, dll) Pelarut (bilasan akhir) dapat digunakan pelarut organik (methanol, alkohol) atau hanya aquademineralisata, pelarut kemudian ditampung dan dianalisa Kelebihan : jika dilakukan dengan benar, hasil pemeriksaan mencerminkan kondisi seluruh permukaan alat Kekurangan : ada kemungkinan tidak seluruh sisa bahan (residu) larut dalam bahan pelarut sehingga residu tidak bisa terdeteksi

3.

Metode dgn Menggunakan Placebo

Dilakukan dengan cara pengolahan produk yang bersangkutan tanpa bahan aktif dengan peralatan yang sudah dibersihkan kemudian dianalisa Tidak disarankan karena tidak reproducible
219

Metode Analisa (Pemeriksaan)


Metode Analisa yg digunakan untuk pemeriksaan sisa residu HARUS sudah divalidasi Spesific untuk bahan yang diperiksa Cukup sensitif untuk mendeteksi sisa residu Alat yang dipakai: HPLC (disarankan, tetapi biaya pemeriksaan mahal); Spektro UV/Vis dan KLT (biaya lebih murah) Periksaan lain : pH, Konduktifitas, Kejernihan, sisa deterjen

Penentuan Total Residu : Dengan cara menjumlahkan sisa residu dari semua bagian Mengkonversikan jumlah total residu dari sisa residu yg disampel Jika tidak ada residu yg terdeteksi, perhitungan sisa residu menggunakan limit of detection

220

Kriteria Penerimaan (Acceptance Criteria)


Penentuan resiko terjadinya kontaminasi silang (cross-contamination) dengan worst case scenario : Seluruh sisa residu akan diterima (tercampur) oleh product berikutnya Sisa residu akan tercampur secara homogen pada product selanjutnya TIEL (Toxicological Insignificant Exposure Level) atau dosis terurapetic terkecil per hari sebagai bahan perhitungan
Acceptance Kriteria : Kriteria Dosis cemaran bahan aktif tidak lebih dari 0,001 x dosis harian maksimal perhari dari produk selanjutnya Kriteria ppm Produk berikutnya mengandung tidak lebih dari 10 ppm cemaran produk sebelumnya Bersih secara visual pada alat yang telah dibersihkan, tidak terlihat secara visual adanya sisa produk sebelumnya
221

Periodic Review

Periodic Review, Change Control & Revalidation

Periodic Review merupakan evaluasi secara berkala pada setiap periode tertentu (biasanya 2 3 tahun) terhadap seluruh dokumen validasi yang telah disusun Periodic Review membandingkan (me-review) kondisi dinamis obyek validasi pada saat dilakukan validasi dengan kondisi terkini. Change Control merupakan upaya industri farmasi untuk melakukan pengawasan terhadap perubahan yang dapat mengakibatkan perubahan kualitas produk, misalnya : sistem/prosedur, proses produksi, spesifikasi bahan, dan lainlain.
222

Change Control

Perubahan Kecil (tdk perlu re-validasi)


Komponen Bahan Pengisi (filler) Bahan Penghancur (desintegrant) - Starch - Lain-lain Bahan Pengikat (binder) Lubrikan - Mg Stearate - Lain-lain Bahan Pelincir (glidant) - Talk - Lain-lain FilmCoat +1% + 0,5 % +1%
223

% Perubahan thd Formula Awal +5% +3% +1% + 0,5 % + 0,5 % + 0,25 % +1%

Perubahan Besar (perlu re-validasi)


Perubahan eksipien melebihi batas Perubahan Kecil Perubahan tehnikal grade eksipien Perubahan pemasok bahan aktif Perubahan kualitatif dari bahan pengemas primer Perubahan kondisi penyimpanan Perubahan spesifikasi produk Perubahan Metode Analisa akibat perubahan spesifikasi Perubahan dimensi dari sustained release product Perubahan proses pengolahan obat Perubahan metode granulasi basah ke cetak langsung atau granulasi kering Perubahan ruang produksi pada pabrik atau berpindah pabrik Perubahan ukuran batch (min. 10 x dari batch awal) Perubahan peralatan yg memiliki desain dan cara pengoperasian yg berbeda
224

Validation Life Cycle


225

Aneks 1 : Pembuatan Produk Steril

226

Harus dibuat dengan sangat hati-hati mikroba, partikel & pyrogen

Produk Steril

perlindungan sangat ketat meminimalkan resiko tercemar

Apabila terjadi kesalahan/tercemar membahayakan jiwa pasien


Test sterilitas tidak dapat dipakai sebagai jaminan bahwa produk steril

Hal hal yg harus diperhatikan


Personalia : terlatih, terampil & disiplin tinggi Ruangan : memenuhi persyaratan & tingkat kebersihan yg diperlukan Kualifikasi ruangan dan alat sterilator secara berkala Validasi proses (mutlak diperlukan, termasuk media fill)

227

Kualifikasi Ruang Produksi Sterile


(Tabel 2)
At Rest ISO 14644-1 In Operation Class Maksimum permitted number of particles/m3 equal to or above 0,5 m Class 5 (UDF) I Class 5 (Turb) I Class 6 Class 7 II Class 8 III Class 9 IV A B C D 3,500 3,500 35,000 350,000 3,500,000 35,000,000 5 m 30 30 300 3,000 30,000 300,000 0,5 m 5 m 3,500 30 35,000 300 350,000 3,000 3,500,000 30,000 35,000,000 300,000 Not Defined Not Defined

UDF = Laminar Air Flow or Uni Direction Flow Turb = Turbulent or Non Uni Direction Flow

228

Tabel 2 : Jumlah partikulat di udara untuk masing2 kelas kebersihan :

Sistem pengukuran secara terus menerus hendaklah digunakan untuk memantau konsentrasi partikel di zona kelas A, dan disarankan juga untuk lingkungan kelas B. Untuk pengukuran rutin volume sampel total yang diambil tidak kurang dari 1 m3 untuk kelas A dan B dan dianjurkan juga untuk kelas C. Tentukan batas waspada dan batas bertindak Kondisi operasional dan non operasional

229

Partikel/ft3 Kelas 1 Putih : 1A "Daerah Kritis" (di bawah udara laminer) 100 1B "Ruangan Penyangga Daerah Kritis"

CPOB 2001 Pencampuran steril Pengolahan steril, misalnya suspensi steril Pengisian larutan dan suspensi steril Penyaringan steril Pengisian serbuk steril Zona B Ruang persiapan untuk pengolahan steril Ruang penyangga, ruang ganti pakaian dari kelas III ke kelas II dan sebaliknya Ruang pembilasan akhir dan

CPOB 2006 Sterilisasi Akhir : Pengisian produk bila ada resiko diluar kebiasaan Aseptik : Pembuatan dan pengisian secara aseptik

Zona A

Lingkungan latar belakang zona kelas A untuk pembuatan secara aseptik Sterilisasi akhir : Pembuatan larutan bila ada resiko diluar kebiasaan Sterilisasi akhir : Zona C > Pembuatan larutan bila ada resiko diluar kebiasaan > Pengisian produk Aseptik : Pembuatan latutan yang akan disaring Sterilisasi akhir : Pembuatan larutan dan penyaiapan komponen sebelum proses pengisian Aseptik : penanganan komponen setelah pencucian

10.000 KELAS II "putih" ruang sterilisasi, bila ada Pembuatan dan pengisian salep mata

100.000

KELAS III kelabu

Pembuatan sediaan steril yang disteril akhir dalam wadah akhir Ruang penyangga / ruang ganti pakaian dari kelas IV ke kelas III dan sebaliknya

Zona D

230

Hubungan antara batas jumlah partikulat udara dan batas cemaran mikroba pada tiap kelas kebersihan standards are tabulated below.
ISO 14644-1 Class Batas yang disarankan untuk cemaran mikroba SELAMA KEGIATAN BERLANGSUNG Sample udara cfu/m3 Cawan papar Cawan kontak (f90mm) (f55mm) cfu/4 jam cfu/plate Sarung tangan 5 jari cfu/sarung tangan <1 5 Tidak ditentukan
WHO TRS 902

A B C D

100 100 10 000 100 000 > 100 000

<1 10 100 200 Tidak ditentukan

<1 5 50 100 Tidak ditentukan

<1 5 25 50 Tidak ditentukan

Ref. PICS GMP 2006

231

Pakaian

dan mutunya disesuaikan dengan kelas kebersihan area kerja (34)


Salah !

Salah !

232

CPOB 2001 Butir 6.8.9.2

CPOB 2006 Aneks 1 Pakaian Kerja Pakaian steril Kelas A/B - Penutup kepala menutup seluruh rambut - dan jika relevan janggut dan kumis. - Penutup kepala diselipkan ke dalam leher baju. - Penutup muka mencegah penyebaran percikan. - Model terusan atau model celana-baju, yang bagian pergelangan tangannya dapat diikat, memiliki leher tinggi - Sarung tangan plastik atau karet steril yang bebas serbuk dan penutup kaki steril atau didisinfeksi. - Ujung celana diselipkan ke dalam penutup kaki dan ujung lengan baju diselipkan ke dalam sarung tangan. - Pakaian pelindung tidak melepaskan serat atau bahan partikulat dan mampu menahan partikel yang dilepaskan dari tubuh. Kelas C - Rambut - dan jika relevan - janggut dan kumis hendaklah ditutup. - Pakaian model terusan atau model celana-baju, yang bagian pergelangan tangannya dapat diikat, memiliki leher tinggi - sepatu atau penutup sepatu yang sesuai. - Pakaian kerja ini melepaskan serat atau bahan partikulat. Kelas D - Rambut - dan jika relevan janggut hendaklah ditutup. - Pakaian pelindung reguler, sepatu yang sesuai atau penutup sepatu. - Tindakan pencegahan yang sesuai untuk menghindarkan kontaminasi yang berasal dari bagian luar area bersih. 233

- Model terusan maupun celana baju yang dapat disatukan dengan bagian leher, yang diikat di pergelangan tangan dan pergelangan kaki - Penutup kepala menutup seluruh rambut dan janggut dan diselipkan kedalam leher baju. - Penutup kaki menyelubungi seluruh kaki dan bagian ujung celana diselipkan kedalam penutup kaku - Sarung tangan plastik atau karet bebas serbuk - Ujung lengan baju diselipkan ke dalam sarung tangan - Penutup muka tidak melepaskan serat, dapat mencegah cemaran yang berasal dari wajah dan enak dipakai

CPOB 2001 Bangunan 6.8.10.9 Bak cuci di daereh stril hendaklah ditiadakan 6.8.10.2 Aliran udara yang disaring mewujudkan perbedaan tekanan positif relatif terhadap sekitarnya

CPOB 2006 Aneks 1 Bangunan dan Fasilitas 42. Bak cuci dan drainase hendaklah dilarang di area kelas C, B dan A 44. Tahap terakhir ruang ganti pada keadaan operasional sama dengan ruang berikut. 46. Pasokan udara yang disaring dapat menjaga perbedaan tekanan positif dan aliran udara ke area sekitarnya yang berkelas lebih rendah pada kondisi operasional. Perbedaan tekanan dengan ruang kelas kebersihan berbeda 10 15 pascal 52 Membatasi akses yang tidak diperlukan ke area zona A dengan memasang barier fisik
234

CPOB 2006 : Peralatan : Ban berjalan tidak menembus sekat antara kelas A/B dengan kelas lebih rendah Sanitasi : Disinfektan untuk kelas A dan B disterilkan Sumber, peralatan pengolah air dan hasil pengolahan dipantau terhadap cemaran

235

Pengolahan - butir 73 : Validasi proses aseptik Menggunakan media pertumbuhan (media fill) Pemilihan media Semirip mungkin dengan proses rutin dan mencakup semua langkah kritis Intervensi yang akan terjadi dan kondisi terburuk Awal : 3 simulasi berturut-turut untuk tiap shift

236

Pengolahan - butir 73 : Validasi proses aseptik (lanjutan) Diulang pada interval yang telah ditetapkan 2 kali setahun tiap shift dan proses Diulang bila ada perubahan signifikan pada sistem tata udara, peralatan, proses dan jumlah shift Jumlah wadah cukup memungkinkan evaluasi Target nol, tetapi kontaminasi 0,1% dengan tingkat kepercayaan diatas 95% Batas waspada dan batas bertindak Lampiran Aneks 1.73a Contoh Protap Validasi proses Aseptis Lampiran Aneks 1.73b Contoh Protokol Validasi Proses Aseptis
237

Semua proses sterilisasi hendaklah divalidasi. Sebelum proses sterilisasi digunakan, ketepatan untuk produk terkait dan efikasinya untuk mencapai kondisi sterilisasi hendaklah dibuktikan. Untuk mendapatkan sterilisasi yang efektif, semua bahan harus dicakup dalam penanganan yang dipersyaratkan proses didesain untuk memastikan hal ini dapat dicapai. Ditetapkan pola muatan yang tervalidasi untuk semua proses sterilisasi.
238

Bioburden dipantau sebelum proses sterilisasi, ditentukan besar kontaminasi dan dikaitkan dengan metoda sterilisasi Filtrasi obat yang tidak dapat disterilkan dalam wadah akhir Potensi resiko tambahan maka dianjurkan filtrasi kedua segera sebelum pengisian Karakteristik filter Integritas filter sebelum digunakan dan segera setelah digunakan Metoda Bagian dari catatan bets Filter yang sama tidak digunakan lebih dari satu hari kerja kecuali divalidasi

239

240

Produk Biologi : Vaksin, Immunosera, Antigen, Hormon, Enzim dan Produk lain (termasuk antibodi monoklonal dan produk yg diperoleh dari r-DNA) Dibuat dgn cara : Biakan mikroba Biakan sel dan mikroba Ekstraksi dari jaringan biologi, dan Propagasi substrat hidup pada embrio atau hewan Produksi berbeda dgn obat konvensional karena variabilitas yg tinggi, sehingga sifat dan jenis produk sampingan bervariasi Pengawasan-selama-proses (IPC) berperan sangat penting karena Pengawasan mutu sangat bervariasi
241

Personalia : Khusus untuk pembuatan vaksin BCG, personil tdk boleh bekerja dgn bahan infektif lain (khususnya Mycobacterium TBC galur ganas) dan tidak mengidap infeksi TBC. Bangunan: Produksi vaksin BCG, Bacillus Antracis, Clostridium botulinum, dan Clostridium tetani harus terpisah dan memakali peralatan tersendiri Penanganan Hewan : Ruangan terpisah untuk karantina, hewan sehat dan hewan sakit Monyet yg digunakan untuk pembuatan produk biologi harus berasal dari koloni tertutup, bebas dari virus tertentu dan dimonitor kesehatannya secara intensif dan reguler

242

Jumlah Sampel dan Frekwensi Pemantauan Kesehatan Hewan Lab.


Spesies Hewan Mencit (dan sejenisnya) Total Jumlah Sampel (ekor) 20 Umur Hewan dan Jumlah Sampel (ekor) Sapihan :4 Dewasa Muda :8 (umur 10-14 minggu) Breeder Tua :8 Sapihan :4 Dewasa Muda :8 (umur 10-14 minggu) Breeder Tua :8 Dewasa Muda :8 (umur 10-14 minggu) Breeder Tua :8 Dewasa : Min. 1/isolator Dewasa Dewasa : 10 : 10 Frekwensi Pemantauan Setiap 3 bulan

Marmut (Cavia)

10

Setiap 3 bulan

Kelinci

10

Setiap 3 bulan

Ayam SPF Ruminansia (Domba) Kuda

Min. 10% juml. Ayam/isolator 10 10

Setiap 3 bulan Setiap 3 bulan Setiap 3 bulan


243

244

245

246

247

248

Produk mempunyai sifat khusus disebabkan sifat biologis sumber bahan. Keamanan tergantung pengendalian bahan sumber dan asal usulnya serta prosedur pembuatan Bab Umum CPOB berlaku juga beberapa Aneks Tindakan untuk menghidarkan penularan penyakit Uji screening untuk penanda infeksi Ketelusuran dan tindakan pasca pengambilan Sanitasi dan higiena Pengawasan dan pemantauan mutu spesifik
249

Aneks 6:
Pembuatan Obat Investigasi Untuk Uji Klinik

250

Dibuat mengikuti prinsip dan pedoman CPOB secara umum kecuali dinyatakan lain Tambahan resiko pada subyek uji dibandingkan dengan obat yang sudah beredar Menjamin subyek tidak berada pada kondisi resiko Tidak memengaruhi keamanan, mutu atau kemanjuran akibat proses pembuatan yang tidak baik Pembuatan lebih kompleks, membutuhkan personil yang memiliki pemahaman meyeluruh dan sudah mendapat pelatihan CPOB untuk obat investigasi Sanitasi dan higiene

251

Personil yang meluluskan (4) harus memahami sistem mutu dan CPOB, harus memahami Cara Uji Klinis yang Baik (CUKB) independen dari penanggung jawab produksi Bangunan dan fasilitas (5) Memperkecil resiko pencemaran Dokumentasi (9) Prosedur pengolahan dan pengemasan induk mungkin tidak perlu, harus ada instruksi jelas dan rinci serta ada catatan untuk semua kegiatan Catatan bets dimaksud hendaklah mencakup semua hal yang relevan dan memuat justifikasi dari prosedur dan semua perubahan yang dilakukan.

252

Rasional perubahan dicatat dan konsekuensi perubahan mutu produk dan uji klinis diinvestigasi dan idokumentasikan Catatan bets disimpan 5 tahun setelah uji klinis selesai/diberhentikan. Order dari sponsor (12) Permintaan pengolahan dan/atau pengemasan unit tertentu Pengiriman Tertulis, bisa elektronis Teliti untuk menghindari makna ganda Diotorisasi Merujuk pada Dokumen Spesifikasi produk dan protokol uji klinis yang relevan
253

Bahan pengemas menghindarkan ketidak samaran (21) Kegiatan Pembuatan Parameter kritis produksi diidentifikasi dan pengawasanselama-proses diutamakan untuk pengendalian proses Bagunan, fasilitas dan peralatan perlu divalidasi Proses aseptis dtandar sama dengan obat yang sudah beredar Rekonsialiasi sangat penting Prosedur pembersihan Pengujian tambahan bila proses belum divalidasi Prinsip Produk Pembanding

254

Kegiatan Ketersamaran Sistem yang menjamin ketersamaran. Kegiatan menyamarkan produk uji termasuk pemberian nomor bets hendaklah diuraikan dengan jelas dalam Catatan Pengemasan Bets. Pelabelan sangat penting (37-43) Pengawasan mutu Sangat penting untuk menjamin tiap bets memenuhi spesifikasi, karena proses produksi belum standar dan divalidasi Memverivikasi kesamaan pemerian, bau dan rasa dari produk ketersamaran bila diperlukan

255

256

Prinsip : tidak mengubah prinsip CPOB, tidak mengakibatkan penurunan mutu. Validasi mencakup tahap perencanaan, spesifikasi, pembuatan program, pengujian, commissioning, dokumentasi, pengoperasiaan, pemantauan dan perubahan Perangkat lunak disiapkan sesuai dengan sistem Pemastian Mutu Sebelum digunakan, diuji dan dipastikan memberikan hasil yang diinginkan
257

Pemasukan dan perubahan data hanya dilakukan oleh personel berwenang, diamankan dengan sandi Bila data kritis dimasukkan secara manual ada pemeriksaan tambahan untuk ketepatan Identitas operator yang memasukkan atau mengonfirmasi data kritis Perubahan terhadap sistem atau program sesuai prosedur, validasi, pemeriksaan dan pengesahan

258

Data diamankan secara elektronis atau fisik untuk mengantisipasi kerusakan Data diproteksi dengan membuat data cadangan (back-up) secara berkala dan teratur Ada sistem alternatif bila terjadi kerusakan atau gangguan pada sistem yang ada dan tervalidasi. Bila pelulusan bets melalui sistem komputerisasi maka harus diperhitungkan bahwa hanya Kepala Bagian Managemen Mutu yang boleh meluluskan Harus dilakukan Validasi Sistem Komputerisasi (IQ-OQ-PQ)
259

260