Anda di halaman 1dari 22

Amenore Primer Pada Penderita Sindrom Turner Yunita 102010152 17 September 2013 Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida

Wacana Jl. Arjuna Utara No 6, Jakarta Telp. (021) 5605140 E-mail : chocoffee_holic@yahoo.com

Abstract Turners syndrome is the most common chromosomal abnormality in females, affecting 1:2,500 live female births. It is a result of absence of an X chromosome or the presence of a structurally abnormal X chromosome. Its most consistent clinical features are short stature and ovarian failure. Chromosomal analysis for primary amenorrhea cases is needed for evaluation, treatment, and counseling because it is largely due to genetic and chromosomal abnormalities, including Turner syndrome and its variants. However, it is becoming increasingly evident that adults with Turners syndrome are also susceptible to a range of disorders, including osteoporosis, hypothyroidism, renal and gastrointestinal disease. Women with Turners syndrome have a reduced life expectancy, and recent evidence suggests that this is due to an increased risk of aortic dissection and ischemic heart disease.1 Key words: Turner syndrome, amenorrhea, monosomy.

Abstrak Sindrom Turner adalah kelainan kromosom yang paling umum pada wanita, mempengaruhi 1:2,500 kelahiran perempuan hidup. Ini adalah hasil dari tidak adanya kromosom X atau adanya kromosom X struktural abnormal. Gejala klinis yang paling konsisten adalah bertubuh pendek dan kegagalan ovarium. Analisis kromosom pada kasus amenore primer maupun sekunder diperlukan untuk evaluasi, penatalaksanaan, dan konseling karena sebagian besar amenore disebabkan kelainan genetik dan kromosom, termasuk sindrom Turner dan variannya. Namun, hal ini menjadi semakin jelas bahwa orang dewasa dengan sindrom
1

Turner juga rentan terhadap berbagai gangguan, termasuk osteoporosis, hipotiroidisme, penyakit ginjal dan gastrointestinal. Wanita dengan sindrom Turner memiliki harapan hidup yang berkurang, dan bukti terbaru menunjukkan bahwa hal ini disebabkan karena peningkatan risiko diseksi aorta dan penyakit jantung iskemik.1 Kata kunci : sindrom Turner, amenore, monosomi. Pendahuluan Definisi amenore primer adalah tidak pernah terjadinya menstruasi sampai umur 14 tahun disertai belum berkembangnya tanda seks sekunder atau dalam 2 tahun setelah tandatanda kelamin sekunder berkembang penuh. Kasus ini jarang terjadi (0,1%-2,5%) dan faktor penyebab amenore primer secara patofisiologis dapat diklasifikasikan melalui pemeriksaan fisik, dengan penekanan pada perkembangan payudara (tanda-tanda kelamin sekunder), genitalia eksterna dan ada tidaknya uterus.2 Salah satu penyebab tersering pada amenore primer adalah sindrom Turner. Sindrom Turner (disgenesis gonad), ditandai dengan hipogonadisme primer pada fenotipe perempuan. Hal ini terjadi akibat monosomi parsial atau total lengan pendek kromosom X. Bayi yang lahir dengan sindrom Turner memiliki 45 kromosom: 22 pasang kromosom somatik dan satu kromosom seks, biasanya X (45, X/O).3 Tanda klasik pada sindrom Turner adalah perawakan pendek, leher bersayap dan batas rambut posterior rendah. Semua individu yang terkena adalah wanita dan menderita amenore primer.4 Anamnesis Merupakan suatu wawancara antara pasien dengan dokter untuk mengetahui riwayat kondisi pasien, riwayat penyakit pasien dahulu, riwayat penyakit keluarga, gejala-gejala yang dialami pasien. Jenis anamnesis yang dapat dilakukan adalah autoanamnesis dan alloanamnesis. Autoanamnesis dapat dilakukan jika pasien masih berada dalam keadaan sadar. Sedangkan bila pasien tidak sadar, maka dapat dilakukan alloanamnesis yang menyertakan kerabat terdekatnya yang mengikuti perjalanan penyakitnya.5 1. Identitas Pasien Menanyakan kepada pasien : nama lengkap pasien, umur pasien, tanggal lahir, agama, alamat, umur, pendidikan dan pekerjaan, status perkawinan, suku bangsa. 2. Keluhan Utama

Tanyakan apakah ada menstruasi tidak lancar atau tidak terdapatnya menstruasi sama sekali untuk pertama kali. 3. Riwayat Penyakit Sekarang a. Bagaimana dengan riwayat perkembangan tanda-tanda seks sekunder pada pasien ? Apakah payudara dan putting susu berkembang normal atau ada gangguan ? b. Berapa tinggi badan pasien? Apakah tinggi badan pasien sama dengan tinggi badan rata-rata di keluarganya ? c. Bagaimana keadaan leher dan kulit pasien ? d. Apakah pasien mengalami gangguan belajar di sekolah/ universitas ? Bagaimana prestasi pasien di lingkungan akademiknya ? e. Bagaimana bentuk jari-jarinya ? f. Apakah ada perubahan pada bentuk dada (thoraks) pasien ? g. Bentuk lengannya bagaimana? Normal atau ada deformitas ? h. Apakah ada keluhan lain yang menyertai pada pasien?

4. Riwayat Penyakit Dahulu Menanyakan apakah ada penyakit yang pernah dialami oleh pasien misalnya DM, jantung, hipertensi, masalah ginekologi, penyakit endokrin dan penyakit-penyakit lainnya. Apakah dahulu pasien pernah mengalami trauma atau kecelakaan ? Apakah ada penyakit kronis yang sedang diderita pasien ? 5. Riwayat Penyakit Dalam Keluarga a. Apakah ada anggota keluarga yang mengalami keluhan seperti ini juga ? b. Bagaimana riwayat haid dalam keluarga ? Berapa usia saat ibu atau saudara perempuan pasien mengalami menarche dan menopause ? c. Berapa usia ibu pasien saat hamil dan melahirkan ? Adakah penyakit yang diderita ibu pasien sewaktu hamil ? Apakah ibu pasien mengkonsumsi obatobatan sewaktu hamil ? d. Apakah ada riwayat penyakit kronis atau genetik dalam keluarga ? e. Adakah anggota keluarga yang pernah melahirkan bayi dengan kelainan genetik atau pernah keguguran ? f. Adakah perkawinan saudara (konsanguinitas) dalam keluarga pasien ? 6. Riwayat Obat-obatan

Tanyakan apakah ada riwayat pemakaian obat-obatan kontrasepsi oral dan jenis obat lainnya. Apakah pasien sebelumnya sudah mencoba berobat ke dokter lain ? Apakah pasien pernah menjalani pemeriksaan kadar hormon? Apakah keadaan pasien membaik atau memburuk setelah menjalani pengobatan? 7. Pola aktivitas sehari-hari Tanyakan mengenai nutrisi, pola makan dan diet pasien, stress, pola istirahat, hygiene pasien.5 Pemeriksaan Fisik Pemeriksaan Tanda-Tanda Vital Tanda-tanda vital adalah nadi, pernapasan, suhu dan tekanan darah. Periksa keadaan umum dan tanda-tanda vital pada pasien. Semuanya harus diukur dalam setiap pemeriksaan yang lengkap. Tekanan darah, temperatur, frekuensi nadi dan frekuensi napas menentukan tingkat keparahan penyakit. Pasien yang memperlihatkan adanya perubahan nyata pada tanda-tanda vital biasanya menderita gangguan akut yang memerlukan evaluasi dan pengobatan segera.6 Inspeksi : melihat kondisi langsung pasien apakah terdapat ciri khas di bawah ini:7 Perawakan pendek (tinggi < 150 cm) pada usia dewasa merupakan temuan utama pada semua gadis penderita Sindrom Turner. Webbed neck : leher pendek dan pada pangkalnya seperti bersayap. Kulit pada leher penderita Sindrom Turner sangat kendur sehingga mudah ditarik/ bergelambir. Kubitus valgum : deformitas dari siku dimana siku berdeviasi menjauhi garis tengah tubuh sewaktu diekstensikan. Tanda-tanda seks sekunder : inspeksi pada bentuk payudara, letak puting susu, areola, kelenjar mammae, labia minora, vulva, vagina, uterus dan ovarium. Kulit : terdapat brown spots (nevi) pada penderita sindrom Turner.7 Pemeriksaan Fisik Ginekologi Pada pemeriksaan ginekologi, pasien harus berbaring dalam posisi litotomi dan diperlukan alat-alat tertentu seperti meja ginekologik dengan penyangga bagi kedua tungkai. Pasien berbaring di atasnya sambil lipat lututnya diletakkan pada penyangga dan tungkainya dalam fleksi santai, sehingga pasien berbaring dalam posisi mengangkang. Dengan demikian,
4

maka dengan penerangan yang memadai vulva, anus dan sekitarnya tampak jelas dan pemeriksaan bimanual dapat dilakukan sebaik-baiknya. Demikian juga pemeriksaan dengan speculum sangat mudah untuk dikerjakan. Pemeriksa berdiri atau duduk di depan vulva. Pemeriksaan inspekulo dilakukan sambil duduk, pemeriksaan bimanual sebaiknya dengan berdiri. Pemeriksaan bimanual, pemeriksa berdiri di sebelah kanan pasien sambil dua jari tangan dimasukkan ke dalam vagina dan tangan kiri diletakkan di perut.8 Pemeriksaan Organ Genitalia Eksterna Inspeksi Dengan inspeksi, perlu diperhatikan bentuk, warna, pembengkakan dan sebagainya dari genitalia eksterna, perineum, anus dan sekitarnya, dan apakah ada darah atau fluor albus, apakah hymen masih utuh dan klitoris normal, pertumbuhan rambut pubis perlu pula diperhatikan. Dicari apakah ada peradangan, iritasi kulit, eksema dan tumor, apakah orifisium uretra eksternum merah dan ada pus, apakah ada polip, apakah ada benda menonjol dari introitus vagina (prolapsus uteri, mioma, polypus cervicis, cystocele, retrocele), apakah glandula Bartholini membengkak dan meradang, apakah introitus vagina sempit atau lebar, apakah ada parut di perineum. Pada pendarahan per vaginam atau fluor albus perlu pula diperhatikan banyaknya, warna, kental atau encer, dan baunya.8 Pemeriksaan Organ Genitalia Interna Pemeriksaan Dengan Spekulum Pemasangan speculum cocor bebek (speculum Grave) dilakukan dalam keadaan tertutup ujung speculum dimasukkan ke dalam introitus vagina sedikit miring, kemudian diputar kembali menjadi melintang dalam vagina dan didorong masuk lebih dalam ke arah forniks posterior sampai di puncak vagina. Lalu speculum dibuka melalui mekanik pada tangkainya. Dengan demikian, dinding vagina depan dipisah dari yang belakang dan porsio tampak jelas dan dibersihkan dari lendir atau getah vagina. Posisi speculum Grave juga perlu disesuaikan apabila porsio belum tampak jelas dan pemasangan harus dilakukan dengan hati-hati apabila ada proses mudah berdarah di porsio. Dengan menggunakan speculum, dinding vagina diperiksa (rugae vaginalis) dan porsio vaginalis servisis uteri (bulat, terbelah melintang, mudah berdarah, erosi, peradangan, polip, tumor, ulkus). Untuk pemeriksaan dengan speculum, diperlukan lampu penerang yang cukup.8
5

Pemeriksaan Penunjang Pemeriksaan genetik prenatal dapat mengidentifikasikan janin yang terkena sindrom Turner. Karyotyping genetic setelah lahir dapat memastikan diagnosis klinis. Laboratorium Dipastikan dulu kehamilan telah disingkirkan dan dilakukan pemeriksaan kadar TSH dan prolaktin. Pemeriksaan kadar TSH untuk evaluasi kemungkinan kelainan tiroid dan kadar prolaktin untuk evaluasi hiperprolaktinemia sebagai penyebab amenorea. Adanya keluhan galaktorea (keluarnya air susu tanpa adanya kehamilan) perlu pemeriksaan kadar prolaktin dan foto sella tursika dengan MRI. Bila kedua pemeriksaan tersebut dalam batas normal selanjutnya dilakukan tes progestin. Tes progestin bertujuan untuk mengetahui kadar estrogen endogen. Medroksi progesterone asetat (MPA) 10 mg per hari diberikan selama 5 hari dan selanjutnya ditunggu 2-7 hari setelah obat habis untuk dilihat terjadi haid atau tidak. Bila terjadi perdarahan berarti diagnosis adalah anovulasi.8 Pemeriksaan kadar gonadotropin plasma, terutama hormon perangsang folikel (FSH) sangat meningkat di atas kadar kontrol sesuai umur selama masa bayi, pada usia sekitar 2-3 tahun terjadi penurunan progresif pada kadarnya sampai kadar ini mencapai titik terendah pada usia 6-8 tahun, pada usia 10-11 tahun, kadar ini meningkat sampai kadar dewasa kastrasi.2 Selain itu juga dapat dilakukan pemeriksaan hormon LH (luteinizing hormone). Hasil LH akan meningkat dari normal pada sindrom Turner.9

Analisis kromosom Analisis kromosom atau karyotyping adalah tes untuk memeriksa kromosom dalam sampel sel, yang dapat membantu mengidentifikasi masalah genetik sebagai penyebab gangguan atau penyakit. Tes ini dapat berupa hitung jumlah kromosom dan mencari perubahan struktural kromosom.9 Karyotyping (penentuan kariotipe) adalah prosedur yang terdiri dari pemisahan dan analisis masing-masing kromosom yang difoto selama metafase mitosis. Resolusi halus kelainan kromosom dilakukan dengan analisis citra digital pada komputer. Masing-masing dari 22 pasang otosom, kromosom X dan kromosom Y dapat diidentifikasi dan diperiksa. Penentuan kariotipe yang diperkuat dengan teknik pewarnaan atau pemitaan (banding), memungkinkan untuk memberi nomor pada setiap kromosom, mendeteksi perubahan-perubahan
6

morfologik misalnya translokasi dari satu kromosom ke kromosom lain, delesi, inversi, cincin.10 Pembiakan sel dan penyiapan kariotipe memerlukan waktu 4 sampai 6 minggu. Metodenya terdiri dari pembiakan sel (misalnya fibroblas, amnion atau sel darah perifer) pada coverslip (kaca penutup) di medium jaringan dan kemudian memajankan sel-sel tersebut ke kolkisin untuk menghentikan pembelahan sel pada metafase saat kromosom mengalami kondensasi sehingga bentuknya dapat diamati. Sampel tersebut akan diperiksa dibawah mikrosop untuk memerika bentuk, ukuran, dan jumlah kromosom. Sekitar 10 sampai 20 metafase difoto dan kariotipe diagnostik yang sebenarnya dibaca dari paling tidak 3 metafase representatif. Untuk memetakan kelainan tertentu secara lebih tepat, sekarang biasanya dilakukan high-resolution banding.10 Reagen yang biasa digunakan untuk teknik ini adalah Giemsa (untuk Gbanding) dan quinacrine (untuk Q-banding). Centromeric banding (C-banding) juga digunakan. Penderita dengan sindrom Turner menunjukan tiga kariotipe, sebanyak 57% memiliki 45X, sekitar 14% kelainan structural kromosom X, dan 29% menunjukkan bersifat mosaik. Pada penelitian biologi molekular, terbukti bahwa hal ini biasanya berasal dari ibu yang kehilangan kromosom X atau kehilangan kromosom Y pada saat spermatogenesis.10

Gambar 1. Kariotype sindrom Turner 45,X

Hibridisasi in situ fluorescent (FISH) Metode-metode modern penentuan kariotipe juga meliputi probe DNA berlabel fluoresen yang spesifik untuk regio-regio kromosom tertentu, teknik ini disebut fluorescent in situ hybridization (FISH). FISH menggunakan teknologi DNA probe neon berlabel untuk mendeteksi atau mengkonfirmasi kelainan gen atau kromosom yang umumnya di luar resolusi sitogenetik konvensional.9 Citra mikroskopik yang terbentuk memperlihatkan titik-titik fluoresensi tempat terikatnya probe DNA. Pada FISH yang menggunakan probe untuk sentromer kromosom spesifik, kita dapat menentukan seberapa banyak salinan dari kromosom tersebut yang terdapat di dalam suatu sel, di sel-sel interfase serta sel-sel metafase. Dengan menggunakan probe untuk regio-regio berbagai kromosom yang dilabel dengan berbagai zat warna, kita dapat membuktikan adanya translokasi antara kromosom-kromosom apabila warna yang berbeda terletak berdampingan satu sama lain dan tidak tersebar di seluruh nukleus.10 Ketika indeks mitosis rendah, atau persiapan sitogenetika suboptimal, diagnosis akurat sering tidak tercapai dengan menggunakan teknik banding. Dalam situasi tertentu FISH dapat berguna karena metodologi FISH memungkinkan deteksi target tertentu yang menyebar tidak hanya dimetafase. Hal ini membuat FISH menjadi alat yang kuat, cepat, dan sensitif terhadap kelainan kromosom.10

USG (Ultrasonografi) USG jantung, ginjal, dan ovarium terindikasi setelah diagnosa ditegakkan. Kelainan skeletal yang paling lazim adalah pemendekkan tulang metakarpal dan metatarsal ke-4, disgenesis epifisis pada sendi lutut dan siku, deformitas Madelung, skoliosis, dan pada penderita yang lebih tua, mineralisasi tulang tidak cukup. Dimana pada ovarium tampak bergaris pada 90% penderita, hal ini terjadi karena ovarium mengalami degenerasi dan menghilang. Serta pada 1/3 penderita sindrom Turner memiliki defek pada ginjal, ginjal berbentuk seperti tapal kuda. Pada fetus dengan sindrom Turner, fetus ini akan menunjukkan suatu cystic hygroma atau penumpukan cairan dalam tubuhnya karena distensi hebat pembuluh limfe yang terdeteksi dengan USG.9

Working Diagnosis Amenorea Primer et causa Sindrom Turner Amenorea primer merupakan suatu keadaan dimana tidak terjadi menstruasi pada wanita yang berusia 16 tahun ke atas dengan karaktersitik seksual sekunder normal, atau umur 14 tahun ke atas tanpa adanya perkembangan karakteristik seksual sekunder. Penyebab tidak terjadinya haid dapat berupa gangguan di hipotalamus, hipofisis, ovarium (folikel), uterus (endometrium) dan vagina. Amenorea primer umumnya mempunyai sebab-sebab yang lebih berat dan lebih sulit untuk diketahui, seperti kelainan-kelainan kongenital dan kelainankelainan genetik. Untuk mendiagnosa amenore, pertama sangat penting untuk menyingkirkan diagnosa kehamilan. Diagnosa tambahan amenore primer biasanya akibat dari kelainan genetik atau anatomi.11 Amenorea dapat dibagi dalam dua bentuk, yaitu:11 a. Amenorea Fisiologik Amenorea yang terdapat pada masa sebelum pubertas, masa kehamilan, masa laktasi dan sesudah menopause. b. Amenorea Patologik Lazimnya diadakan pembagian antara amenorea primer dan amenorea sekunder. Amenorea primer, apabila seorang wanita berumur 16 tahun ke atas belum pernah mendapat haid, sedangkan pada amenorea sekunder penderita pernah mendapat haid, tetapi kemudian tidak mengalami haid lagi. Prevalensi amenore primer termasuk hipogonadisme hipergonadotropik (48,5% kasus), hipogonadisme hipogonadotropik (27,8%), dan eugonadism (penundaan pubertas dengan gonadotropin normal, 23,7%). Kategori hipogonadisme hipergonadotropik termasuk pasien dengan kromosom seks yang abnormal (yaitu, sindrom Turner), yang membentuk 29,7% dari semua kasus amenore primer, dan mereka dengan kromosom seks yang normal. Kelompok terakhir termasuk kedua pasien yang 46, XX (15,4%) dan mereka yang 46, XY (3.4%).12 Pada tahun 1938, Turner menguraikan sindrom yang terdiri dari infantilisme seksual, leher berselaput dan kubitum valgum pada wanita dewasa. Sindrom Turner merupakan salah satu monosomi pada manusia yang lahir hidup paling umum. Kelainan ini merupakan aneuploidi yang tersering pada janin abortus dan membentuk sekitar 20% dari kematian janin
9

trimester pertama karena kelainan kromosom. Sindrom Turner, yang ditandai dengan hipogonadisme primer pada fenotip perempuan, terjadi akibat monosomi parsial atau total lengan pendek kromosom X. Penemuan kromosom pada sindrom Turner merupakan kehilangan sebagian atau seluruh dari salah satu kromosom seks. Separuh individu yang terkena memiliki kromosom 45, X. Separuh lainnya memiliki berbagai kelainan kromosom seks. Fenotip pada sindrom Turner adalah wanita. Anak perempuan dengan sindrom Turner biasanya mengalami disfungsi gonad (ovarium tidak bekerja), yang mengakibatkan terjadinya amenore (tidak mengalami siklus menstruasi) dan infertilitas.9

Epidemiologi Di seluruh dunia, diperkirakan satu di antara 2.000-2.500 kelahiran hidup bayi perempuan menderita sindrom Turner. Sebanyak 15 % penyebab dari abortus spontan setelah diperiksa kromosomnya mempunyai karyotype 45, X. Lebih dari separuh sindrom Turner tidak terdiagnosa sampai usia 12-14 tahun, oleh karena tidak berkembangnya tanda kelamin sekunder. Sindrom Turner (45,X) terjadi pada 1 dari 2000 wanita, menyebabkan disgenesis gonad dan merupakan abnormalitas kromosom paling sering yang terkait dengan hipogonadisme primer. Bayi yang lahir dengan sindrom Turner memiliki 45 kromosom: 22 pasang kromosom somatik dan satu kromosom seks, biasanya X (45, X/O). Terbanyak ditemukan tipe XO yaitu 1 diantara 2.500 bayi lahir hidup dan kira-kira 5% diantara janin abortus. Umur ayah atau ibu tidak berpengaruh, faktor etnis atau ras juga tidak berpengaruh. Frekuensi kejadiannya pada kelahiran adalah 0,4 per 1000 (yaitu 1/4000 kelahiran wanita hidup atau 1/8000 kelahiran hidup). Kehilangan suatu kromosom seks (45,X) sering ditemukan pada jaringan-jaringan abortus dan hanya sekitar 3-5% fetus dengan sindrom Turner yang dapat mencapai trimester ketiga kehamilan.13 Etiologi Berdasarkan tingkat frekuensinya yang makin menurun, penyebab amenore primer yang paling sering adalah disgenesis gonad (sindrom Turner), keterlambatan pubertas fisiologis, agenesis duktus Mullerii, septum vagina transversa, sindrom insensitivitas androgen dan hipopituitarisme.12 Sindrom Turner, yang ditandai dengan hipogonadisme primer pada fenotipe perempuan, terjadi akibat monosomi parsial atau total lengan pendek kromosom X. Pada sekitar 57% pasien, kromosom X utuh hilang sehingga terbentuk kariotipe 45X, Sindrom
10

Turner adalah penyebab umum dari amenore primer dan kegagalan ovarium dini. Sindrom Turner bukan merupakan penyakit keturunan tetapi kadang diduga salah satu orang tua membawa kromosom yang telah mengalami penyusunan ulang, yang bisa menyebabkan terjadinya sindrom ini. Pasien dengan sindrom klasik (sekitar 50% kasus) kekurangan salah satu dari dua kromosom (45, kariotipe XO. Pasien lain dengan sindrom Turner memiliki kelainan kromosom X, seperti cincin X atau Xq (X/abnormal X) atau delesi kromosom X mempengaruhi semua atau beberapa sel somatik (mosaicism, XX / XO).9 Defek yang mendasar pada pasien sindrom Turner adalah tidak adanya kromosom seks yang kedua, yaitu kariotipe 45X. Pada keadaan tidak adanya kromosom seks kedua, sel germinal pada gonad tidak dapat bertahan melewati masa embrionik dan ovarium yang normal tidak berkembang. Sintesis dan sekresi steroid gonad tidak terjadi selama embriogenesis atau saat pubertas. Untuk perkembangan ovarium normal, diperlukan 2 atau lebih kromosom X normal. Tanpa itu, pita fibrosa (garis gonad) seringkali menggantikan perkembangan ovarium normal dan tidak ada produksi hormone ovarium serta tanda-tanda kelamin sekunder.9 Patogenesis Sindrom Turner terjadi karena kelainan kromosom yang berkaitan dengan jumlah (aneuploidi). Penyebab utama aneuploidi adalah nondisjunction (kelainan pemisahan kromosom) saat meiosis atau setelah pembuahan sewaktu mitosis. Nondisjunction dapat mengenai autosomal atau kromosom seks. Nondisjunction saat meiosis menghasilkan gametgamet haploid yang memiliki kelainan komplemen kromosom. Jika sepasang kromosom seks gagal untuk memisahkan selama pembentukan telur atau sperma, hal ini disebut sebagai nondisjunction. Ketika telur abnormal menyatu dengan sperma yang normal untuk membentuk embrio, embrio yang mungkin akan berakhir dengan kehilangan satu daru kromosom seks (X bukan XX). Sebagai embrio tumbuh dan sel-sel membagi, setiap sel dari tubuh bayi akan kehilangan salah satu dari kromosom X. Kelainan ini tidak diwarisi dari orang tua yang terkena karena wanita dengan sindrom Turner biasanya steril dan tidak bisa punya anak. Pada sekitar 20% dari kasus-kasus sindrom Turner, salah satu kromosom X yang abnormal. Mungkin berbentuk seperti cincin, atau kehilangan beberapa bahan genetik. Sekitar 30% anak dengan kelainan hanya hilang kromosom X dalam beberapa sel mereka. pola kromosom campuran ini dikenal sebagai pola Mosaicsm.9

11

Temuan awal 45, X pada penderita dengan sindrom Turner terjadi pada hanya 50% penderita yang terkena. Sekitar 15% penderita adalah mosaik untuk 45, X dan deretan sel normal (45,X/46, XX). X tunggal berasal dari ibu pada 75% penderita 45, X. Mekanisme hilangnya kromosom belum diketahui dan risiko terhadap sindrom tidak meningkat sejalan dengan usia ibu. Adalah mungkin bahwa gen yang terlibat pada fenotip Turner adalah gen terkait-X yang lolos inaktivasi. Tampak ada lokus untuk perawakan pada Xp distal, yang dekat dengan daerah pseudoautosom. Xp dan Xq tampak berisi gen untuk fungsi ovarium normal.9 Sindrom Turner terjadi pada sekitar 1 dari 1.500-2.500 bayi wanita yang lahir hidup. Frekuensi kariotip 45, X pada konsepsi adalah sekitar 3.0%, tetapi 99% dari jumlah ini mengalami abortus spontan, merupakan 5-10% dari semua abortus. Mosaikisme (45,X/46,XX) terjadi pada proporsi yang lebih tinggi daripada proporsi yang terlihat pada setiap keadaan aneuploid lain. Ovarium janin normal berisi sekitar 7 juta oosit tetapi oosit ini mulai menghilang dengan cepat pada sekitar 5 bulan kehamilan. Pada saat lahir hanya ada 3 juta. Oosit secara bertahap lenyap sehingga saat menarke jumlahnya merosot hingga hanya 400.000, dan saat menopause terjadi hanya sekitar 10.000 yang tersisa. Pada sindrom Turner, ovarium janin berkembang secara normal di awal embriogenesis. Akan tetapi, tidak adanya satu kromosom X, menyebabkan pengurangan oosit dipercepat dan hampir semua oosit lenyap pada usia 2 tahun. Oleh sebab itu dapat dikatakan bahwa menopause terjadi sebelum menarke dan ovarium menciut menjadi jaringan fibrosa atrofik yang tidak mengandung ovum dan folikel (streak ovaries).9 Karena pasien sindrom Turner juga mengidap kelainan non gonad, sebagian gen untuk tumbuh kembang normal jaringan somatik juga berada di kromosom X. Diantara gengen yang terlibat dalam fenotipe Turner adalah gen homeobox perawakan pendek (short stature homebox, SHOK) di Xp 22.33. Ini adalah salah satu dari beberapa gen yang tetap aktif di kedua kromosom X dan gen ini memiliki homologi di lengan pendek kromosom Y. Haploinsufisiensi gen ini menyebabkan perawakan pendek.9 Gejala Klinis Ciri yang cukup penting untuk menegakkan diagnosis pada pasien dewasa adalah tubuh pendek (tinggi jarang melebihi 150 cm) dan amenore. Sindrom Turner adalah penyebab tunggal terpenting amenorea primer, yang menyebabkan sekitar sepertiga kasus.

12

Kebanyakan individu yang menderita sindrom Turner infertil. Diagnosa harus dilakukan lewat studi kromosom darah.3 Dahulu, diagnosis biasanya mula-mula dicurigai pada masa anak atau pada pubertas ketika maturasi seksual gagal terjadi. Saat pubertas, karakteristik seks sekunder tidak berkembang. Genitalia tetap infantil, perkembangan payudara minimal dan rambut pubis tipis. Sering ada malformasi kardiovaskuler dan ginjal (ginjal tapal kuda). Banyak penderita dengan sindrom Turner dapat dikenali pada saat lahir karena limphedema khas dorsum tangan dan kaki dan lipatan kulit longgar pada tengkuk leher. Paling tidak separuh individu yang terkena mengalami edema perifer pada masa neonatus. Berat badan lahir sangat rendah dan panjang badan yang kurang lazim. Manifestasi klinis pada masa anak meliputi selaput pada leher, batas rambut posterior rendah, mandibula kecil, telinga menonjol, lipatan epikantus, lengkungan palatum tinggi, dada lebar yang memberikan penglihatan yang salah puting yang sangat lebar, kubitum valgum, dan kuku jari sangat cembung.9 Perawakan pendek, temuan utama pada semua gadis dengan sindrom Turner, mungkin datang dengan manifestasi klinis lain minimal. Selama umur tiga tahun pertama, kecepatan pertumbuhan normal, meskipun pada persentil yang lebih rendah; setelahnya pertumbuhan mulai melambat dan menghasilkan perawakan yang sangat pendek. Maturasi seksual gagal terjadi pada usia yang diharapkan. Rata-rata tinggi badan dewasa adalah 143 cm (132-155 cm). Nevi berpigmen semakin tua menjadi lebih nyata.9 Defek tersembunyi yang menyertai lazim ada. Evaluasi jantung lengkap, termasuk ekokardiografi, menampakkan katup aorta bikuspid nonstenotik murni pada sekitar sepertiga penderita. Defek yang kurang sering tetapi lebih serius adalah stenosis aorta, koarktasio aorta, dan anomali muara vena pulmonalis. Sekitar sepertiga penderita menderita malformasi ginjal pada pemeriksaan ultrasuara. Defek yang lebih serius adalah ginjal pelvis, ginjal bentuk sepatu kuda, sistem kolektivus ganda, satu ginjal tidak ada sama sekali, dan obstruksi sambungan ureteropelvis.9 Bila ovarium diperiksa dengan ultrasound, ovarium kecil tetapi tidak bergaris-garis ditemukan pada setengah dari penderita pada umur 4 tahun pertama; antara usia 4 dan 10 tahun, ovarium tampak bergaris pada 90% pendereita. Maturasi seksual biasanya gagal terjadi, tetapi 10-20% wanita secara spontan mengalami perkembangan payudara, dan bahkan kadang-kadang wanita dapat mengalami beberapa masa menstruasi. Lebih dari 50 kehamilan

13

telah dilaporkan pada penderita dengan sindrom Turner yang mengalami menstruasi secara spontan.9 Otitis media bilateral kambuhan terjadi pada sekitar 75% penderita. Defisit pendengaran sensorineural lazim ada, dan semakin tua frekuensinya semakin meningkat. Masalah meningkat dengan integrasi motor-sensoris kasar dan halus, tidak berhasil berjalan sebelum usia 15 bulan, dan disfungsi kemampuan berbicara dini sering mengundang tanda tanya mengenai keterlambatan perkembangan, tetapi inteligensia normal. Namun retardasi mental terjadi pada penderita dengan 45,X/46,X,r(X), karena cincin kromosom tidak mampu melakukan inaktivasi dan menyebabkan dua kromosom X berfungsi. Pada orang dewasa, defisit pada kemampuan persepsi ruang lebih lazim daripada mereka yang dari populasi umum.9 Adanya gondok akan memberi kesan tiroiditis limfositik. Nyeri perut, tenesmus, atau diare berdarah dapat menunjukkan adanya penyakit radang usus; dan pendarahan seluran pencernaan kambuhan dapat menunjukkan telangiektasia saluran pencernaan. Pada penderita dengan mosaikisme 45,X/46,XX, kelainannya diperlemah dan lebih sedikit; perawakan pendek adalah sama seringnya dengan perawakan pendek pada penderita 45,X dan dapat hanya merupakan manifestasi dari keadaan selain dari kegagalan ovarium.9 Pada sindrom Turner terdapat abnormalitas dengan derajat yang kisarannya luas dan terutama bergantung pada kariotipenya; 45, X menunjukkan kelainan yang paling berat. Ciriciri khasnya meliputi :7 Limfedema leher, tangan dan kaki. Leher yang bersayap (webbed neck). Bentuk tubuh yang pendek (biasanya < 140 cm). Dada yang lebar dan kedua puting susu (nipples) yang terpisah jauh. Amenore primer. Sindrom Turner adalah penyebab tunggal terpenting amenorea primer. Hal ini dikarenakan pasien ini tidak memiliki ovarium karena mengalami degenarasi sehingga ovarium hanya berisi jaringan ikat. Kegagalan perkembangan payudara. Genitalia eksterna infantil. Ovarium yang mengalami atrofi berat dan fibrosis (streak ovaries). Penyakit jantung kongenital, khususnya koarktasio aorta. Ginjal berbentuk seperti tapal kuda.
14

Status mental pasien biasanya normal, tetapi dapat ditemukan kekurangan ringan pada pengolahan informasi visual-spasial nonverbal. Banyak terdapat tahi lalat berwarna gelap pada tubuh pasien (brown spots nevi).7

Gambar 2. Gejala Klinis pada Sindrom Turner

Diagnosis Banding Amenore primer et causa Sindroma Insensitivitas Androgen (AIS) Amenore primer seringkali merupakan alasan bagi seseorang denga kariotipe 46, XY tetapi memiliki fenotip wanita untuk mencari bantuan medis. Individu dengan sindrom insensitivitas androgen memiliki genitalia eksterna wanita dengan labia normal, klitoris, dan introitus vagina. Janin tidak membentuk genitalia laki-laki kecuali terdapat testosteron dan metabolit aktifnya, dihidrotestosteron (DHT). Sindrom insensitivitas androgen merupakan kelainan genetik resesif terkait-X yang menghasilkan suatu spektrum fenotipe yang mengalami viriliasi tidak sempurna. Bentuk yang paling parah adalah insensitivitas androgen (AI) komplet yang dahulu dikenal sebagai feminisasi testikular. Sindroma feminisasi
15

testikular merupakan suatu hipogonadisme dengan amenorea primer. Sindrom ini adalah bentuk hermafroditisme laki-laki dengan fenotip perempuan (male pseudohermaphrodite). Sindroma insensitivitas androgen menduduki tempat ketiga pada penyebab amenorea primer setelah digenesis gonas dan agenesis duktus Mullerii. AIS disebabkan oleh X-linked ressesive dengan kromosom 46-XY (Xq11-Xq12) dan kelainan pada reseptor testosteron. Semua penderita dengan AIS memiliki testis dan tidak memiliki uterus sehingga semuanya infertil.8 Saat lahir, anak-anak dengan AI komplet biasanya ditetapkan memiliki jenis kelamin perempuan karena tidak terdapat tanda aktivitas androgen dan genitalia eksterna terlihat sebagai perempuan. AI komplet biasanya didiagnosis setelah pubertas ketika timbul gejala amenore primer. Pada AI komplet, reseptor androgen intraselular tidak ada atau tidak berfungsi. Induksi androgen terhadap perkembangan duktus Wolffii tidak terjadi. Substansi penghambat Mullerii (Mulleriian inhibiting substance, MIS) dihasilkan oleh testis yang berfungsi normal sehingga duktus Mullerii mengalami regresi. Testis turun sampai tingkat cincin inguinalis di bawah pengaruh MIS. Vagina yang pendek terbentuk dari sinus urogenital.12 Pemeriksaan Penunjang Kebanyakan sindrom insensitivitas androgen ini didiagnosis melalui:12 - Pada amniosentesis, ditemukan kariotipe laki-laki, tetapi tidak cocok dengan gambaran USG yang memperlihatkan genitalia wanita. - Benjolan pada kanalis inguinalis ditemukan sebagai testis. - Pada pembedahan abdomen untuk memperbaiki hernia inguinalis, apendisitis, atau alasan lain, ditemukan testis pada rongga abdomen, tetapi tidak ada ovarium. - Pada pemeriksaan kariotipe untuk tujuan lain, ditemukan kariotipe XY. - Perempuan, atau keluarganya, yang memeriksakan diri karena menarke terlambat atau amenore primer. - Perempuan yang mencari penjelasan mengenai kesulitan hubungan suami istri. - Perempuan yang mencari penjelasan tentang infertilitas. - Diagnosis AIS dapat dikonfirmasi dengan mengidentifikasi fungsi gen penyandi reseptor androgen. uterus dan

16

Gejala Klinis Gambaran klinis bervariasi yaitu gambaran spektrum kegagalan perkembangan laki-laki tidak komplit sampai komplit. Perempuan dengan sindroma ini tumbuh normal, payudara tumbuh dan berkembang dengan sempurna, walau ada defisiensi jaringan kelenjar dan hipoplasia puting susu. Karena reseptor androgen tidak sensitif, menyebabkan hormon testosteron tidak bisa diaktifkan menjadi dihidrotestosteron sehingga rambut pubis dan aksila tidak tumbuh (hairless women). Pada pemeriksaan fisik individu dengan AI komplet ditemukan adanya vagina yang pendek dan tidak berujung, tidak adanya serviks, uterus dan ovarium. Ditemukan testis tanpa spermatogenesis di intraabdominal, tetapi sering dalam hernia. AIS komplet merupakan 10% dari semua kasus amenore primer. Berlawanan dengan orang-orang dengan gonad disgenetik yang mengandung kromosom Y, individu dengan AIS komplet memiliki risiko tumor gonad kurang dari 5% (gonadoblastoma), tumor ini jarang timbul sebelum usia 25 tahun. Pemeriksaan kadar testosteron memberikan hasil meningkat atau normal laki-laki. Kariotipe menunjukkan laki-laki normal yaitu 46 XY.8 Amenore primer et causa Disfungsi Hipotalamus Hipogonadisme hipogonadotropik menyebabkan kadar estrogen yang sangat rendah dan etiologi dapat bersifat morfologis atau endokrinologis. Lesi sistem saraf pusat (tumor hipofisis atau hipotalamus) mungkin meningkatkan kadar prolaktin. Pasien dengan lesi ini mempunyai kadar gonadotropin dan estrogen yang rendah. Pelepasan GnRH yang tidak memadai disebabkan oleh sintesis GnRH hipotalamus yang tidak memadai atau kerusakan pada neurotransmitter SSP. 2 Fungsi hipotalamus normal memerlukan pelepasan pulsatil GnRH dari nucleus arcuatus ke dalam sistem portal hipofisis sekitar setiap jam. GnRH menyebabkan pelepasan LH dan FSH dari hipofisis yang memacu pertumbuhan folikel ovarium dan ovulasi. Defisiensi sekresi pulsatil GnRH akan menyebabkan gangguan pengeluaran gonadotropin sehingga berakibat gangguan pematangan folikel dan ovulasi dan pada gilirannya akan terjadi amenorea. Tidak adanya GnRH, transport abnormal GnRH, atau adanya pulsatil GnRH yang abnormal akan menghasilkan hipogonadisme hipogonadotropik. Jika frekuensi atau amplitudo pulsatil GnRH sangat berkurang, hanya sedikit atau tidak ada FSH dan LH yang akan dilepaskan, tidak ada folikel ovarii yang akan berkembang dan estradiol tidak akan disekresi. Pengobatan pada amenore primer karena disfungsi hipotalamus adalah dengan kontrasepsi oral.2

17

Amenore Primer et causa Hymen Imperforata Hymen imperforata adalah salah satu anomali obstruktif paling umum pada saluran reproduksi wanita. Biasanya, jaringan ikat dari bagian tengah pada portio hymen berdegenerasi spontan sebelum kelahiran. Jika hal ini tidak terjadi, hymen tetap utuh saat lahir. Hymen imperforata mudah terlihat dalam beberapa hari pertama kehidupan, karena pengaruh estrogen maternal menunjukan anatomi genital. Namun, diagnosis seringkali terlewatkan dan tidak ditemukan sampai setelah waktu yang diharapkan wanita untuk menarke.14 Secara embriologis, saluran genitalia wanita berkembang dari 3 minggu kehamilan melalui trimester kedua. Ovarium berkembang secara bebas dari vagina, sehingga anomali pada vagina biasanya tidak terkait dengan anomali pada ovarium. Pada neonatus, hymen terlihat menonjol (bulging) karena mukus vagina dapat menumpuk sebagai akibat dari stimulasi estrogen maternal. Jika tidak terdiagnosis, sekresi mukus yang ditahan terserap dan tonjolan akan menghilang. Hymen imperforata akan tetap tidak terdiagnosis, sampai sesudah onset menarche, ketika hematocolpos (akumulasi darah menstruasi) yang bermacam-macam ukurannya terbentuk akibat saluran keluar terobstruksi.14 Jika hymen imperforata belum terdiagnosis pada periode neonatal, wanita remaja biasanya datang dengan keluhan nyeri siklik pada abdomino-pelvis dan amenore primer. Pada kasus ekstrim, obstruksi saluran kemih sekunder dapat terjadi karena vagina yang membesar dipenuhi cairan dapat menyebabkan hidronefrosis.14 Agenesis Duktus Mulleri (Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser Syndrome) Biasanya tidak adanya uterus kongenital merupakan defek perkembangan tersendiri yang terjadi pada 1 dari 4.000-5.000 kelahiran wanita. Keadaan ini menyebabkan sekitar 15% individu dengan amenore primer. Ovarium berfungsi normal, karena itu biasanya individu ini mempunyai perkembangan seks sekunder normal dan tidak ada endokrinopati. Namun tidak ditemukan uterus dan vagina bagian atas (atau seluruhnya). Kelainan lain yang menyertai adalah kelainan ginjal, tulang rangka dan peningkatan angka kelainan jantung.2 Agenesis vagina, yang juga dikenal sebagai Rokitansky syndrome, diyakini terjadi akibat kegagalan duktus Mulleri bersatu dengan bagian posterior sinus urogenital dan seringkali disertai dengan tidak adanya uterus dan tuba uterine. Sindrom Rokitansky relatif cukup sering ditemukan sebagai penyebab primer amenorea. Insiden diperkirakan 1 : 5.000
18

kelahiran hidup bayi perempuan. Tanda klinis berupa tidak ada atau hipoplasia vagina, biasanya juga tidak ditemukan adanya uterus dan tuba falopii. Penyebab pasti belum diketahui tetapi diduga terdapat mutasi pada gen penyandi AMH atau reseptor AMH dan juga galactose-1-phosphate uridyl transferase. Pada evaluasi lanjut ditemukan beberapa kelainan bawaan misalnya kelainan pada traktus urinarius, ginjal dan tulang belakang. Pemeriksaan kariotipe menunjukkan 46XX dan pemeriksaan laboratorium kadar testosteron menunjukkan hasil normal perempuan.2 Terapi agenesis vagina adalah dengan membuat vagina ketika pasien menginginkan aktivitas seksual. Tindakan ini dapat dilakukan tanpa pembedahan dengan meminta pasien menggunakan serangkaian alat pelebar (dilator) dengan ukuran yang bertambah besar secara progesif untuk menghasilkan tekanan konstan pada cekungan, tempat seharusnya terdapat himen, selama 20-30 menit setiap hari selama beberapa bulan. Jika tindakan ini tidak berhasil, vagina dapat dibuat dengan pembedahan.2 Penatalaksanaan Terapi Medika Mentosa & Non Medika Mentosa Karena penyakit ini adalah penyakit genetik yang melibatkan kromosom, sindrom Turner tidak bisa disembuhkan. Yang dilakukan hanya mengurangi simptom.9 Data menunjukkan bahwa pengobatan dengan hormon pertumbuhan manusia rekombinan saja atau bersama dengan steroid anabolik meningkatkan tinggi badan. Banyak gadis dapat mencapai tinggi badan 150 cm atau lebih dengan memulai pengobatan dini. Pemberian estrogen untuk wanita dapat meningkatkan pertumbuhan dan

memungkinkan perkembangan karakteristik seks sekunder. Pemberian growth hormone (GH) dapat juga menstimulasi pertumbuhan tulang. Terapi penggantian dengan estrogen terindikasi, namun ada sedikit kesepakatan mengenai usia optimal memulai pengobatan. Kesiapan psikologis pasien untuk mendapatkan terapi harus dipertimbangkan. Dahulu, ada kecenderungan untuk menunda terapi penggantian dengan estrogen untuk mencapai tinggi badan maksimal. Pertumbuhan membaik yang dicapai oleh gadis yang diobati dengan hormon pertumuhan memungkinkan memulai penggantian estrogen pada usia 12-13 tahun. Premarin, 0,3-0,625 mg yang diberikan setiap hari selama 3-6 bulan, biasanya efektif untuk menginduksi pubertas. Estrogen kemudian diputar (diminum pada hari 1-23), dan Provera, suatu progestin, ditambahkan (diminum pada hari ke 10-23) dengan dosis 5-10 mg per hari. Pada sisa
19

bulan kalender, selama waktu tersebut tidak diberikan pengobatan, pendarahan penarikan (withdrawal) biasanya terjadi. sediaan estrogen lain dan regimen pengobatan sekarang juga digunakan. Analisis kromosom prenatal pada usia ibu yang sudah lanjut telah menyingkap frekuensi 45,X/46,XX yaitu 10 kali lebih tinggi daripada ketika didiagnosis postnatal. Kebanyakan penderita ini tidak memiliki manifestasi klinis sindrom Turner, dan kadar gonadotropin normal. Menyadari fenotip ringan ini penting dalam memberikan nasehat kepada penderita. Pemberian konseling atau nasihat genetik adalah suatu upaya pemberian saran terhadap orangtua atau keluarga penderita kelainan bawaan yang diduga mempunyai faktor penyebab herediter, tentang apa dan bagaimana kelainan yang dihadapi ini, bagaimana pola penurunannya, serta bagaimana tindakan penatalaksanaanya, bagaimana prognosisnya dan upaya melaksanakan pencegahan ataupun

menghentikannya. Diperlukan pembedahan apabila terdapat defek jantung kongenital. Diperlukan konsultasi genetik (genetic counseling) untuk membahas atau mengatasi masalah infertilitas pasien.9 Komplikasi Defek jantung congenital dapat menyertai monosomi kromosom seks. Pengidap sindrom Turner beresiko tinggi mengalami fraktur tulang selama masa kanak-kanak dan osteoporosis pada orang dewasa karena kurangnya estrogen. Sebagian individu mungkin memperlihatkan tanda-tanda ketidakmampuan belajar (learning disability).3 Pencegahan Tidak terdapat pencegahan untuk sindrom Turner karena sindrom Turner merupakan kelainan genetik yang disebabkan oleh kelainan jumlah kromosom. Hal terbaik yang dapat dilakukan adalah dengan melakukan konseling genetik pre-marital untuk mencegah terjadinya kelainan-kelainan genetik pada satu keluarga kelak.

20

Prognosis Prognosa penderita dengan Sindroma Turner sangat tergantung dari usia saat pertama kali diketahui. Penderita ini baru mencari pertolongan pada masa pubertas yaitu setelah mencapai usia 15 tahun. Karena terlambat diketahui, maka kita tidak dapat berharap terlalu banyak. Dalam hubungannya dengan fisik tubuhnya, diharapkan bisa diperbaiki dengan pemberian GH. Prognosis keseluruhan untuk pasien dengan sindrom Turner baik bila mendapat terapi dini. Bahkan dengan terapi growth hormone, sebagian besar pasien tetap lebih pendek dari rata-rata. Harapan hidup sedikit lebih pendek dari rata-rata tetapi dapat ditingkatkan dengan mengobati penyakit kronis terkait, seperti obesitas dan hipertensi. Tanda kedewasaan jasmani dapat dicapai, dan kehidupan seksual bisa normal. Hampir semua individu dengan sindrom Turner infertil, tetapi terdapat keberhasilan kehamilan pada individu yang menjalani fertilisasi in vitro dengan donor oosit. Penyebab kematian tersering pada pasien dengan sindrom Turner adalah akibat penyakit kardiovaskuler.15 Kesimpulan Mahasiswi B, 21 tahun yang datang dengan keluhan belum pernah menstruasi menderita sindrom Turner. Daftar Pustaka 1. Nussbaum RL, Roderick R. McInnes RR, Willard HF. Thompson & thompson

genetics in medicine. Edisi ke-7. USA: W.B. Saunders;2007.h.144-5. 2. Benson RC, Pernoll ML. Buku saku obstetri dan ginekologi. Edisi ke-9. Jakarta: EGC;2009.h.628-32. 3. Corwin EJ. Buku saku patofisiologi corwin. Edisi ke-3. Jakarta: EGC;2009.h.63-4. 4. Alpers A. Buku ajar pediatri rudolph. Edisi ke-20. Volume 2. Jakarta: EGC;2007.h.1066. 5. Gleadle J. At a glance anamnesis dan pemeriksaan fisik. Jakarta: Erlangga;2007.h.2930 6. Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata MK, et al. Buku ajar ilmu penyakit dalam. Edisi ke-5. Jilid I. Jakarta: Interna Publishing;2009.h.54. 7. Mitchell RN. Buku saku dasar patologis penyakit robbins & cotran. Edisi ke-7. Jakarta: EGC;2009.h.124-5.

21

8. Baziad A, Anwar M, Prabowo P, et al. Ilmu kandungan. Edisi ke-3. Jakarta: PT Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo;2011.h.124-8, 173-9. 9. Behrman RE, Kliegman RM. Ilmu kesehatan anak nelson. Edisi ke-16. Volume 3. Jakarta: EGC;2004.h.1992-4. 10. Sacher RA, McPherson RA. Tinjauan klinis hasil pemeriksaan laboratorium. Edisi ke11. Jakarta: EGC;2004.h.536. 11. McPhee SJ, Papadakis SA. Lange current medical diagnosis and treatment. USA: McGraw Hill;2008.h.1021-8. 12. Heffner LJ, Schust DJ. At a glance sistem reproduksi. Jakarta: Erlangga;2010.h.60-9. 13. Hull D, Johnston DI. Dasar dasar pediatri. Edisi ke-3. Jakarta: EGC;2008.h.18. 14. Adams PJ. The 5 minutes obstetric and gynecology consult. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;2008.h.116. 15. Staf Pengajar Ilmu Kesehatan Anak FK UI. Buku kuliah 1 ilmu kesehatan anak. Jakarta: FK UI;2007.h.220-2.

22