Anda di halaman 1dari 33

dr. Subandrate, M.

Biomed

Bagian Biokimia dan Kimia Medik FK UNSRI

Pendahuluan
Purin dan Pirimidin Basa Nitrogen Penyusun Nukleotida ( Asam nukleat) Purin Adenin Guanin Hipoxantin Pirimidin Sitosin Timin Urasil

Purin

Pirimidin

Peran Biomedis
Sebagai sumber energi (ATP) Bagian dari koenzim Sebagai regulator dan 2nd messenger

(cAMP dan cGMP) Sebagai penyusun RNA dan DNA

Basa Nitrogen sebagai Penyusun Asam Nukleat

Biosintesis Purin dan Pirimidin


Sintesis de Novo Asam Amino Ribosa 5 Fosfat NH3 CO2 Jalur Penyelamatan Purin / pirimidin bebas Nukleosida Tempat Utama : Hati

Biosintesis Purin
Jalur Penyelamatan Adenine phosphoribosyl transferase (APRT)

Adenine + PRPP
transferase (HGPRT)

AMP + PPi

Hypoxanthine-Guanine phosphoribosyl

Hypoxanthine + PRPP IMP + PPi Guanine + PRPP GMP + PPi

Sintesis De Novo Purin


Bahan: Ribosa 5 Fosfat Asam amino: glisin, glutamin, aspartat Vitamin : turunan tetrahidrofolat Energi : ATP Faktor penting: Ribosa 5 Fosfat PRPP sintase

BASA PURIN DISINTESIS DALAM BENTUK NUKLEOTIDA


Pembentukan IMP, lalu AMP dan GMP Ribosa 5-fosfat dengan ATP akan membentuk 5fosforibosil 1-pirofosfat (PRPP)
R5P + ATP 5-PRPP

Enzim yg mengkatalisis : PRPP sintase Terjadi dalam sitosol semua sel kecuali otak, PMN, leukosit dan eritrosit PRPP berfungsi : juga dlm sintesa pirimidin, salvage pathways, NAD dan NADP

Pembentukan IMP
2. PRPP + glutamin 5-fosforibosilamin (PRA) (glutamin-PRPP amidotransferase).
3. Gugus amino asilasi oleh glisin glisinamid

ribonukleotida (GAR)

(GAR sintase)

4. Gugus formil dari 10-formiltetrahidrofolat pada N-7

menjadi Formilglisinamid ribonukleotida (FGAR)

( FGAR transformilase)

5. Amida diubah menjadi amidin, memerlukan ATP,

glutamin sebagai sumber N ribonukleotida (FGAM)

formilglisinamidin

(FGAM sintase)

6. Penutupan cincin (5), memerlukan ATP aminoimidazol

ribonukleotida (AIR)

(AIR sintase)

7.

Pengikatan CO2 pada C-5, yang akan membentuk C-6, karboksiimidazol ribonukleotida (CAIR)

(CAIR karboksilase).\ Tidak memerlukan biotin. CO2 mula-mula diikatkan pada N-3, kemudian dipindah terikat pada C5 Perlu ATP

8. Aspartat berkondensasi dengan karboksilat yang baru

terbentuk menjadi suatu amida, aminoimidazol suksinilokarboksamida ribonukletida (SAICAR)

(SAICAR sintase).

9.

Fumarat dipecah oleh enzim adenilosuksinat liase dan menghasilkan amino-imidazol karboksamida ribonukleotida (AICAR)

10. Menyerupai tahap ketiga, 10-formiltetrahidrofolat

menyerahkan gugus formil (-CH=O) pada gugus amino (N-3) dari aminoimidazol karboksamida ribonukleotida.

(AICAR transformilase)

11. Nitrogen dari amida berkondensasi dengan gugus

formil, dan menutup cincin (6 sudut) purin membentuk IMP

(IMP siklohidrolase)

Pembentukan AMP dan GMP

Katabolisme Purin

Biosintesis Pirimidin
Jalur Penyelamatan
Pemecahan asam nukleat (tahap awal) sama

dengan purin. Ada dua tahap:


1.

2.

Basa + ribosa 1-fosfat Nukleosida + Pi (nukleosida fosforilase) Nukleosida + ATP Nukleotida + ADP (nukleosida kinase)

Sintesis De Novo Pirimidin


Lebih sederhana dari sintesa purin
PRPP ditambahkan setelah cincin pirimidin terbentuk. Cincin pirimidin berasal dari :

Bikarbonat ( C-2 ), Amida glutamin ( N-3 ), aspartat (C-4, C-5, C-6 dan N-1 )

Pembentukan UMP
1. 2.

Glutamin + Bikarbonat + 2ATP Karbamoil fosfat + glutamat + 2ADP + Pi

Enzim , karbamoil fosfat sintase II (CPS II),

Gugus karbamoil yg aktif ditransfer ke N dari aspartat karbamoil aspartat

Aspartat transkarbamoilase Dihidroorotase dihidroorotat dehidrogenase

3.

Penutupan cincin

4. Dihidroorotat dioksidasi menjadi orotat

5. Orotat + PRPP Orotidin 5-monofosfat (OMP) + PPi

Orotatfosforibosil transferase

6. OMP mengalami dekarboksilasi Uridin 5-monofosfat

(UMP)

(OMP dekarbosilase)

Pembentukan UMP

Pembentukan CTP dan TMP

Katabolisme Pirimidin
Tahapan awal = purin CMP dan UMP -alanin + CO2 + NH3 dTMP -amino isobutirat + CO2 + NH3 Hasil katabolisme bisa masuk ke TCA Cycle -alanin Asetil-KoA -amino isobutirat Suksinil-KoA Pada bakteri : -alanin KoA

Mekanisme Kontrol Sintesis Purin

Mekanisme Kontrol Sintesis Pirimidin

Kelainan Metabolisme Purin


1. Gout/Pirai

Hiperurisemia, asam urat >>>, NaUrat mengendap dalam cairan sinovial inflamasi, artritis. Allopurinol (-)Xantin oksidase Gejala gout, malfungsi syaraf (retardasi mental), selfmutilation Meninggal sebelum mencapai usia 20 th Kehilangan fungsi gene HGPRT. Aktivitas enzim < 1%. Sex-linked. Ekskresi urat > 6x.

2. Lesch-Nyhan sindrom

Kerja Allopurinol

3. Severe combine immunodeficiency disease (SCID) Defisiensi adenosin deaminase (ADA) : adenosin inosin. Sehingga dAdenosin dATP meningkat, dATP tinggi (50x) menghambat sintesa DNA Tidak bisa poliferasi Limfosit B dan T rusak Penderita meninggal sebelum mencapai 1 th
4.

Penyakit Von Gierkes.

Kekurangan glukosa 6 fosfatase G 6P HMP Shunt Ribosa 5P PRPP Purin Asam urat

Kelainan Metabolisme Purin


Tidak banyak, katabolitnya larut air. Orotat aciduria Penyakit bawaan mempengaruhi sintesa pirimidin ekskresi asam orotat Defisiensi:

Orotat fosforibosil transferase OMP dekarboksilase hambatan pertumbuhan (retarded growth) anemia berat hipokhromik sumsum tulang megaloblastik Leukopeni juga sering dijumpai.

Gejala :

Diobati dengan uridin dan atau sitidin untuk mengurangi

pembentukan asam orotat.

Sitostatika (Kemoterapi)
Analog dUMP : FdUMP 5-Fluorourasil Menghambat pembentukan dTMP Antifolat Menghambat reduksi folat, timidilat sintase Penurunan pembentukan dTMP Contoh: Aminopterin, methotrexate, trimethoprim