Keparahan Depresi dan Respon Terhadap Antidepresan: GENPOD Randomized Controlled Trial

Latar Belakang Peresepan Antidepresan menyebar luas. Walau begitu, respon terhadap antidepresan bervariasi. Jika ini snagat berguna untuk memprediksi respon terhadap pengobatan dan alur dari pengobatan, ini tidak hanya memperbaiki keadaan pasien tapi juga memiliki manfaat ekonomi. Tujuan Untuk menguji hipotesis dua utama: (a) mereka dengan genotipe I/I dari 5-HTTLPR akan merespon SSRI lebih baik daripada SNRI; dan (b) orang-orang dengan depresi lebih parah akan menunjukkan respon yang lebih baik untuk SNRI daripada SSRI. Metode Sampel diambil dari pelayanan primer di Inggris yang memenuhi criteria ICD-10 untuk episode depresi dan skor BDI 15 atau lebih yang diacak untuk SSRI (citalopram 20 mg per hari) atau SNRI (reboxetin 4 mg dua kali sehari). Randomisasi dengan rata-rata system telefon automatis. Hasil utama adalah gejala depresi yang diukur dengan skor BDI total selama 6 minggu setelah randomisasi. (Trial registration: ISRCTN31345163.) Hasil Pada total, 601 peserta dirandomisasi (citalopram:n=298, reboxetine:n=303). 91% di follow up selama 6 minggu (citalopram:n=274, reboxetin:n=272). Terdapat sedikit bukti yang mendukung hubungan antara pengobatan dengan keparahan depresi (interaksi: 0.02, 95% CI 70.59-0.62, P=0,96). Penyesuaian untuk pengacau potensial (umur, jenis kelamin, status pekerjaan, riwayat depresi, kejadian selama hidupnya dan dukungan sosial) tidak mempengaruhi hasil (hubungan:0.06, 95% CI 70.54 0.66, P=0.85) Kesimpulan Pengobatan dengan SNRI tidak mengubah manfaat dari pengobatan SSRI pada seseorang dengan depresi yang lebih parah yang tampak pada pelayanan primer.

Antidepressants sering sebagai pilihan pertama pengobatan untuk pengelolaan depresi di pelayanan primer. Peresepan antidepresan ini menyebar. Di tahun 2007-tahun 2008, 34 juta resep untuk antidepressants ditulis di Inggris. Peresepan antidepresan yang serupa terlihat di negaranegara lain (contohnya australia dan usa). Walau begitu, respon terhadap antidepresan bervariasi. Penelitian besar dari US Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) menemukan bahwa hanya 30 % individu akan mengalami remisi gejala depresi setelah 14 minggu pengobatan dengan citalopram. Respon berikutnya untuk pengobatan di antara nonresponders adalah sedikit. Karena itu, akan sangat berguna jika hal itu mungkin untuk memprediksi respon dan merancang pengobatan yang sesuai, tujuan pengobatan berjenjang. Tidak hanya akan mendahului untuk perbaiki pasien tapi itu juga akan memungkinkan praktisi medis untuk meresepkan secara lebih efektif, yang dapat bermanfaat secara ekonomi. Serotonin selektif reuptake inhibitor (SSRI) mendominasi sebagai pengobatan pilihan. Saat ini kebanyakan bukti menunjukkan bahwa ada sedikit perbedaan dalam hal efikasi antara SSRI dan serotonin noradrenalin reuptake inhibitor (SNRI), walaupun meta-analysis pengobatan multiple telah menunjukkan reboxetine bisa menjadi kurang efektif. Namun, penelitian terakhir oleh Cipriani et al menganggap bahwa peserta yang dinyatakan hilang hasil data tidak merespon pengobatan, tapi, seperti reboxetine adalah kurang ditoleransi dibandingkan SSRI, pendekatan ini untuk penanganan data yang hilang memiliki potensi untuk menimbulkan bias sehingga hasil bagi mereka di SSRI mungkin tampak lebih menguntungkan. Hanya SNRI yang memiliki lisensi untuk penggunaan di Inggris adalah reboxetine. Meta-analisis baru-baru ini menyarankan bahwa reboxetine kurang efektif daripada placebo lainnya atau SSRI untuk pengobatan depresi. Namun, publikasi sebelumnya oleh Papakostas et al yang termasuk data dari empat penelitian randomized cotrolled trial (RCTs) yang tidak dipublikasikan mendapatkan kesimpulan yang berbeda dan melaporkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam respon antara reboxetine dan SSRI. Perbedaan ini telah diakui tetapi tidak dijelaskan. Dari catatan, Eyding et al menemukan heterogenitas yang perlu diamati di

metaanalysis delapan RCTs yang membandingkan tingkat respon reboxetine dan plasebo. Ini tidak bisa dieksplorasi sepenuhnya seperti Eyding et al hanya memiliki akses untuk memilah data tapi ada bukti bahwa reboxetine lebih efektif dari plasebo di antara in-patients yang sedang mengalami depresi. Seperti individu yang diharapkan untuk memiliki penyakit yang lebih parah daripada pasien komunitas yang lazim direkrut ke modern regulatory trial dari antidepresan baru.

Penelitian Lain juga telah melaporkanperbedaan obat placebo lebih besar pada individu dengan depresi yang lebih parah. Dua penelitian lain menyarankan bahwa SNRI lebih efektif pada depresi yang lebih parah. Secara historis, adanya gejala endogen atau biologis digunakan sebagai indikasi klinis untuk resep antidepresan dan beberapa gejala yang dianggap sebagai penanda keparahan. Genome Based Therapeutic Drugs for Depression (GENDEP) melaporkan bahwa meskipun secara keseluruhan hasil (diukur dengan skor Beck Depression Inventory (BDI)) adalah serupa antara escitalopram dan nortriptiline, yang terakhir, antidepresan trisiklik yang dominan memblok reuptake noradrenalin, menyebabkan lebih banyak perbaikan dalam gejala

neurovegetatif tidur, nafsu makan dan ketertarikan seksual dan kurangnya perbaikan pada mood dan gejala kognitif. Namun, GENDEP tidak memeriksa apakah keparahan depresi memperkirakan respon terhadap pengobatan (utama) dan ada sedikit literatur lainnya di daerah ini. Genetic and clinical Predictors Of treatment response in Depression (GENPOD) dirancang untuk menguji hipotesis dua utama: (a) mereka dengan genotipe I/I dari 5-HTTLPR akan merespon SSRI lebih baik daripada SNRI; dan (b) orang-orang dengan depresi lebih parah akan menunjukkan respon yang lebih baik untuk SNRI daripada SSRI. Penting, mengingat bahwa analisis utama didasarkan pada tes untuk interaksi (yaitu analisis subkelompok), ukuran sampel dihitung dengan tepat. Hasil utama, perbandingan utama dan metode analisis yang ditentukan di awal yang dianjurkan dalam pedoman CONSORT. Hasil untuk salah satu hipotesis utama, prediksi genetik pada respon terhadap pengobatan, telah dilaporkan. Laporan terbaru melaporkan temuan untuk prediksi klinis (hipotesis utama lainnya untuk penelitian GENPOD). Kami menghipotesiskan bahwa individu dengan depresi yang lebih parah akan mendapat manfaat lebih dari SNRI dari SSRI dibandingkan dengan orang-orang dengan depresi yang kurang parah.

METODE Uji Coba GENPOD

Protokol percobaan telah dipublikasikan di tempat lain. Singkatnya, GENPOD adalah multicentre RCT dilakukan di Bristol, Birmingham dan Newcastle, Inggris. Individu umur 18-74 tahun dirujuk ke GENPOD oleh dokter umum (GP) mereka mengikuti perjanjian bahwa antidepresan harus diresepkan. Peserta dialokasikan secara acak untuk menerima SSRI (citalopram 20 mg setiap hari) atau SNRI (reboxetine 4 mg dua kali sehari). Hanya orang-orang yang sesuai dengan kriteria episode depresi (F32) menurut ICD-10 dari clinical interview

schedule-revised (CIS-R) terkomputerisasi dan memiliki skor Beck Depression Inventory (BDI) 515 pada awal penilaian yang memenuhi syarat untuk berpartisipasi. Individu yang telah mendapatkan pengobatan antidepresan dalam 2 pekan sebelum awal penilaian dieksklusi, sebagai orang-orang yang tidak dapat menyelesaikan kuisioner yang diisi sendiri. Dokter umum juga mengeksklusi mereka dengan kontraindikasi medis, psikosis, gangguan bipolar,penyalahgunaan zat atau alkohol dan orang lain yang partisipasi itu dianggap tidak pantas. Persetujuan etis itu, diperoleh dari south west research ethics committee (mrec 02/6/076) dan persetujuan penelitian dari pemerintahan adalah yang diberikan oleh pelayanan primer di Bristol, Manchester dan Newcastle yang dipercaya oleh NHS. ( trial pendaftaran: ISRCTN31345163 dan EudraCCT nomor: 2004-001434-16.) Prosedur randomisasi Sesuai diagnosa awal, peserta yang memenuhi syarat diminta untuk memberikan inform consent tertulis untuk randomisasi. Randomisasi adalah dilakukan dengan cara dari kode computergenerated, yang dikelola terpusat dan dikomunikasikan melalui telepon, dengan demikian dirahasiakan di awal perekrutan peneliti. Alokasi berlapis menurut keparahan gejala secara keseluruhan (skor cis-r total 528 atau 528) dan utamanya menggunakan ukuran blok variabel untuk memaksimalkan kerahasiaan. Peneliti tersebut memberikan pengobatan yang dialokasikan untuk peserta. Baik para peneliti maupun peserta ditutupi untuk pengobatan yang dialokasikan. Alokasi pengobatan Peserta diacak untuk mendapatkan citalopram yang diresepkan 20 mg setiap hari. Citalopram dengan dosis ini akan sampai pada sekitar 80 % lokasi serotonin reuptake, hal ini mempengaruhi efek dari antidepresan. Mereka dialokasikan secara acak untuk reboxetine yang dimulai pada 2 mg dua kali sehari dan ditingkatkan 4 mg dua kali sehari setelah sekitar 4 hari. Penelitian telah menunjukkan bahwa dosis akut reboxetine 4 mg meningkatkan kadar kortisol yang

mengindikasikan peningkatan fungsi noradrenergik. Selanjutnya, reboxetine pada dosis yang menimbulkan efek otonom perifer dengan blockade noradrenaline reuptake. Semua peserta dianjurkan untuk menghubungi dokter umum mereka jika mereka ingin meningkatkan dosis obat mereka.

Pengukuran Hasil Data hasil dicatat 6 dan 12 minggu setelah randomisation. Semua hasil diisi sendiri. Hasil awal adalah total skor BDI pada enam minggu. Hasil sekunder telah dijelaskan di tempat lain. Pada laporan terbaru, kita juga melaporkan proporsi remisi (didefinisikan sebagai total skor bdi 510) di 6 minggu, 12-item short-form health survey (SF-12) skor subskala mental dan fisik dan total skor hospital anxiety and depression scale (HADS). Kepatuhan pengobatan dinilai saat enam minggu oleh kedua self-report dan penghitungan obat yang dikembalikan. Hasil yang dinilai sendiri digunakan daripada pengukuran yang dilakukan oleh klinisi seperti Hamilton Rating skala untuk depresi (HRSD) karena potensi untuk bias dalam penelitian yang tidak dirahasiakan.

Keparahan Depresi CIS-R adalah wawancara yang sepenuhnya terstruktur yang mengukur 14 kelompok gejala dan sama baiknya dengan diagnosis ICD-10, CIS-R juga menghasilkan total skor gejala (0-57). Penilaian menanyakan pertanyaan-pertanyaan tentang minggu-minggu sebelum wawancara dan onset dan durasi setiap episode. Untuk mengatasi hipotesis tertentu, keparahan depresi (CIS-Rdep) dihitung sebagai jumlah skor untuk item CIS-R berikut: depresi, ide-ide depresi, kelelahan, konsentrasi dan tidur (kisaran skor: 0-21).

Analisis Statistik Komite Pengatur Penelitian menyetujui rencana analisis sebelum dilakukan analisis. Seperti yang dijelaskan sebelumnya, penelitian GENPOD dirancang untuk menguji dua hipotesis utama. Temuan dalam kaitannya dengan prediktor genetic dari respon pengobatan terhadap perawatan yang telah dilaporkan di tempat lain. Deskripsi dari analisis yang berikutnya khusus untuk

hipotesis saat ini berkaitan dengan tingkat keparahan dan hasil. Semua analisis dilakukan dengan menggunakan Stata versi 11.1 untuk Windows. Analisis utama adalah analisis subgroup yang belum spesifik untuk hasil awal dari skor bdi di 6 minggu, dengan analisis dilakukan dengan dasar intention-to-treat (ITT). Sebuah model linear regression menghasilkan yang termasuk istilah interaksi antara pengobatan

(citalopram/reboxetine) dan prediktor (keparahan depresi,CIS-Rdep) sebagai variable kontinyu. Model tersebut disesuaikan dengan skor bdi awal, centre dan stratifikasi variabel dari skor cis-r total (528 atau 528). Analisis sekunder lebih lanjut dilakukan memasukkan hanya peserta yang melaporkan mendapatkan pengobatan yang dalokasikan sedikitnya 4 minggu. Analisis ini disesuaikan berulang untuk waktu antara randomisation dan follow up dengan memasukkan sebagai variabel kontinyu dalam model. Penyesuaian lebih lanjut juga dibuat untuk potensi pengacau: factor sociodemografi (status usia, jenis kelamin dan pekerjaan), riwayat depresi, peristiwa kehidupan dan dukungan sosial. Semua perbedaan dihitung dengan mengurangi skor BDI untuk kelompok citalopram dari peserta dalam kelompok reboxetine (sehingga nilai positif menunjukkan hasil yang lebih buruk untuk reboxetine). Instrumen yang berbeda digunakan untuk mengukur gejala depresi dalam penelitian sebelumnya membuat perbandingan langsung untuk keparahan peserta depresi. Oleh karena itu, analisis tambahan yang tidak menjadi bagian dari rencana analisis awal juga dilakukan untuk menguji untuk efek berbeda pada individu dengan depresi yang lebih parah. Ini didefinisikan, , seperti yang di atas 10% dari skala keparahan depresi CIS-R, CIS-Rdep. Analisis tambahan (disertakan dalam rencana analisis awal) dilakukan untuk hasil sekunder dari remisi BDI, total skor HADS, skor SF-12 physical and mental subscale. Penyesuaian untuk nilai awal, stratifikasi variabel dan potensi pengacau dibuat seperti yang dijelaskan sebelumnya. Untuk hasil remisi yang dibagi dua, odd rasio yang dilaporkan adalah rasio kemungkinan remisi bagi yang menggunakan reboxetine/citalopram sehingga odd rasio lebih dari satu menunjukkan hasil yang lebih baik dengan reboxetine. Pengukuran berulang regresi linier/logistik digunakan untuk menyertakan data dari 6 dan 12 minggu dengan variabel yang menunjukkan waktu (6/12 minggu) dalam model regresi, bersama dengan penyesuaian lain yang disebutkan dalam analisis utama. Akhirnya, karakteristik dasar dari orang-orang dengan atau tanpa data hasil pada 6 minggu dibandingkan. Data yang hilang mungkin tidak hanya menghasilkan hilangnya presisi

tetapi juga menimbulkan potensi bias. Dampak dari data yang hilang, terutama data hasil, temuan diteliti dengan menyesuaikan untuk faktor-faktor yang terkait dengan missingness dalam berbagai model regresi. Metode ini harus mengontrol bias dengan random assumption.

Justifikasi besar sampel Rincian perhitungan ukuran sampel untuk penelitian dan dampak perekrutan terakhir digambarkan pada kekuatan penelitian yang diberikan pada laporan panduan. Besar sampel terutama diatur oleh hypothesis genetik dengan target direvisi 570 peserta untuk analisis utama. Perhitungan kekuatan untuk hipotesis keparahan diasumsikan bahwa 44% dari peserta akan diklasifikasikan sebagai memiliki depresi berat. Untuk mendeteksi perbedaan efek 75% remisi dalam kelompok kurang parah/SSRI dan sangat parah/kelompok SNRI dibandingkan dengan remisi 55% dalam dua kelompok yang lain, total 282 peserta yang diperlukan. Dengan demikian, penelitian GENPOD cukup adekuat untuk pertanyaan untuk respon yang berbeda terhadap pengobatan berdasarkan tingkat keparahan depresi (interaksi antara keparahan dan alokasi pengobatan).

HASIL Partisipasi dan follow up Alur grafik CONSORT dan perbandingan awal kelompok yang diacak untuk penelitian

GENPOD telah dipublikasikan sebelumnya. Secara total, 601 peserta itu diacak untuk menerima baik citalopram (n=298) atau reboxetine (n=303) antara Oktober 2005 dan Februari 2008. Ratarata usia dari peserta ini 38.8 tahun (s.d.=12.4) dan 68 % (n = 408) adalah perempuan. 92 % dari peserta (n = 550) mengalami depresi sedang (n=305) atau depresi berat (n=245) menurut criteria ICD-10. 91% (n=546) menyelesaikan follow up selama 6 minggu (citalopram:n=274, reboxetin:n=272) dan 81% menyelesaikan follow up selama 12 minggu (citalopram: n = 253, reboxetine: n = 233).

Kepatuhan terhadap pengobatan

Kepatuhan terhadap pengobatan lebih tinggi pada sampel yang menggunakan citalopram pada 6 minggu (pada pengobatan :citalopram n=246 (83%), reboxetine n= 193(64%)) dan 12 minggu ( pada pengobatan: citalopram n=205 (69%), reboxetine n=141 (47%)). Dokter umum meningkatkan dosis citalopram pada 55 peserta (20%) (dari 20 mg menjadi 30mg (n=11), 40 mg (n=33) dan untuk 60 mg (n=11)). Sampel yang lebih sedikit untuk reboxetine (n=13(5%)) juga dosisnya meningkat (dari 4 mg dua kali sehari menjadi 10 mg (n=3), 12 mg (n=9) dan menjadi 16 mg (n=1)).

Dasar perbandingan pada keparahan kelompok Orang-orang dengan depresi lebih parah yang kurang cenderung digunakan (penuh atau paruh waktu), telah mengalami peristiwa-peristiwa kehidupan yang lebih dalam 6 bulan sebelumnya, dan melaporkan tingkat yang lebih rendah dari dukungan sosial dibandingkan dengan orangorang dengan depresi kurang parah (tabel 1). Orang-orang dengan depresi lebih parah yang sedikit lebih muda, lebih cenderung menjadi laki-laki dan memiliki sejarah depresi. Namun, ada tidak ada perbedaan dalam hal etnis, sebelum pengobatan dengan antidepresan atau sejarah keluarga depresi menurut keparahan depresi pada dasar (tabel 1)

Analisis untuk tingkat keparahan Rata-rata skor bdi pada minggu ke 6, yang ditunjukkan pada tabel 2 bersama-sama dengan perbedaan antara citalopram dan reboxetine menurut keparahan depresi. Analisis utama memeriksa interaksi antara keparahan depresi (sebagai variabel kontinyu) dan pengobatan yang dialokasikan, dengan skor bdi di 6 minggu sebagai hasil, disesuaikan untuk bdi awal dan stratifikasi variabel yang digunakan dalam randomisasi (cis-r stratum dan centre). Hal ini menunjukkan tidak ada bukti perbedaan efek (hubungan: 0.02, 95 % CI 70.59 - 0.62, P=0.96). Penyesuaian untuk analisis utama untuk interval waktu antara randomisasi dan follow up selama 6 minggu, tidak memiliki efek (hubungan: 0.02, 95 % CI 70.59 - 0,62, P=0,95). Demikian pula, ada sedikit bukti untuk mendukung interaksi antara pengobatan dan keparahan depresi setelah penyesuaian untuk potensi pengacau (usia, jenis kelamin, status pekerjaan, riwayat dari depresi sebelumnya dan dukungan sosial) (hubungan: 0.06, 95 % CI 70.54 -0.66,P=0,85). Hasil dari analisis terbatas pada 474 peserta yang mengikuti pengobatan yang dialokasikan setidaknya 4 minggu, konsisten dengan temuan dari analisis awal(hubungan: 0.09, 95 % CI 70.56 - 0.74, P =

0,79 (disesuaikan untuk stratifikasi variabel, skor BDI awal dan potensi pengacau terdaftar sebelumnya)). Kami juga menyelidiki efek utama dari keparahan pada hasil, terlepas dari pengobatan, setelah penyesuaian untuk alokasi acak, skor BDI awal dan stratifikasi variabel. Rata-rata, satu unit peningkatan skor keparahan depresi CIS-R ini terkait dengan peningkatan 0.45 unit skor BDI pada 6 minggu yang disesuaikan dengan awal (koefisien 0.45, 95% CI 0,05 untuk 0,85). Namun, setelah penyesuaian untuk potensi pengacau, besarnya efek ini dilemahkan dan confidence interval 95% termasuk nol (koefisien: 0.39, 95% CI 70.02 - 0,79). Analisis tambahan yang bukan bagian dari rencana analisis awal tersebut juga dilakukan. Yang paling parah 10 % responden mendapat skor 519 pada skala keparahan depresi CIS-R (CIS-Rdep) dan batas ini adalah digunakan untuk menguji perbedaan efek pada peserta dengan depresi yang lebih parah. Pada awal, berarti rata-rata skor BDI untuk dua kelompok adalah sebagai berikut: CIS-Rdep519: n = 528, rata-rata skor BDI: 32.5 (s.d.=9.1); CIS-Rdep 519: n= 73, rata-rata skor BDI: 42.0 (s.d. = 9,6). Rata-rata skor BDI pada 6 minggu ditampilkan dalam Tabel 3 bersama-sama dengan perbedaan antara citalopram dan reboxetine terhadap keparahan depresi. Analisis regresi linier diulang dengan BDI pada 6 minggu sebagai hasil, menyesuaikan dengan skor BDI awal, stratifikasi variabel dan potensi pengacau untuk menguji interaksi antara obat yang dialokasikan dan tingkat keparahan (CIS-Rdep 519 v. 519). Dalam analisis ini, hasilnya dalam kelompok yang kurang parah adalah lebih buruk bagi mereka yang diacak untuk reboxetine, dimana reboxetine lebih baik bagi mereka dengan depresi yang paling parah(tabel 3). Ada bukti yang lemah dari interaksi antara pengobatan dan tingkat keparahan dan hasil BDI pada 6 minggu (hubungan: 75.07, 95 % CI 710.4-0,27, P = 0.063) setelah penyesuaian untuk stratifikasi variabel dan potensi pengacau. Di antara mereka yang dengan depresi yang paling parah (CIS-Rdep 519), skor BDI untuk mereka yang mendapatkan reboxetine, rata-rata, meningkat 2,7 poin daripada mereka yang mendapatkan citalopram (tabel 3). Namun, perbaikan ini diwakili kurang dari sepertiga dari perubahan relatif standar deviasi terhadap skor BDI awal untuk kelompok ini. Pengaruh tingkat keparahan pada hasil juga diuji pada analisis berulang-ulang yang termasuk data dari follow-up minggu ke 6 dan 12. Lagi, tidak ada bukti untuk mendukung interaksi antara tingkat keparahan sebagai sebuah variabel kontinyu dan alokasi pengobatan (interaksi: 0.09, 95 % CI 70.47 - 0.65, P = 0,75 ) disesuaikan untuk stratifikasi variabel dan

potensi pengacau, seperti yang dijelaskan sebelumnya. Namun, pada pengulangan pengukuran analisis menguji interaksi antara pengobatan dan indikator biner depresi paling parah (CIS-Rdep 519 = 19), ada beberapa bukti bahwa orang-orang dengan depresi yang paling parah lebih mungkin untuk mendapatkan keuntungan manfaat dari reboxetine (interaksi: 75,28 (95% CI 710.2 - 70.36), P = 0,04).

Hasil Sekunder Analisis diulang untuk hasil sekunder dari HADS, SF-12 physical and mental subscales skor (online tabel DS1-3), dengan penyesuaian untuk variabel stratifikasi dan potensi pengacau yang terdaftar sebelumnya. Tidak ada bukti untuk mendukung interaksi antara keparahan dan hasil untuk HADS (interaksi: 0.15, 95% CI 70.30-0.61, P = 0.51), SF-12physical subscale scores (interaksi: 0.09, 95% CI 70.36-0,53, P = 0.69) atau SF-12 mental subscale scores (interaksi: 70.24, 95% CI 70.95 - 0,46, P = 0,49). Mengulangi analisis juga dilakukan menggunakan data dari follow up minggu ke 6 dan 12 seperti yang dijelaskan sebelumnya. Lagi, tidak ada bukti untuk mendukung interaksi antara keparahan dan alokasi pengobatan (interaksi: HADS 0.10, 95% CI 70.32 - 0.52, P = 0.65; SF-12physical subscale score 0.30, 95 % CI 70.10 - 0.69, P = 0.14; SF-12 mental subscale 70.24, 95 % CI 70.86 - 0.37, P = 0,44). Akhirnya, proporsi pasien pada remisi (skor bdi 510) pada 6 minggu yang disajikan dalam tabel 4 sesuai untuk tingkat keparahan. Tidak ada bukti perbedaan efek dari tingkat keparahan pada hasil remisi (Odd Rasio (OR) = 0.99, 95 % CI sebesar 0,85 - 1.15, P = 0.88) disesuaikan untuk semua stratifikasi variabel dan potensi pengacau, seperti yang sebelumnya). Hasil dari analisis berulang juga menunjukkan tidak ada bukti untuk mendukung interaksi (OR = 0.92, 95 % CI 0.74 - 1.14, P = 0.43).

Data yang Hilang Sedikit pengurangan dengan kurang dari 10% yang lost to follow up 6 minggu setelah randomisasi. Bagaimanapun, sampel yang lost to follow up umurnya muda dan mengalami kejadian hidup pada awalnya. Kedua factor ini termasuk dalam daftar pengganggu yang potensial yang disesuaikan untuk analisis utama, dank arena itu dianggap tidak memerlukan analisis lebih lanjut.

DISKUSI Penelitian ini di desain untuk menguji hipotesis bahwa individu dengan depresi yang lebih berat akan mendapatkan keuntungan lebih dengan NARI dibandingkan SSRI. Bagaimanapun, hanya terdapat sedikit bukti yang mendukung. Kebanyakan peserta GENPOD memiliki depresi yang sedang atau berat menurut kriteria ICD-10. Hanya ketika kami membatasi analisi untuk menilai respon terapi diantara pengaruh yang paling buruk ( diatas 10% CIS-Rdep: dengan rata-rata skor BDI 42)dimana bukti yang lemah untuk mendukung hipotesis. Walaupun diantara kelompok ini, perbedaan rata-rata pada skor BDI setelah pengobatan 6 minggu untuk reboxetine dibandingkan dengan citalopram yang mewakili pengurangan yang lebih kecil dari tiga standar deviasi, dengan besar efeknya relevan secara klinis. Ini memungkinkan bahwa metode yang lebih baik untuk mengidentifikasi subgroup dari individu yang depresi- contohnya, dengan mengidentifikasi seseorang dengan gejala endogen atau biologis- dapat dinilai. Bagaipanapun, kita dapat menyimpulkan bahwa, untuk mayoritas yang ikut serta pelayanan primer di UK, dengan seting sebagian besar depresi tertangani, pengobatan dengan NARI tidak mengubah manfaat untuk hasil pada penyakit yang parah.

Kelebihan dan kekurangan Kelebihan utama pada penelitian ini adalah pengukuran yang dipakai untuk mengurangi kemungkinan perubahan temuan. Ini termasuk publikasi awal dari protocol penelitian dan hipotesis, dan persetujuan rencana analisis yang ditentukan yang membatasi kesempatan untuk percobaan multiple dan pelaporan selektif. Terlebih lagi kalkulasi besar sampel untuk penelitian GENPOD dikendalikan oleh hipotesis genetic, dan karena itu banyak peserta direkrut lebih adekuat untuk memastikan penelitian ini memiliki kekuatan yang cukup untuk menunjukkan hubungan hipotesis terhadap keparahan dan respon terapi. Kenyataannya, penelitian ini

mengambil peserta dua kali lebih banyak yang dibutuhkan untuk analisis ini (tergantung banyaknya yang dibutuhkan untuk hipotesis utama lainnya). Ketidakpatuhan terhadap alokasi pengobatan mengakibatkan mengecilkan pengaruh keparahan pada hail penelitian. Namun, ketika analisis dibatasi pada sampel yang ikut pengobatan sekurang-kurangnya 4 minggu, hasilnya tidak terlalu bermakna. Hasil follow up tinggi (91% pada 6 minggu), tapi bahkan sebagian kecil data yang hilang dapat menimbulkan

bias. Bagaimanapun, penyesuaian terhadap factor yang berhubungan dengan data yang hilang tidak mempengaruhi hasil secara materi. Pengobatan yang dialokasikan diresepkan dengan dosis yang standar pada pelayanan primer di UK. Dokter umum menjaga responsibilitas klinis untuk perawatan pasien pada penelitian GENPOD dan bebas untuk meningkatkan alokasi dosis pengobatan yang sesuai dan memang dosis pengobatan meningkat 20% dari peserta GENPOD. Mayoritas peserta GENPOD mendapatkan dosis citalopram yang rendah dibandingkan penelitian US STAR (seting

pelayanan primer: rata-rata dosis akhir 40,6mg/hari). Umumnya, citalopram 20mg/hari berkaitan dengan dosis efektif minimal dan belum ada bukti bahwa dosis 40mg/hari lebih efektif emnurunkan gejala depresi dibandingkan 20 mg/hari. Bagaimanapun, citalopram adalah campuran.dan terdapat bukti bahwa kerja pada transporter serotonin mungkin dihambat dengan R-enantiomer inaktif. Ini dapat berimplikasi intuk efikasi relative citalopram untuk antidepresan tertentu. Akhirnya, ini penting untuk generalisir penemuan. Sulit untuk merekrut sampel yang benar benar representative untuk individu dengan depresi. Seperti yang dilaporkan sebelumnya, dokter umum merujuk 842 pasien ke penelitian GENPOD selama periode 28 bulan. Rata rata skor BDI pada GENPOD sama dengan penelitian depresi di UK yang di lakukan di pelayanan primer dan penelitian GENDEP yang lebih besar yang dilakukan di 9 senter Eropa. Selain itu, besar respon terhadap antidepresan pada GENPOD sama dengan penelitian besar US STAR*D yang bertujuan untuk merekrut sampel yang representative dari individu yang depresi pada system pelayanan kesehatan di US. Selanjutnya, formula yang dipublikasikan memungkinkan konversi skor HRDS yang umum digunakan pada penelitian di US dengan skor CIS-R yang tersedia untuk GENPOD. Rata-rata skor HRSD adalah 22-23 dilaporkan pada STAR*D dan penelitian besar US lainnya mengenai cognitive-behavioral theray dengan terapi antidepresan atau kombinasi terapi untuk depresi ekuivalen untuk skor skor CIS-R 23-24 yang sedikit lebih rendah daripada nilai rata-rata 31 pada GENPOD. Tampaknya memungkinkan untuk generalisasi hasil penelitian pada populasi sorang dengan depresi di eropa dan US lainnya yang terdapat pada pelayanan primer dan rawat jalan.

Perbandingan dengan literature

Orang lain menemukan bahwa NARIs lebih efektif pada sebagian besar individu yang dipengaruhi. Massana et al menemukan bahwa diantara partisipan yang dinilai lebih parah pada saat awal, yang diberikan reboxetin secara acak mengalami penurunan skor pada HRSD dibandingkan dengan yang diberikan fluoxetin secara acak selama 8 minggu. Bagaimanapun tidak ada pengukuran yang resmi dari interaksi antara keparahan dan pengobatan. Venditti et al mengkombinasikan data dari dua penelitian multinasional 8 minggu dengan focus yang spesifik pada hasil fungsi sosial yang dinilai sendiri dan menemukan bahwa reboxetin lebih efektif pada perbaikan fungsi sosial dari partisipan yang sakit lebih parah setelah pengobatan selama 4 minggu, walaupun perbedaan berkurang dengan waktu. Bagaimanapun, Venditti et al memasukkan keparahan depresi pada peserta yang diukur selama penelitian di model regresi dibandingkan memusatkan pada pengukuran awal dari keparahan sebagai predictor dari hasil. Instrument yang berbeda digunakan untuk mengukur gejala depresi pada penelitian ini, sehingga sulit untuk membandingkan secara langsung tingkat keparahan depresi pada peserta. Bagaimanapun, mengubah skor seperti diatas menunjukkan bahwa sampel penelitian ini sama dengan GENPOD (rata-rata HRSD: 27-29 ekuivalen terhadap skor CIS-R 29-31). Meskipun demikina, penemuan diatas, keparahan depresi diukur menggunakan Clinician Global Impression Severity of Illness scale (CGI-SI) dan sulit untuk dibandingkan langsung dengan skala depresi CIS-R yang digunakan pada penelitian sebelumnya. Walaupun CGI-SI mencerminkankeparahan gejala, seperti peringkat dapat menangkap dampak gejala depresi pada individu. Dengan demikian, ini mungkin bahwa bukti klinis anekdot yang dengan depresi lebih berat lebih merespom pengobatan dengan NARIs mencerminkan gambaran keparahan secara menyeluruh, yang akan menyelaraskan dengan pengukuran CGI-SI dan dengan bukti dari penelitian sebelumnya dibandingkan GENPOD. Orang lain menyarankan bahwa selain memperbaiki mood, antidepresan lain juga dapat menyebabkan perbaikan dari gejala lainnya. Contognya, pada penelitian GENDEP, antidepresan trisiklik nortriptillin menyebabkan perbaikan lebih banyak pada tidur, keinginan dan ketertarikan seksual dan sedikit perbaikan pada mood dan gejala kognitif. Ada kemungkinan bahwa beberapa efek diabaikan pada analisis awal sebagai ukuran keparahan digunakan skor yang dikombinasi pada berbagai gejala (termasuk ide depresi, kelelahan, konsentrasi dan tidur) Seperti yang didiskusikan sebelumnya, meta-analisis baru baru ini menyarankan reboxetin kurang efektif dibandingkan placebo lain atau SSRI untuk pengobatan depresi namun

hal ini bertentangan dengan publikasi sebelumnya yang melaporkan tidak ada perbedaan pada tingkatan respon antara reboxetine dan SSRI. Selain itu, ada bukti yang menyatakan reboxetin lebih efektif daripada placebo diantara pasien yang cenderung memiliki depresi yang lebih berat. Bahkan jika kita berasumsi bahwa pengobatan reboxetin kurang efektif, maka ini akan membuat lebih mungkin bahwa kita mungkin akan menemukan interaksi antara keparahan depresi dan alokasi pengobatan yang berbeda dengan temuan kami. Selainitu, drop-out dari pengobatan lebih tinggi pada yang mengguunakan reboxetine dibandingkan SSRI. Beberapa perbedaan ketidakpatuhan perlu diperhiitungkan untuk mendapatkan perkiraan dari efikasi perbandingan dari pengobatan yang berbeda. Metode yang memungkinkan untuk hal ini telah diusulkan namun untuk pegetahuan tetrbaik kita, tidak ada kemungkinan yang dibuat pada perbandingan sebelumnya. Memang pada pendekatan oleh Cipriani et al menyimpulkan tidak berespon terhadap pengobatan, pada adanya kepatuhan yang berbeda, menimbulkan bias seperti reboxetin yang tampak kurang efektif.

Implikasi dan penelitian yang akan datang Kemampuan untuk menyesuaikan pengobatan adalah kunci pada pengaturan terhadap pengobatan berjenjang. Tidak hanya akan kecepatan perbaikan untuk individu tapi juga akan manfaat ekonomi. Penelitian GENPOD di desain untuk menguji hipotesis bahwa indivisu dengan depresi yang lebih berat (dinilai pada awal penelitian) akan lebih bermanfaat pada NARI dibandingkan SSRI. Bagaimanapun, terdapat sedikit bukti untuk mendukung hal ini pada individu dengan depresi yang terlihat pada pelayanan primer. Mengingat berbagai karakteristik depresi, mungkin tidaklah mengherankan bahwa faktor tunggal dalam isolasi tidak diprediksi pada respon pengobatan. Pertimbangan lebih pada gambaran yang lebih luas pada factor biologis, psikologis dan sosial mungkin diperlukan untuk mencapai tujuan menyesuaikan pengobatan. Selain itu, ini mungkin lebih berguna untuk focus pada pemeriksaan pola yang berbeda dari gejala yang memiliki nilai yang lebih baik untuk membedakan hasil.