Anda di halaman 1dari 30

SISTEM HEMOSTASIS

DISUSUN OLEH: Aldho Bramantyo 108103000031

PEMBIMBING: dr A!" Ba#ar$ S%An

&EPANITE'AAN &LINI& SM( ANESTESI 'SUP (ATMA)ATI P'OG'AM STUDI PENDIDI&AN DO&TE' UIN S*A'I( HIDA*ATULLAH +A&A'TA

PENDAHULUAN

Hemostatis adalah proses dimana darah dalam sistem sirkulasi tergantung dari kontribusi dan interaksi dari 5 faktor, yaitu dinding pembuluh darah, trombosit, faktor koagulasi, sistem fibrinolisis, dan inhibitor. Hemostasis bertujuan untuk menjaga agar darah tetap cair di dalam arteri dan vena, mencegah kehilangan darah karena luka, memperbaiki aliran darah selama proses penyembuhan luka. Koagulasi (pembekuan)yang merupakan salah satu proses hemostasis terpenting terapi untuk tetap mengalir darah harus cair. Oleh karena itu dalam keadaan fisiologis, disamping mekanisme koagulasi juga ada suatu mekamisme lain dengan efek antagonis yang bertujuan untuk mengimbangi mekanisme koagulasi dan memelihara agar darah tetap cair salah satu diantaranya adalah proses fibrinolisis. !engan adanya mekanisme fibrinoloisis bekuan yang terjadi dapat di batasi dan pembuluh darah yang tersumbat dapat dialirakan darah kembali. Koagulasi dan fibrinolisis merupakan mekanisme yang saling berkaitan erat sehingga seorang tidak dapat membicarakan masalah koagulasi tanpa di sertai dengan fibrinolisis demikian juga sebaliknya. !alam sistem koagulasis dan fibrinolisis terdapat sistem lain yang mengatur agar kedua proses tidak langsung berlebihan. "istem tersebut terdiri dari faktor#faktor penghambat (inhibitor). "eluruh proses merupakan mekanisme terpadu antara aktifitas pembuluh darah, fungsi trombosit, interaksi antara prokoagulan dalam sirkulasi dengan trombosit, aktifasi fibrinolisis, dan aktifitas inhibitor. "etelah dipulihkan dan hemostasis adalah jaringan diperbaiki, bekuan darah atau trombus harus disingkirkan dari jaringan yang cedera. Hal ini dicapai dengan

jalur fibrinolisis. $roduk akhir jalur ini adalah en%im plasmin, en%im proteolitik yang kuat dengan spektrum yang luas kegiatan &ila ada kerusakan dinding pembuluh darah, misalnya tusukan jarum pada saat pengambilan sampel darah, maka pada tempat luka di dinding pembuluh darah akan terjadi proses sebagai berikut ' (. *. )espon pembuluh darah adalah mengkerut untuk memperkecil kebocoran. +danya bahan kolagen, v,-, dll dari dinding pembuluh darah (terpapar karena dinding pembuluh darah terluka) yang menarik trombosit untuk datang ke tempat itu dan trombosit akan teraktifasi, menggerombol, yang berfungsi sebagai sumbatan (gumpalan) hemostasis yang menutupi luka tadi. .. "etelah terbentuk sumbatan hemostasis, maka terjadilah proses selanjutnya yaitu kerja dari beberapa factor pembekuan (prosesnya kompleks) yang berguna untuk memperkuat sumbatan hemostasis dalam menutup kebocoran tadi. $erdarahan terhenti. &ila kita lihat maka di tempat tusukan jarum, sudah tidak keluar darah lagi. /. $roses penyembuhan dinding pembuluh darah berjalan beriringan, sehingga luka menutup dan dinding pembuluh darah tidak ada luka lagi. 5. 0ubuh melakukan mekanisme fibrinolisis yaitu proses selanjutnya yang berfungsi menghancurkan sumbatan hemostasis tadi yang sudah selesai tugasnya. 1. Hasil akhir, pembuluh darah mulus kembali sumbatan hilang.

H,mo-ta-.Hemostasis adalah proses pembentukan bekuan di dinding pembuluh darah yang rusak dan pencegahan pengeluaran darah sambil mempertahankan darah dalam keadaan cair di dalam sistem vaskular. "ekumpulan mekanisme sistemik kompleks yang saling terkait bekerja untuk mempertahankan keseimbangan antara koagulasi dan antikoagulasi. "elain itu, keseimbangan dipengaruhi oleh faktor lokal di berbagai organ.

Trom!o-.t 0rombosit adalah fragmen sel yang tidak berinti yang dibentuk oleh megakariosit di sumsum tulang melalui perpanjangan ujung sel tersebut yang beredar ke dalam pembuluh darah kapiler ketika mengalami jejas pada transendotelial oleh karena aliran darah, yang pada akhirnya menyebabkan munculnya protrombosit dalam darah perifer. 0rombosit beredar selama kurang lebih (2 hari dalam aliran darah sebelum mereka difagositosis oleh makrofag di hati dan ginjal. "elama masa hidup mereka, sebagian besar trombosit tidak pernah mengalami penempelan yang kuat di sirkulasi. Hanya pada saat lapisan endotel pembuluh darah mengalami kerusakan oleh jejas atau gangguan patologis, seperti yang ditemukan pada proses aterosklerosis, kemampuan adhesi dari trombosit menjadi nyata. !alam kondisi seperti ini, komponen matriks ekstraselular subendotel mengalami pajanan kemudian memicu aktivasi dan adhesi trombosit secara tiba#tiba. "ebagai tambahan, beberapa stimulus yang larut dalam darah dihasilkan lalu dilepaskan oleh trombosit yang memperkuat daya adhesi trombosit dan, bersama#sama dengan thrombin lokal,

memanggil lebih banyak lagi trombosit menuju thrombus yang terbentuk melalui aktivasi reseptor pada permukaan trombosit sehingga memungkinkan trombosit untuk berikatan satu sama lain, sebuah proses yang disebut dengan agregasi. Kejadian ini merupakan proses yang krusial dalam mencegah kehilangan darah post#trauma melalui pembentukan sumbatan yang pada akhirnya mengarah pada penutupan defek di dinding pembuluh darah dan kondisi hemostasis. !i lain pihak, pembentukan thrombus yang tidak terkontrol pada disfungsi pembuluh darah dapat menyebabkan oklusi pembuluh darah, iskemia, dan infark di organ#organ vital. "alah satu masalah utama utama di negara#negara maju yaitu thrombosis arteri yang disebabkan oleh ruptur atau erosi plak aterosklerosis yang berakibat pada adhesi trombosit dan pembentukan thrombus di arteri koronaria atau arteri serebral yang berujung pada infark miokard dan stroke. Komponen trombosit yang bersifat adhesif harus diatur dengan ketat untuk memastikan bah3a sel telah teraktivasi di ba3ah kondisi yang sesuai untuk mencegah kehilangan darah pada kasus jejas vaskular, sementara itu pada saat yang sama, adhesi yang tidak diharapkan, yang dapat menjadi pembentukan thrombus, harus dicegah. 0rombosit, komponen darah yang hanya ditemukan dalam mamalia ini, mempunyai beraneka macam reseptor adhesi dan regulator yang canggih untuk menempel sebagai respon mereka terhadap beberapa stimulus yang jelas. Hal ini membuat trombosit merupakan model utama dalam mekanisme seluler pada proses adhesi. $eran utama mereka dalam penyakit iskemia kardio# dan serebrovaskular telah membuat mekanisme sinyal dan protein membran adhesif pada trombosit merupakan target utama dalam pengobatan dan penatalaksanaan thrombosis arterial.

4angkah pertama dalam kaskade hemostasis adalah interaksi antara trombosit dan matriks ekstraseluler yang terpajan akibat jejas. 5atriks ini mengandung sejumlah besar makromolekul adhesif seperti laminin, fibronektin, kolagen, dan faktor von ,illebrand (v,-). 5ekanisme adhesi trombosit pada lokasi jejas ditentukan oleh kondisi vaskular yang tersedia. +liran darah dengan kecepatan aliran yang lebih besar pada daerah tengah dibandingkan pada daerah tepi dalam dinding vaskular, sehingga membuat perbandingan gaya gesek diantara lapisan cairan plasma menjadi lebih besar pada daerah tepi dalam dinding vaskular. $eregangan meningkat dengan adanya laju gaya gesek. $ada kondisi laju gaya gesek yang tinggi, seperti ditemukan di arteri kecil dan arteriola, inisiasi penempelan trombosit ke matriks ekstraseluler dimediasi oleh interaksi antara reseptor glikoprotein trombosit 6b (7$ 6b) dan v,- yang terikat pada kolagen.

,alaupun terjadi pada gaya gesek yang tinggi, interaksi ini mungkin tidak terjadi pada gaya gesek yang rendah, misalnya pada vena dan arteri yang besar. 6katan antara 7$6b dengan v,- tidak cukup untuk memediasi adhesi yang stabil akan tetapi hanya mempertahankan kontak trombosit dengan permukaan, 3alaupun terjadi perubahan pada arah aliran darah. "elama proses ini, trombosit mempertahankan kontak dengan protein kolagen trombogenik pada matriks ekstraseluler melalui reseptor 7$86. 7$86 mengikat kolagen dengan afinitas yang rendah, dengan demikian tidak mampu untuk memediasi adhesi dengan sendirinya, namun memicu pelepasan sinyal intraselular yang mengubah integrin trombosit untuk menjadi kondisi berafinitas tinggi dan menginduksi pelepasan mediator sekunder adenosine diphosphate (+!$) dan tromboksan + * (09+*). Kedua macam agonis ini bersama#sama dengan thrombin lokal berkontribusi terhadap aktivasi selular melalui stimulasi reseptor yang berikatan dengan protein 7 (7:, 7(*;7(., 7i), yang

menginduksi sinyal berbeda dan mempunyai efek sinergis untuk menginduksi aktivasi penuh trombosit. $ada kondisi ketika konsentrasi tinggi dari substrat agonis ini berada dalam pembuluh darah, mungkin cukup untuk memediasi aktivasi trombosit secara independen melalui 7$86. +dhesi yang kuat pada matriks ekstraseluler dimediasi oleh protein integrin berafinitas tinggi yang berikatan dengan kolagen, fibronektin, dan laminin, bersama# sama dengan protein utama integrin 66b., berinteraksi dengan fibronektin dan v,yang berikatan dengan kolagen.

(a#tor /on ).ll,!rand 5ediator utama dalam adhesi trombosit adalah v,-, glikoprotein yang mempunyai situs pengikatan untuk kolagen bersamaan dengan * reseptor trombosit utama, 7$6b dan integrin 66b.. v,- ditemukan di badan ,eibel#$alade dalam sel endotel, di dalam ganula#garnula trombosit, dan pada plasma manusia, ditemukan konsentrasinya sekitar (2 g;m4. subunit v,- yang telah matur mengandung *252 asam amino dan mengandung / domain berulang yang berbeda. 0iga domain + homolog meregulasi proses interaksi dengan reseptor yang berbeda dan ligand protrombotik dari matriks subendotel. !omain +( berikatan secara eksklusif dengan kolagen tipe 86, sedangkan kolagen 6 dan 666 berikatan melalui domain +.. !omain <( mengandung urutan +rg#7ly#+sp ()7!), yang me3akili motif pengikatan untuk kedua integrin trombosit, yaitu 66b. dan v.. 6nteraksi diantara v,- dengan kompleks reseptor 7$6b#8#69 terjadi melalui domain +( dan berperan penting dalam proses

adhesi a3al trombosit ke lapisan subendotel dalam kondisi gaya gesek yang tinggi, seperti yang ditemukan pada pembuluh darah dengan plak aterosklerotik. !imer subunit v,- yang sudah matur bergabung satu sama lain dan menjadi komponen dalam multimer besar yang berukuran sampai dengan *2 5!a. 5ultimer terbesar dengan potensial trombogenik terkuat disimpan dalam trombosit dan sel endotel dan kemudian disekresikan pada saat aktivasi seluler atau terjadi kerusakan. $ada kondisi normal, v,- terlarut tidak mengalami interaksi yang bermakna dengan reseptor trombosit, 7$6b#8#69. =amun, ketika imobilisasi pada kolagen yang terpajan di area jejas, v,- terlarut ini berubah menjadi substrat yang mempunyai daya adhesi yang kuat. $ada penelitian in vitro menghasilkan bah3a perubahan konformasi pada domain +( v,- dapat merubah afinitasnya terhadap yang lain. )istocetin, antibiotik turunan dari bakteri Nocardia lurida dan botrocetin, protein bisa ular dari Bothrops jararaca, menginduksi interaksi antara v,- dan 7$6b#8#69 pada kondisi statis, sedangkan pada kondisi in vivo, molekul v,- mungkin mengubah konformasinya karena gaya gesek yang tinggi dan juga karena imobilisasinya di permukaan. Hilangnya v,- di semua kompartemen tubuh manusia menyebabkan defek primer yang berat pada hemostasis dan koagulasi. =amun, kontras dengan 7$6b, v,- sepertinya tidak esensial dalam pembentukan thrombus, karena banyak adhesi tertunda yang terjadi 3alaupun dalam kondisi aliran darah arterial. Hal tersebut mengindikasikan bah3a 7$6b mampu menginisiasi adhesi melalui interaksi dengan ligand lainnya. "alah satu ligand tersebut adalah thrombospondin#(, yang telah menunjukkan interaksinya dengan 7$6b dalam kondisi gaya gesek yang tinggi.

',-%on T,rhada% 0,d,ra &ila suatu pembuluh darah terputus atau rusak, cedera tersebut akan memicu suatu rangkaian peristi3a yang menyebabkan terbentuknya bekuan (hemostasis). &ekuan ini menyumbat daerah yang rusak dan mencegah terjadinya kehilangan darah lebih lanjut. $eristi3a yang mula#mula terjadi adalah konstriksi pembuluh darah dan pembentukan sumbatan hemostatik sementara dari trombosit yang akan tercetus bila trombosit mengikat kolagen dan menggumpal. $eristi3a ini diikuti dengan perubahan sumbatan tersebut menjadi bekuan definitif. Konstriksi suatu arteriol atau pembuluh arteri kecil yang mengalami cedera bisa begitu kuat sehingga lumennya menutup sama sekali. 8asokonstriksi disebabkan oleh serotonin dan vasokonstriktor lain yang dilepaskan dari trombosit yang menempel pada dinding pembuluh darah yang rusak. +rteri yang besarnya seukuran arteri radialis dianggap mengalami konstriksi segera setelah terpotong melintang dan dapat menghentikan perdarahan. =amun, peristi3a ini bukan merupakan alasan untuk memperlambat ligasi pembuluh darah yang rusak. "elain itu, dinding arteri yang terpotong memanjang atau tidak teratur tidak dapat mengalami kontriksi yang cukup untuk menutup lumen arteri sehingga perdarahan berlangsung terus.

M,#an.-m, P,m!,#"an 7umpalan longgar trombosit pada sumbatan sementara menyatu dan diubah menjadi bekuan definitif oleh fibrin. 5ekanisme pembekuan yang berperan pada pembentukan fibrin adalah suatu jenjang reaksi yang mengaktivasi en%im inaktif, dan

en%im yang telah diaktifkan selanjutnya mengaktifkan en%im inaktif lain. !ahulu, kompleksitas sistem ini dipersulit oleh beragamnya tata nama, tetapi situasinya menjadi lebih mudah setelah sistem angka bagi sebagian besar faktor pembekuan diterapkan. )eaksi mendasar pada pembekuan darah adalah perubahan protein plasma yang larut yaitu fibrinogen menjadi fibrin yang tidak larut. $roses ini mencakup pelepasan dua pasang polipeptida dari setiap molekul fibrinogen. &agian yang tersisa, monomer fibrin, kemudian mengalami polimerisasi dengan molekul#molekul monomer lain dan membentuk fibrin. -ibrin a3alnya merupakan gumpalan longgar benang#benang yang salin terjalin. >at ini diubah oleh pembentukan ikatan silang kovalen menjadi agregat yang erat dan padat. )eaksi yang terakhir ini dikatalisis oleh faktor 8666 yang aktif dan memerlukan <a*?. $erubahan fibrinogen menjadi fibrin dikatalisis oleh thrombin. 0hrombin adalah suatu serin protease yang terbentuk dari prekursornya dalam sirkulasi, yaitu protrombin, akibat kerja faktor 9 yang teraktivasi. 0hrombin memiliki efek lain, meliputi aktivasi trombosit, sel endotel, dan leukosit melalui setidaknya satu reseptor yang terangkai ke protein 7.

-aktor 9 dapat diaktifkan oleh salah satu reaksi dari dua sistem, sistem intrinsik dan sistem ekstrinsik. )eaksi a3al pada sistem intrinsik adalah konversi faktor 966 inaktif menjadi faktor 966 aktif (966a). +ktivasi ini, yang dikatalisis oleh high molecular 3eight (H5,) kininogen dan kalikrein, dapat terjadi secara in vitro dengan meletakkan darah pada permukaan bermuatan elektronegatif yang mudah basah seperti gelas dan serat kolagen. $engaktifan in vivo terjadi bila darah terpajan oleh serat kolagen yang berada di ba3ah lapisan endotel pembuluh darah. -aktor 966 aktif kemudian mengaktifkan faktor 96, dan faktor 96 aktif mengaktifkan faktor 69. -aktor 69 yang telah aktif membentuk suatu kompleks dengan faktor 8666 aktif, yang menjadi aktif bila terpisah dari faktor von ,illebrand. Kompleks 69a dan 8666a mengaktifkan faktor 9. -osfolipid dari agregasi trombosit dan <a *? diperlukan untuk aktivasi faktor 9 sepenuhnya. "istem intrinsik dipicu oleh pelepasan tromboplastin jaringan, suatu campuran protein @ fosfolipid yang mengaktifkan faktor 866. 0romboplastin jaringan dan faktor 866 mengaktifkan faktor 69 dan 9. dengan adanya fosfolipid dari agregasi trombosit, <a*?, dan faktor 8, faktor 9 yang telah diaktifkan

mengkatalisis perubahan protrombin menjadi thrombin. Aalur ekstrinsik dihambat oleh inhibitor jalur faktor jaringan (tissue factor path3ay inhibitor) yang membentuk suatu struktur kuartener dengan 0$4, faktor 866a, dan faktor 9a.

M,#an.-m, Ant.%,m!,#"an Kecenderungan darah untuk membeku diimbangi secara in vivo oleh reaksi pembatas yang cenderung mencegah pembekuan di dalam pembuluh darah dan mencegah bekuan darah yang sudah terbentuk. )eaksi#reaksi ini antara lain meliputi interaksi antara efek agregasi trombosit dari tromboksan + * dan efek antiagregasi prostasiklin, yang menyebabkan terbentuknya bekuan bila suatu pembuluh darah

mengalami cedera tetapi tetap menjaga lumen pembuluh darah agar terbebas dari bekuan.

+ntitrombin 666 adalah suatu inhibitor protease dalam sirkulasi yang mengikat serin protease pada sistem pembekuan, yang menghambat aktivitas en%im ini sebagai faktor pembekuan. $engikatan ini dipermudah oleh heparin, suatu antikoagulan alami yang merupakan campuran dari polisakarida sulfat dengan berat molekul rata#rata (5.222 @ (B.222. -aktor pembekuan yang dihambat adalah bentuk aktif dari faktor 69, 9, 96, dan 966. Cndotel pembuluh darah juga memainkan suatu peran aktif untuk mencegah meluasnya pembekuan ke dalam pembuluh darah. "emua sel endotel kecuali yang ada di mikrosirkulasi otak menghasilkan trombomodulin, suatu protein pengikat thrombin, dan %at ini diekspresikan di permukaan sel endotel. !alam darah sirkulasi, thrombin merupakan suatu prokoagulan yang mengaktifkan faktor 8 dan 8666, tetapi bila thrombin ini berikatan dengan trombomodulin, %at ini akan menjadi suatu antikoagulan karena kompleks thrombin @ trombomodulin mengaktifkan protein <. $rotein < yang teraktivasi (+$<), bersama dengan kofaktornya, protein ", menginaktifkan faktor 8 dan 8666 serta menginaktifkan penghambat activator plasminogen jaringan sehingga pembentukan plasmin meningkat. $lasmin (fibrinolisin) adalah komponen aktif pada sistem plasminogen (fibrinolotik). Cn%im ini melisiskan fibrin dan fibrinogen, dengan menghasilkan produk degradasi fibrin (-!$) yang menghambat thrombin. $lasmin dibentuk dari prekursornya yang inaktif, plasminogen, dengan bantuan thrombin dan aktivator plasminogen jaringan (t#$+). plasmin juga diaktifkan oleh aktivator plasminogen tipe#urokinase (u#$+). $ada mencit, apabila gen t#$+ atau u#$+ dirusak, akan terjadi sejumlah kecil pengendapan fibrin dan lisis bekuan melambat. =amun, apabila kedua

gen tersebut dirusak, akan terjadi pengendapan fibrin yang luas. $enyembuhan luka menjadi lambat. !efek pada pertumbuhan dan fertilitas juga terjadi karena sistem plasminogen tidak hanya melisiskan bekuan, tetapi juga berperan dalam pergerakan sel dan ovulasi. $lasminogen manusia terdiri atas 512 rantai berat asam amino dan */( rantai ringan asam amino. )antai berat, dengan glutamat di terminal aminonya, terlipat#lipat menjadi lima struktur simpul, masing#masing disatukan oleh tiga ikatan disulfida. "impul#simpul ini disebut kringles karena bentuknya mirip kue kringles. Kringles ini merupakan tempat pengikatan lisin, tempat molekul ini berikatan dengan fibrin dan protein bekuan lain, dan protein ini juga ditemukan pada protrombin. $lasminogen diubah menjadi plasmin aktif bila t#$+ menghidrolisis ikatan antara +rg 512 dan 8al 51(. )eseptor plasminogen berada pada permukaan berbagai jenis sel dan banyak terdapat di sel endotel. "aat plasminogen berikatan dengan reseptor, plasminogen menjadi aktif sehingga dinding pembuluh darah utuh memiliki mekanisme yang menghambat pembentukan bekuan. t#$+ manusia sekarang sudah dapat diproduksi dengan teknik rekombinan !=+ dan tersedia (sebagai alteplase) untuk kepentingan klinis. >at ini akan melisiskan bekuan di arteri koronaria bila diberikan pada pasien segera setelah terjadinya a3itan infark miokardium. "treptokinase, suatu en%im bakteri, juga bersifat fibrinolitik dan juga digunakan untuk terapi a3al infark miokardium. "ekelompok protein homolog yang disebut aneksin memiliki kaitan dengan koagulasi dan fibrinolisis. 4ebih dari *2 protein ini berhasil diidentifikasi, fragmen berberat molekul rendah sebanyak (2 buah ditemukan pada mamalia. "alah

satunya, aneksin 66, membentuk landasan pada sel endotel tempat komponen sistem fibrinolitik berinteraksi, dan menyebabkan fibrinolisis. $rotein lain, aneksin 8, membentuk suatu pelindung di sekitar fosfolipid yang terlibat dalam pembekuan dan memiliki efek antitrombotik. "elain mekanisme pembekuan, terdapat pula sistem kontrol utama dalam mengimbangi sistem koagulasi yaitu sistem atau mekanisme fibrinolisis yang berperan menghancurkan fibrin secara en%imatik. -ibrin adalah protein tak larut yang dibentuk dari fibrinogen oleh kegiatan proteolitik trombin se3aktu pembekuan darah normal. $ada sistem fibrinolisis, komponen yang berperan terdiri dari plasminogen, aktivator plasminogen, dan inhibitor plasminogen. $lasminogen adalah suatu glikoprotein rantai tunggal dengan amino terminal glutamic acid glutamic acid yang mudah dipecah oleh proteolisis menjadi bentuk modifikasi dengan suatu terminal lysine, valine atau methionin. $lasminogen adalah prekursor inaktif plasmin yang dikonversikan oleh kerja proteolitik en%im urokinase. $lasminogen disebut juga profibrinolisin. $lasminogen berisi motif struktur sekunder yang dikenal sebagai kringles, yang mengikat secara khusus untuk lisin dan arginin residu pada fibrin (Ogen). Ketika dikonversi dari plasminogen menjadi plasmin, berfungsi sebagai protease serin. $lasminogen merupakan bentuk proen%im dari plasmin.

$lasmin adalah suatu en%im proteolitik dengan spesifisitas yang tinggi terhadap fibrin dan dapat memecah fibrin, fibrinogen, - 8 dan - 8666, komplemen, hormon, serta protein lainnya. $lasmin disebut juga fibrinolisin. $lasmin merupakan protease serin yang terutama bertanggungja3ab atas proses penguraian fibrin dan fibrinogen, berada dalam sirkulasi darah dalam bentuk %imogen inaktif, yaitu plasminogen (D2 k!a ), dan setiap plasmin dengan jumlah sedikit yang terbentuk dalam fase cair diba3ah kondisi fisiologik dengan cepat akan dihilangkan aktivitasnya oleh inhibitor plasmin yang kerjanya cepat, yakni antiplasmin# E*, unsur tersebut masih dalam keadaan aktif +ktivator plasminogen adalah %at yang dapat mengaktifkan plasminogen menjadi plasmin. 6nhibitor plasminogen adalah substansi yang dapat menetralkan plasmin. 6nhibitor plasmin disebut juga antiplasmin. 6nhibitor plasminogen mengontrol aktivitas plasmin meliputi' 2-plasmin inhibitor (2-antiplasmin), adalah inhibitor plasmin yang bereaksi cepat, dimana menghambat plasmin dengan segera dengan membentuk kompleks ('(. yang dapat

1-proteinase inhibitor, juga dikenal sebagai (#antitripsin atau (# antiroteinase, juga menginaktifasi plasmin dan urokinase, tetapi sebagai inhibitor tripsin relatif lemah.

2-makroglobulin antitrombin III (A -III!, adalah suatu protein plasma dengan &5 5B.222 dihasilkan di hepar, terdiri dari polipeptida rantai tunggal dengan /.* asam amino. +0#666 menetralisasi;menghambat trombin dengan membentuk kompleks stabil ('( antara satu residu arginin dari +0#666 dan active-site serine dari trombin.

"lasminogen activator inhibitor-1 ("AI-1!, adalah suatu protein plasma dengan &5 5*.222, dihasilkan oleh berbagai sel, seperti sel#sel endothelium, hepatosit, dan fibroblast. Konsentrasi didalam plasma sangat rendah (2.225 mg;dl) dan juga disimpan dalam a#granul trombosit. $+6#( menghambat tissue

plasminogenactivator (t#$+) dan urokinase dengan membentuk suatu kompleks dengan en%im,dan $+6#( berperan penting dalam pengaturan aktifitas sistim fibrinolisis.

$ada tempat jaringan yang rusak (tissue injury!, fibrinolisis dimulai dengan perubahan plasminogen menjadi plasmin. $lasmin mempunyai banyak fungsi seperti degradasi dari fibrin, inaktifasi faktor 8 dan faktor 8666 dan aktifasi dari metaloproteinase yang berperan penting dalam proses penyembuhan luka dan perbaikan jaringan (tissue-remodeling).

+ktivator#aktivator plasminogen memecah peptide dari plasminogen dan membentuk plasmin rantai dua. +ktifasi menjadi plasmin dapat terjadi melalui tiga jalur yaitu ' (. Aalur intrinsik, melibatkan aktifasi dari proaktifator sirkulasi melalui faktor 966a dan kalikrein, yang aktivatornya berasal dari plasma (dalam darah). *. Aalur ekstrinsik, dimana aktivator#aktivator dilepaskan ke aliran darah dari jaringan yang rusak, endotel, sel#sel atau dinding pembuluh darah ( semua aktifator juga protease). .. Aalur eksogen, dimana plasminogen diaktifasi dengan aktivator yang berasal dari luar tubuh seperti streptokinase (bakteri) yang dibentuk oleh "treptokokkus F# hemoliticus dan urokinase (urin).

!alam keadaan fisiologik, aktifasi plasminogen terutama oleh tissue plasminogen activator (t-"A! yang disintesis dan dilepas dari sel#sel endotelium pembuluh darah dalam respons terhadap trombin dan pada kerusakan sel. +ktivator plasminogen jaringan (alteplase, t#$+) merupakan protease serin yang dilepaskan kedalam sirkulasi dari endotel vaskuler dalam keadaan luka atau stres dan mempunyai sifat katalitik @inaktif kecuali bila terikat dengan fibrin. "etelah terikat dengan fibrin t#$+ memecah plasminogen dalam bekuan untuk menghasilkan plasmin serta selanjutnya plasmin mencernakan fibrin hingga terbentuk produk

penguraian yang bersifat dapat larut dan dengan demikian melarutkan bekuan tesebut. "etelah distimulasi t#$+ release oleh eGercise, statis, atau desmopressin (##A$"!,

masa paruhnya dalam sirkulasi sangat pendek ( sekitar 5 menit), berhubungan dengan inhibisi oleh $+6#( dan clearance dihati. +ktivator lain, urokinase-type plasminogen avtivator (u-"A!, diproduksi diginjal dan ditemukan terutama dalam urine. +kan tetapi sejumlah kecil prourokinase plasma atau single-chain u-"A (scu"A! dapat diubah menjadi bentuk aktif melalui sistim kontak oleh kallikrein. $rourokinase merupakan prekusor %at aktivator plasminogen, yaitu urokinase, yang tidak memperlihatkan derajat selektifitas tinggi yang sama dengan fibrin. Hrokinase yang disekresikan oleh sel epitel tertentu yang melapisi saluran ekskretorik (misalnya tobulus ginjal) kemungkinan terlibat dalam proses penghancuran (lisis) setiap fibrin yang tertimbun didalam saluran tersebut. +ktivator plasminogen yang berasal dari ketiga jalur intrinsik, ekstrinsik, dan eksogen, mengaktivasi plasminogen bebas (dalam darah) atau plasminogen terikat (dalam bekuan) menjadi plamin bebas (dalam darah) dan plasmin terikat (dalam bekuan). $roses fibrinolitik diatur pada tiap#tiap tahap en%imatik oleh inhibitor# inhibitor protease spesifik. +ktifitas plasminogen diatur oleh inhibitor#inhibitor plasmin seperti 2- antiplasmin, 2# makroglobulin, dan juga oleh plasminogen activator inhibitor 1 ("AI-1!, yang merupakan inhibitor fisiologi dari t#$+ dan u#$+. $lasmin mempunyai fibrinogen dan fibrin sebagai substrat utamanya yang terpenting untuk produksi fragmen#fragmen spesifik yang secara kolektif disebut %ibrinogen-%ibrin degradation product (&#"!, yang terdiri dari fragmen 9, I, !, C. -ragmen ! hasil pemecahan fibrin berupa dimer sehingga disebut J! !imerK.

$lasmin juga memecah faktor 8 dan faktor 8666'<. 4edakan fibrinolisis dihambat oleh inhibitor poten 2- antiplasmin dan oleh 2- makroglobulin. $lasmin bebas yang beredar dalam darah segera di inaktifkan oleh *# antiplasmin, sehingga pada keadaan normal di dalam darah tidak akan dijumpai plasmin bebas. "edangkan plasmin yang terikat fibrin dalam plug hemostasis lokal terlindungi dari *# antiplasmin dan dapat memecah fibrin menjadi -!$. &ila plasmin bebas yang terbentuk berlebihan sehingga melampaui kapasitas antiplasmin, maka plasmin bebas tersebut dapat menghancurkan fibrinogen, - 8, - 8666, dan protein lain. $enghancuran fibrinogen (fibrinogenolisis) juga menghasilkan fragmen 9, I, !, C (-!$), tetapi fragmen ! hasil pemecahan fibrinogen tersebut berupa monomer bukan dimer. 6nhibitor dari aktivator plasminogen juga memegang peranan penting dalam mengatur fibrinolisis dan membatasinya pada bagian luka. $roses fibrinolisis yang berlangsung melalui aktivasi plasminogen dan plasmin terikat fibrin dalam bekuan adalah proses fibrinolisis fisiologis (-ibrinolisis "ekunder). "edangkan proses fibrinogenolisis akibat aktivasi plasmin bebas yang beredar dalam darah adalah patologis (-ibrinolisi $rimer).

(a#tor1(a#tor *an2 M,m%,n2ar"h. (.!r.nol.-.Ketika tubuh terluka dan cedera menyebabkan pendarahan, sangat penting bah3a tubuh mampu untuk membendung aliran darah. Hanya jika pendarahan dihentikan, tubuh akan mampu bertahan dan itulah sebabnya koagulasi adalah proses penting dalam hemostasis, yang tidak lain adalah koagulasi diikuti dengan melarutkan gumpalan darah dan kemudian memperbaiki jaringan yang terluka. "etelah

dipulihkan dan jaringan diperbaiki, bekuan darah atau trombus harus disingkirkan dari jaringan yang cedera. Hal ini dicapai dengan jalur fibrinolisis. +da sejumlah faktor yang dapat mempengaruhi fibrinolisis yaitu ' a. Hsia $roses fibrinolisis pada +nak dan de3asa lebih cepat daripada orang tua. Orang tua lebih sering terkena penyakit kronis, penurunan fungsi hati dapat mengganggu sintesis dari faktor pembekuan darah. b. 5erokok )okok telah diketahui dapat meningkatkan risiko terkena arterial thrombosis, sekitar /2L rokok menyebabkan kematian yang berhubungan dengan penyakit cardiovascular. "ebagian besar penelitian yang focus pada efek selular dari merokok, menyimpulkan bah3a peningkatan risiko thrombosis pada perokok berkaitan dengan kerusakan oksidatif pada mitokondria miosit, meningkatnya proliferasi sel otot polos pembuluh darah, dan meningkatnya agregasi platelet. 5enaikkan hematokrit dan viskositas darah . &eberapa penelitian yang meneliti efek rokok terhadap hemostasis melaporkan terdapatnya penurunan ekspresi dari tissue factor inhibitor pada sel endotel yg dipaparkan dengan serum dari perokok kronis, dan didaptkannya kadar fibrinogen yang lebih tinggi dalam plasma seorang perokok dibangdingkan dengan yang bukan perokok. &eberapa penelitian telah melakukan uji terhadap. efek akut dari rokok dalam hubungannya dengan pembekuan dsarah, namun peningkatan aktivitas tissue factor dalam sirkulasi, baru terlihat setelah pemaparan terhadap rokok dalam

3aktu singkat. !i dapatkan paparan terhadap rokok dapat meningkatkan protrombotik biomarker yang mungkin secara langsung dapat meningkatkan terjadinya thrombosis. (Arterioscler hromb $asc Biol, 2'1' American (eart Association! "uatu penelitian meneliti efek langsung dari rokok terhadap thrombosis, dengan mengamati perubahan struktur dan dinamika pembekuan firbrin pada orang yang terpapar rokok secara akut .$ada dasarnya kadar fibrin dan platelet pada perokok dan bukan perokok adalah sama. =amun paparan akut terhadap rokok dalam 3aktu singkat dapat meningkatkan pembentukan fibrin dan pembekuan yang dapat diukur dengan thrombelastography. (Arterioscler hromb $asc Biol, 2'1' American (eart Association! $eneliti beranggapan bah3a meningkatnya pembekuaan pada orang yang terpapar rokok dalam 3aktu singkat dikarenakan perubahan fungsi platelet dan perubahan struktur dari fibrin. Cfek paparan akut dari rokok dinilai dengan mengamati platelet dalam plasma, dengan pemberian antagonis platelet, abciGimab. 8isual evidence menggunakan scanning electron microskopi memperlihatkan penurunan diameter fibrin dan peningkatkan densitas serat fibrin dalam bekuan dari platelet yang diisolasi setelah paparan akut dari rokok. "ayangnya penelitian ini tidak melihat efek dari fibrinolisi. (Arterioscler hromb $asc Biol, 2'1' American (eart Association! $enelitian selanjutnya, memperlihatkan hubungan densitas fibrin dengan resistensinya terhadap fibrinolisis. !an dia menyimpulkan perubahan dari

sturktur bekuan fibrin karena paparan akut rokok, memainkan peranan penting terhadap etiologi bah3a rokok berhubungan dengna thrombosis.

Oksidatif stress yang ditimbulkan akibat paparan rokok secara langsung memodifikasi fibrinogen sehingga mempengaruhi pembentukan dan

strukturnya. )okok menghasilkan radical bebas yang dapat menghambat regulasi antioksidan dalam tubuh. "tress oksidatif ini lah yang mempengaruhi struktur dari fibrin dan stabilitas pla:ue pada sindrom koroner akut. (Arterioscler hromb $asc Biol, 2'1' American (eart Association! c. "tress oksidatif dan antioksidan "tudi epidemiologi memperlihatkan peran antioksidan dalam pencegahan penyakit kardiovaskular. Kadar antioksidan dalam plasma berbanding terbalik dengan kejadian angina. !an konsumsi antioksidan berbanding terbalik dengan kejadian penyakit jantung koroner. Karena proses oksidatif erat kaitannya dengan proses aterosklerosis, maka konsumsi antioksidan dianjurkan untuk pengobatan dan pencegahan kejadian koroner, meski

beberapa penelitian menemukan efek negative dari konsumsi antioksidan seperti hubungannya dengan stroke hemoragig. ()*idative +tress and "latelets, 2'', American (eart Association-!

(.2"r, 0he role of oGidative stress, antioGidants and reactive oGygen, and nitrogen species in pla:ue disruption and thrombus formation. Hubungan antioksidan dengan stroke hemoragik ini diduga karena efek inhibisi terhadapa platelet. "ementara stress oksidatif menyebabkan perubahan fungsi dari platelet, antioksidan meningkatkan efek antiplatelet oleh =O dari sel endotel dan platelet. Hal ini diasumsikan mengapa antioksidan dapat mengurangi kejadian sindrom koroner akut. ()*idative +tress and "latelets, 2'', American (eart Association-! !alam keadaan normal, aktivitas platelet dibatasi oleh produksi =O dan prostasiklin dari sel endotel, pada pembuluh darah yang mengalami aterosklerosis, proses ini dapat terganggu. &eberapa penyakit termasuk penyakit kardiovaskuler berhubungan dengan peningkatan stress oksidatif di

dalam tubuh. Oksidatif stress ini menyebabkan penurunan kadar antioksidan di dalam tubuh, yang mendasari terjadinya penyakit kardiovaskular dan perubahan fungsi platelet. !apat disimpulkan, meregulasi stress oksidatif, reactive oksigen, dan nitrogen species berperan penting dalam fungsi platelet dan thrombosis. ()*idative +tress and "latelets, 2'', American (eart Association-! d. +ktivitas fisik $engaruh aktivitas fisik terhadap keseimbangan hemostasis pertama kali diamati oleh Aohn Hunter pada tahun (MD/ dimana ia menemukan darah he3an yang tidak membeku setelah lari jarak jauh. (52 tahun kemudian dilakukan penelitian ilmuah oleh &igss dkk pada tahun (D/M dimana ditemukan bah3a latihan fisik memacu aktivitas fibrinolisis darah. !arah akan mengalami hiperkoagulasi (lebih encer) setelah seseorang mengadakan aktivitas fisik. 6ni disebabkan meningkatnya aktivitas * faktor yang dapat membuat darah lebih encer yaitu ' koagulan faktor 8666 dan +$00 (+ctivated $artial $rothrombin 0ime). Hntuk memacu hiperkoagulasi, faktor 8666 harus meningkat banyak, sedangkan +$00 harus mengalami pemendekan. +ktivitas visik dapat menyebabkan leukositosis, dan meningkatkan aktivitas leukosit, respons tersebut tidak dipengaruhi oleh thrombin inhibisi. +ktivitas fisik juga meningkatkan konjugasi platelet#leukosit tanpa stimulasi agonist. $eningkatan konjugasi platelet#leukosit selama aktivitas fisik dapat

meningkatkan potensial efek protrombik dan proaterogenik- ($latelet +ctivity,

<oagulation, and -ibrinolysis !uring CGercise, 2''. American (eart Association!

P,n2ar"h al.ran darah dalam hal a2r,2a-. %lat,l,t dan %,m!,nt"#an throm!"0elah lama dipelajari bah3a factor kunci yang mengatur dinamika pembentukan thrombus adalah blood rheology, dimana terjadinya perubahan pada lingkungan hemodynamic local merupakan salah satu factor penting yang mengatur regulasi endapan platelet dan pertumbuhan thrombus. $latelet mempunyai kekhasan dalam kemampuannya utnuk tetap stabil dalam kondisinya berintaraksi dengan aliran darah yang tinggi, dan secara umum dapat dikatakan shear stress dapat meningkatkan deposisi platelet terhadapa permukaan trombogenik dan peningkatan permbentukan thrombus. (/ournal o% hrombosis and (aemostasis, 2''.! $ada arteri yang sehat, aliran darah mengalir dalam bentuk laminar, sehinga platelet pada dinding pembuluh darah terpapar pada pembentukannya dalam respon hemostasis. &erdasarkan penemuan terakhir, dari system perfusi in vitro dan in vive thrombosis model, telah diamati . perbedaan shear berdasarkan mekanisme agregasi platelet ' 4o3#intermediate shear (N(222s) +liran 3all shear seperti ini ditemukan pada pembuluh darah vena dan arteri# arteri besar, dan proses agregasi platelet dalam kondisi ini terutama hemodinamik yang stabil selama

diperantarai oleh integrian a66bb.. !alam kondisi lo3er shear, a66bb. pada

permukaan platelet bebas akan menarin fibrinogen ke permukaan thrombus. "ehingga membentuk ikatan fibrinogen yang stabil. High shear ((222#(2.222 s) +liran seperti ini terjadi pada mikrosirkulasi arteri atau pada daerah pembuluh darah yang stenosis sedang. !alam kondisi high shear seperti ini, interaksi platelet#platel, menjadi lebih tergantung pada 8,- yang berperan penting terhadap 7$6b dan integrin a66bb. dalam memulai agregasi platelet discoid. $athological shear (O(2.222s) +liran darah seperti ini terjadi pada pembuluh darah yang mengalami penyempitan karena aterotrombosis, 3all shear rate dapat meningkat secara dramatis, yaitu mencapai /2.222 s. $ada aliran seperti ini, agregasi platelet tidak membutuhkan platelet aktivasi atau fungsi adhesi dari integrin dan secara khusu diperantarai oleh ikatan adesi 8,-#76b. (/ournal o% hrombosis and (aemostasis, 2''.!

Ant.#oa2"lan Heparin adalah suatu antikoagulan alami yang mempermudah kerja antitrombin 666. >at ini juga merupakan suatu kofaktor untuk lipoprotein lipase. $rotein yang sangat basa, protamin, membentuk suatu kompleks irefersibel dengan heparin dan secara klinis digunakan untuk menetralkan heparin. !ari unfractional heparin dapat dihasilkan lo3 molecular 3eight fragment dengan berat molekul rata#

rata sebesar 5222, dan heparin berberat molekul rendah ini semakin banyak digunakan secara klinis karena 3aktu paruhnya yang lebih panjang dan menghasilkan respon antikoagulan yang lebih dapat diprediksi ketimbang unfractional heparin. 6n vivo, kadar <a*? plasma yang cukup rendah untuk mengganggu pembekuan tidak memungkinkan kelangsungan hidup, tetapi pembekuan dapat dicegah secara in vitro jika <a*? dihilangkan dari darah dengan menambahkan %at lain seperti oksalat, yang membentuk garam tidak larut dengan <a*?, atau chelating agent, yang mengikat <a*?. !erivate kumarin seperti dikumarol dan 3arfarin juga merupakan antikoagulan yang efektif. 0urunan kumarin ini menghambat kerja vitamin K, dan vitamin ini merupakan suatu kofaktor yang diperlukan untuk en%im yang mengkatalisis konversi residu asam glutamate menjadi residu asam gamma#karboksiglutamat. Cnam protein yang terlibat dalam pembekuan memerlukan konversi sejumlah residu asam glutamat menjadi residu asam gamma#karboksiglutamat sebelum dilepaskan ke dalam sirkulasi sehingga keenam protein ini bergantung pada vitamin K. $rotein#protein ini adalah faktor 66 (protrombin), 866, 69, dan 9, protein <, dan protein ".

DA(TA' PUSTA&A 1 3 3 4 5 6 7 8 8 +.A. Hoffbrand, A.C. $ettit, $.+.H. 5oss. *225. Kapita "elekta ' Hematologi. Cdisi /. Aakarta ' C7<. Hlm **(#**D. "udoyo +,,dkk. &uku +jar 6lmu $enyakit !alam. Aakarta' -KH6, *225. "etiabudy )!. Hemostasis dan 0rombosis. Aakarta' -KH6, *22M. 4ibby, et al. Harrisons $rinciples of 6nternal 5edicine. 5c7ra3Hill' *225. ,illiams. Hematology. 5c7ra3Hill' =e3 Iork, *22.. 4ukens A=, et al. ,introbeKs <linical Hematology. 4ippincott ,illiams and ,ilkins. H"+. *22/. Harmening !. <linical Hematology and -undamentals of Hemostasis. $hiladelphia'*222. 0urgeon, 54. <linical Hematology'0heory and $rocedures. 4ea P -ebiger' $hiladelphia. *22.. 5cKen%ie "&. 0eGtbook of Hematology. <ardiovascular Cvents in $atients ,ith <oronary Heart !isease. $hiladelphia' *22*. 10 $.C. 5orange, <. &ickel, 8. =icaud, ). "chnabel, H.A. )upprecht, !. $eet%, K.A. 4ackner, -. <ambien, ". &lankenberg, 4. 0iret, for the +thero 0ene 6nvestigators. Haemostatic -actors and the )isk of <ardiovascular !eath in $atients ,ith <oronary +rtery !isease' 0he +thero 7ene "tudy. +merican Heart +ssociation. Arterioscler hromb $asc Biol *221 *1 *MD.#*MDD. 11 7a3a% 5, 4anger H, 5ay +C. $latelets in inflammation and atherogenesis. Aournal of <linical 6nvestigation. *225 ((5'..MB#..B..