Peran dosis rendah trombolisis dalam pengurangan tekanan arteri paru pada emboli paru moderat ( PE ) belum diselidiki

. Karena paru-paru sangat sensitif terhadap trombolisis , kami menduga bahwa trombolisis yang efektif dan aman mungkin dicapai dengan dosis yang lebih rendah dari aktivator jaringan plasminogen . Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi peran ini " dosis aman " trombolisis dalam pengurangan tekanan arteri paru pada moderat PE . Selama periode 22 bulan , 121 pasien dengan moderat PE secara acak untuk menerima " dosis aman " dari aktivator plasminogen jaringan ditambah antikoagulan ( trombolisis group [ TG ] , n [ 61 pasien ) atau antikoagulan saja ( kelompok kontrol [ CG ] , n [ 60 ) . Titik akhir primer terdiri dari hipertensi pulmonal dan titik akhir komposit hipertensi pulmonal dan PE berulang pada 28 bulan . Hipertensi pulmonal dan titik akhir komposit yang dikembangkan di 9 dari 58 pasien ( 16 % ) di TG dan 32 dari 56 pasien ( 57 % ) di CG ( p < 0,001 ) dan 9 dari 58 pasien ( 16 % ) di TG dan 35 dari 56 pasien ( 63 % ) di CG ( p < 0,001 ) , masing-masing. Hasil akhir sekunder adalah angka kematian total , durasi tinggal di rumah sakit , pendarahan di rawat inap indeks , PE berulang , dan kombinasi kematian dan PE berulang . Durasi rawat inap adalah 2,2-0,5 hari di TG dan 4,9-0,8 hari di CG ( p < 0,001 ) . Kombinasi kematian ditambah PE berulang adalah 1 ( 1,6 % ) di TG dan 6 ( 10 % ) di CG ( p [ 0,0489 ) . Tidak ada perdarahan terjadi pada kelompok manapun , dan meskipun tren positif dalam mendukung " dosis aman " trombolisis , tidak ada perbedaan yang signifikan tercatat pada tingkat hasil individual kematian dan PE berulang ketika dinilai secara independen . Kesimpulannya, hasil dari uji coba secara acak hadir prospektif menunjukkan bahwa " dosis aman " trombolisis aman dan efektif dalam pengobatan PE moderat , dengan pengurangan segera signifikan pada tekanan arteri pulmonalis yang dipertahankan pada 28 bulan . ? 2013 Elsevier Inc All rights reserved . ( AJ Cardiol 2013 ; 111:273 e277 ) Trombolisis adalah alat yang efektif dalam pengobatan emboli paru masif (PE) .1,2 Hal ini juga telah direkomendasikan untuk "PE submassive," di mana hemodinamikstabilitas hadir tetapi dengan ventrikel kanan (RV) atau pembesaran hypokinesia atau elevasi biomarker cedera RV. Komplikasi ditakuti trombolisis isintrac perdarahan erebral, yang telah dicatat dalam 0,7% menjadi 6,4% dari pasien yang menerima thrombolysis.6, 7 frekuensi ini, meskipun rendah, telah menyebabkan keengganan dalam penggunaan trombolisis untuk PE gejala tanpa ketidakstabilan hemodinamik. Pengalaman kami dengan intervensi perkutan endovenous untuk trombosis vena dalam telah menyarankan respon paru indah menguntungkan untuk dosis rendah thrombolysis.8 Paru-paru secara unik sensitif terhadap trombolisis, karena mereka adalah satu-satunya organ yang menerima curah jantung secara keseluruhan. Selain itu, mereka adalah titik konvergensi untuk seluruh molekul dari agen trombolitik, tidak peduli di mana vena obat diberikan. Oleh karena itu membangkitkan minat untuk mendalilkan bahwa dosis yang lebih rendah dari kekuatan obat trombolitik efektif dalam PE, dengan manfaat tambahan meningkatkan profil keamanannya. Tidak ada data yang tersedia pada pemberian intravena perifer dosis rendah untuk trombolisis

"Moderat" PE dalam pengurangan tekanan arteri pulmonalis setelah 2 tahun. Penelitian ini, oleh karena itu, dilakukan untuk menilai efek dari dosis rendah plasminogen jaringan activator (tPA) pada tekanan sistolik arteri paru pada pasien dengan "moderat" PE pada 28 bulan. metode metode The Embolisme Paru Sedang Diobati dengan Thrombolysis sidang adalah prospektif, terkontrol, acak, single-pusat studi terbuka yang terdaftar 121 pasien dewasa dengan gejala "moderat" PE. Semua pasien diberikan informed consent tertulis, dan dewan review kelembagaan menyetujui protokol penelitian. Pasien dewasa dengan tanda-tanda dan gejala sugestif PE ditambah dokumentasi pencitraan pada angiografi dihitung tomografi atau ventilasi / perfusi scanning yang berpotensi memenuhi syarat untuk penelitian. "Moderat" PE didefinisikan sebagai adanya tanda dan gejala PE ditambah dihitung tomografi angiografi paru keterlibatan keterlibatan> 70% trombus dalam? 2 lobar atau kiri atau kanan arteri pulmonalis utama (Gambar 1) atau dengan ventilasi probabilitas tinggi / perfusi pemindaian menunjukkan ventilasi / perfusi mismatch dalam? 2 lobus. Interpretasi temuan radiologis dilakukan oleh ahli radiologi tidak berpartisipasi dalam penelitian ini . Agar memenuhi syarat untuk pendaftaran , pasien diminta untuk memiliki minimal ? 2 tanda-tanda dan gejala baru yang terdiri dari nyeri dada , takipnea ( frekuensi napas saat istirahat ? 22 napas / menit ) , takikardia ( denyut jantung saat istirahat ? 90 denyut / menit ) , dyspnea , batuk , oksigen desaturasi ( tekanan parsial oksigen < 95 % ) atau jugularis meningkat tekanan vena ? 12 cm H2O . Pembesaran RV atau hypokinesia dan elevasi biomarker cedera RV ( troponin I dan otak peptida natriuretic ) , meskipun diukur , bukan persyaratan untuk pendaftaran . Kriteria eksklusi meliputi onset gejala > 10 hari ; > 8 jam sejak awal antikoagulasi parenteral , tekanan sistemik arteri darah sistolik < 95 atau 200/100 mm Hg ; ? Kelayakan untuk dosis penuh trombolisis , kontraindikasi untuk tak terpecah atau rendah berat molekul heparin , trombositopenia berat ( trombosit < 50.000 / mm3 ) ; pendarahan besar dalam < 2 bulan membutuhkan transfusi , pembedahan atau trauma besar dalam < 2 minggu, massa otak , operasi neurologis , perdarahan intraserebral , atau hematoma subdural dalam < 1 tahun , stadium akhir penyakit dengan tidak ada rencana untuk PE pengobatan , dan ketidakmampuan untuk melakukan echocardiography karena cacat dada , perban , atau kateter . Titik akhir utama dari penelitian ini adalah pengembangan hipertensi pulmonal sebagaimana dinilai oleh ekokardiografi dan titik akhir komposit hipertensi pulmonal dan PE berulang pada ikutan jangka menengah. Hasilnya diputuskan setelah rata-rata tindak lanjut dari? 28 5 bulan. Hasil akhir sekunder adalah angka kematian total, durasi tinggal di rumah sakit dan pendarahan pada indeks rawat inap, PE berulang, dan titik akhir komposit kematian dan PE berulang. Echocardiography dilakukan dalam waktu 2 jam setelah pengacakan dan sebelum administrasi TPA dan diulang 24 sampai 48 jam setelah dan pada interval 6-bulan.

Tekanan sistolik arteri pulmonalis diperkirakan dari kecepatan jet regurgitasi katup trikuspid menggunakan dimodifikasi Bernoulli 4V2 persamaan tekanan atrium kanan. The atrium kanan Tekanan diperkirakan 10, 15, dan 18 mm Hg untuk ringan, sedang, dan berat pembesaran atrium kanan, masing-masing. Dalam tampilan standar 4 - chamber jika ukuran maksimum dari kanan atrium / atrium kiri adalah 1 sampai 1,2 , pembesaran atrium kanan sewenang-wenang dianggap ringan , 1,3-1,5 sebagai moderat , dan > 1,5 parah . Dalam kasus terakhir , diameter vena cava inferior harus ? 2,5 cm sebagai persyaratan tambahan untuk menetapkan nilai dari 18 mm Hg untuk tekanan atrium kanan , jika itu masih dianggap moderat , pembesaran atrium kanan . Jika ukuran atrium kanan adalah kurang dari atrium kiri , tekanan atrium kanan diasumsikan 5 mm Hg . Interpretasi temuan ekokardiografi dilakukan oleh seorang ahli jantung yang tidak menyadari tugas pengobatan pasien dan menggunakan video digital . Nilai dikotomis tekanan sistolik arteri paru ? 40 mm Hg digunakan untuk mendefinisikan hipertensi pulmonal . Pembesaran ventrikel kanan didefinisikan sebagai RV / kiri rasio ventrikel dari > 0,9 . Video juga dievaluasi untuk RV hypokinesia , didefinisikan sebagai pengurangan diantisipasi gerakan dinding normal dari miokardium RV . Semua pasien menerima baik heparin tak terpecah orsubcutan enoxaparin eous , dengan preferensi awal yang diberikan dengan obat yang terakhir . Enoxaparin diberikan kepada 48 dari 61 ( 79 % ) dari pasien dalam kelompok trombolisis ( TG ) dan 49 dari 60 ( 81 % ) pada kelompok kontrol ( CG ) . Administrasi heparin tak terpecah ditentukan oleh adanya insufisiensi ginjal atau keinginan pasien . Dalam TG , enoxaparin diberikan sebagai 1 mg / kg subkutan dua kali sehari , dengan dosis awal tidak melebihi 80 mg . untuk tak terpecah heparin dalam kelompok yang sama , itu diberikan pada 70 U / kg sebagai bolus tetapi tidak melebihi 6.000 U , dengan penyesuaian dosis berikutnya untuk menjaga waktu tromboplastin parsial teraktivasi pada 1,5 sampai 2 kali nilai dasar . Meskipun TPA diresapi , dosis pemeliharaan heparin tak terpecah disimpan pada 10 U / kg / jam dan tidak melebihi 1.000 U / jam . Pada 3 jam setelah penghentian trombolisis , dosis heparin tak terpecah meningkat menjadi 18 U / kg / jam . Dalam CG , enoxaparin diberikan pada 1 mg / kg subkutan dua kali sehari dan heparin tak terpecah di 80 U / kg sebagai bolus diikuti oleh 18 U / kg / jam , dengan target waktu tromboplastin parsial yang sama . Dalam penelitigan ini, TPA adalah satu-satunya drugused trombolitik. Dosis TPA itu? 50% dari dosis standar (100 mg) yang biasa digunakan untuk pengobatan PE, yang kita disebut "dosis aman" trombolisis. Untuk pasien dengan berat? 50 kg, dosis total adalah 50 mg, yang diberikan sebagai bolus 10-mg oleh dorongan intravena dalam waktu 1 menit dilanjutkan dengan infus yang tersisa 40 mg dalam waktu 2 jam. Untuk orang dengan berat <50 kg, dosis total dihitung sebagai 0,5 mg / kg, yang diberikan sebagai bolus awal 10-mg diikuti oleh sisa dalam waktu 2 jam. Warfarin dimulai saat masuk pada semua pasien. Sebuah kekurangan yang signifikan dari data yang tersedia pada perubahan arteri pulmonalis tekanan sistolik dari sebelum perawatan untuk menengah tindak lanjut pada pasien dengan moderat PE , yang telah menerima trombolisis dibandingkan antikoagulasi saja . Dalam 1 studi , ada penurunan 55 % pada tekanan sistolik RV

pada 6 bulan pada pasien yang menerima 100 mg TPA dibandingkan hanya pengurangan 15 % pada mereka yang diobati dengan antikoagulan saja , mengarah ke perbedaan dalam pengurangan 40 % .10 Dalam studi lain dari 12 pasien , yang telah menerima urokinase atau streptokinase , tekanan arteri pulmonalis menurun rata-rata 28-17 mm Hg dalam 7,5 tahun (pengurangan 39 % ) . Pada 11 pasien , yang menerima heparin saja, penurunan tekanan adalah 26-22 mm Hg dalam 7,3 tahun ( pengurangan 15 % ) , menyebabkan perbedaan dalam pengurangan 24 % .11 Kami berasumsi perubahan yang lebih rendah dan menjadi konservatif , diantisipasi perbedaan dalam persentase reduksi 10 . Untuk menunjukkan pentingnya perbedaan ini dengan kekuatan 90 % dan 2 - sisi a 0,05 , dan SD diperkirakan 9 , 55 pasien diminta dalam setiap kelompok . Kami meningkatkan nomor ini untuk 60 untuk tingkat erosi 10 % diperkirakan . Perbandingan antara 2 kelompok dibuat menggunakan uji t berpasangan untuk variabel kontinyu dan uji eksak Fisher untuk variabel kategori ( 2 - tailed ) . Data dinyatakan sebagai ratarata ? SD . Analisis statistik dilakukan dengan perangkat lunak Statistika , versi 10 ( StatSoft , Tulsa , Oklahoma ) .... hasil Selama periode 22 bulan dari Mei 2008, 178 pasien dengan PE dianggap untuk pendaftaran dalam penelitian ini . Aliran pasien ditunjukkan pada Gambar 2 . Pada akhirnya , 121 pasien diacak . Proses pengacakan terjadi setelah kriteria inklusi dan eksklusi merasa puas , dan pasien telah memberikan persetujuan tertulis . Setelah evaluasi pasien , penyidik studi ditempatkan panggilan telepon ke pusat studi , dan , dengan pembukaan amplop tertutup , pengacakan ke TG atau CG dibuat . Sebanyak 61 pasien diacak ke TG dan 60 ke CG . Karakteristik klinis awal adalah serupa antara 2 kelompok ( Tabel 1 ) . Tindak lanjut yang diperoleh untuk 58 pasien di TG dan 56 di CG . Rata-rata masa tindak lanjut adalah 28 ? 5 bulan . The titik akhir primer dan sekunder yang tercantum dalam Tabel 2 dan 3 , masing-masing. Perubahan arteri pulmonalis tekanan sistolik tercantum dalam Tabel 4 . RV pembesaran pada echocardiogram awal tercatat di 12 dari 61 ( 20 % ) dari TG dan 14 dari 60 ( 23 % ) dari CG . RV hypokinesia ditemukan pada 3 dari 61 ( 4,9 % ) dari TG dan 4 dari 60 ( 6,6 % ) dari CG . Ketinggian di natriuretik otak peptida atau troponin I terlihat di 40 dari 61 ( 66 % ) dari TG dan 42 dari 60 ( 70 % ) dari CG . Semua perbedaan yang tidak signifikan . diskusi Hasilnya menunjukkan bahwa " dosis aman " TPA aman dan efektif dalam pengobatan PE moderat, yang mengarah ke penurunan awal yang signifikan dalam paru arteri tekanan sistolik yang dipertahankan melalui jangka menengah . Temuan ini konsisten dengan laporan yang dipublikasikan beberapa di daerah ini . Hanya 4 laporan telah membahas dampak dari perubahan tekanan arteri paru setelah trombolisis dari total 257 patients10e13 dengan PE . Yang terbesar adalah , studi nonrandomized prospektif yang terdiri dari 200 pasien normotensif dengan PE , dengan 21 dari mereka menerima 100 mg alteplase.10 Dalam kelompok ini , RV Tekanan

sistolik adalah 45 mm Hg , yang menurun menjadi 20 mm Hg pada 6 bulan ( 55 % penurunan) . Pasien yang tidak menerima trombolisis hanya penurunan 15 % dalam RV tekanan sistolik . Satu setengah dari pasien yang diobati dengan antikoagulasi saja terwujud peningkatan atau terusmenerus peningkatan tekanan sistolik RV , 46 % di antaranya memiliki baik dyspnea pada saat istirahat atau intoleransi latihan . Ini berada di Berbeda dengan adanya memburuknya sistolik RV tekanan pada setiap pasien dari kelompok trombolisis .... dalam serangkaian kecil dari 7 pasien yang menjalani kateter diarahkan trombolisis dengan urokinase dan heparin untuk PE besar , paru tekanan sistolik arteri menurun dari nilai pretreatment dari 61 mm Hg sampai 25 dan 24 mm Hg pada 6 hari dan 15 bulan , respectively.12 Komplikasi ditakuti trombolisis adalah perdarahan intraserebral , yang telah dibujuk dokter dari merangkul bentuk terapi , bahkan ketika ada indikasi yang jelas untuk penggunaannya . Hasil dari registri multicenter melaporkan tingkat pendarahan besar dari 21,9 % pada pasien yang menerima trombolisis dibandingkan dengan 7,8 % yang menerima therapy.4 standar Semua pasien memiliki PE.4 utama Namun, dalam uji coba secara acak oleh pemimpin penelitian yang sama , pendarahan dalam itu kelompok trombolisis hanya 0,8 % , dengan tidak ada perdarahan intraserebral atau bleeding.5 yang fatal Levine14 dikutip kejadian 8,4 % pendarahan besar dan tingkat perdarahan fatal 2,2 % pada pasien yang menerima trombolisis untuk PE . The International Cooperative of Pulmonary Embolism Registry melaporkan kejadian 3 % dari hemorrhage.15 intraserebral Dalam laporan lain , frekuensi perdarahan intraserebral adalah 2,1 %. Kejadian yang sangat tinggi pendarahan besar dilaporkan dalam studi yang lebih tua tidak konsisten dengan data kontemporer atau pengalaman kami dan kami percaya adalah kepentingan bersejarah . Kami melakukan tidak menyaksikan setiap pendarahan besar atau kecil dalam setiap pasien . Hal ini sebagian karena modifikasi dosis antikoagulan parenteral diberikan sekaligus dengan TPA dan validitas konsep " safe- dosis " trombolisis . Hal ini penting untuk memodifikasi yang sudah ada " standar protokol antikoagulasi parenteral " di banyak rumah sakit jika terapi trombolitik harus administered.8 Dengan demikian , fluktuasi intens dalam waktu tromboplastin parsial , yang biasanya dicatat selama 1 sampai 2 hari , dihilangkan . Target waktu tromboplastin parsial lebih rendah dari 1,5 sampai 2 kali awal adalah faktor lain dalam mengurangi risiko perdarahan . Dalam penelitian ini , PE berulang ditemukan pada tidak ada pasien di ( p NS ) TG dan 3 pasien ( 5 % ) di CG . Konstantinides et al5 melaporkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam 4 % ( 4 dari 118 ) laju PE berulang dalam kelompok trombolisis mereka dibandingkan dengan 2,9 % ( 4 dari 138 ) tingkat dicatat dalam antikoagulasi - satunya kelompok . Dalam sebuah analisis dari 13 percobaan acak placebocontrolled , Jaff et AL3 menyimpulkan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan terlihat dalam tingkat PE berulang pada pasien yang menerima trombolisis dibandingkan dengan plasebo .

Sampai saat ini, penekanan dari data yang diterbitkan telah identifikasi pasien dengan PE yang akan mendapat manfaat dari dosis penuh trombolisis. Kami mengusulkan administrasi "safedose" trombolisis dengan memperluas penggunaannya untuk PE moderat di mana risiko perdarahan berkurang dan manfaatnya tetap dipertahankan. Dosis lebih rendah dari TPA daripada yang kita telah digunakan mungkin terbukti efektif. Dosis yang sangat rendah 0,5-4 mg TPA diberikan sebagai bolus telah berhasil digunakan dalam pengobatan intracardiac trombus dan PE selama transplantation.17 hati Ada beberapa konsep akal sehat yang patut mendapat perhatian. Kita harus mempertimbangkan keunikan paru-paru dan sensitivitas indah mereka untuk trombolisis. Berbeda dengan organ lainnya, yang menerima sebagian kecil dari jantung yang output, paru-paru menerima keseluruhan (tanpa adanya shunting). Dari pedoman yang ada, "praktik standar" menggunakan dosis TPA yang sama atau serupa untuk PE yang digunakan untuk trombolisis dalam sirkulasi arteri sistemik. Misalnya, dalam infark miokard akut, 100 mg TPA diberikan dalam waktu 1,5 jam untuk trombus dalam sirkulasi koroner, yang hanya menerima 5% dari cardiac output. Demikian pula, 0,9 mg / kg TPA digunakan dalam stroke iskemik akut di mana sirkulasi otak menerima 15% dari cardiac output. Dosis ini memiliki potensi untuk menahan "rute gesekan": TPA diberikan ke dalam sirkulasi vena, melintasi kapiler paru-paru, memasuki sirkulasi arteri, mencapai keadaan stabil, dan masih mampu melarutkan bekuan arteri. 100 mg TPA siap untuk secara efektif memenuhi " tantangan . " Namun , pertanyaan kunci adalah apakah perlu untuk menggunakan dosis yang sama yang telah dirancang untuk trombolisis dalam sirkulasi sistemik bagi paru-paru ? Hal ini jelas bahwa semua molekul TPA , tidak peduli di mana situs akses vena mereka diberikan , berkumpul di paru-paru . Hal ini cukup beralasan bahwa " pertama -pass " efek mungkin ada , terutama dengan dosis bolus , yang akan memiliki efek yang menguntungkan dalam paru-paru , sehingga mencapai trombolisis dengan dosis yang jauh lebih rendah . Akibat wajar dari perspektif ini bisa diterapkan untuk kateter - diarahkan trombolisis . Berbeda dengan hampir setiap tempat tidur vaskular lainnya dengan trombosis , yang akan mendapat manfaat dari kateter - diarahkan trombolisis , di paruparu itu mungkin tidak diperlukan , karena paru-paru adalah pusat konvergensi semua aliran vena , dan , pada akhirnya , semua molekul diberikan TPA akan mencapai paru-paru . Kami tidak membantah khasiat mapan kateter - diarahkan trombolisis dalam pengobatan PE18 , 19 tetapi hanya menunjukkan bahwa hasil yang serupa mungkin diperoleh dengan trombolisis melalui sirkulasi vena perifer menggunakan dosis rendah yang sama . Rekomendasi ini sesuai dengan American College saat ini pedoman Dada Dokter , yang menyarankan administrasi perifer bukan kateter - diarahkan trombolisis