Anda di halaman 1dari 52

BAB I PENDAHULUAN Gerakan pernapasan janin dimulai sebelum lahir dan menyebabkan aspirasi Cairan amnion.

Gerakan-gerakan ini penting untuk merangsang perkembangan paru ian melatih otot-otot pernapasan. Ketika pernapasan dimulai pada saat lahir, sebagian besar cairan paru cepat diserap kembali oleh kapiler darah dan getah bening, sedangkan ejumlah kecil mungkin dikeluarkan melalui trakea dan bronkus selama proses kelahiran. Ketika cairan ini diserap dari sakus alveolaris, surfaktan yang tersisa mengendap sebagai lapisan fosfolipid tipis pada selaput sel alveoli. Dengan masuknya udara ke alveoli pada saat pernapasan pertama, lapisan surfaktan mencegah timbulnya suatu interface udara-air (darah) dengan tegangan permukaan yang tmggi. Tanpa adanya lapisan surfaktan yang mengandung lemak ini, alveoli akan menguncup selatna ekspirasi (atelektasis).1 Gerakan pernapasan setelah lahir menyebabkan udara memasuki paru, yang selanjutnya mengembangkan dan mengisi rongga pleura. Meskipun alveoli agak membesar ukurannya pertumbuhan paru setelah lahir terutama disebabkan oleh bertambahnya jumlah bronkiolus respiratorius dan alveoli. Diperkirakan hanya ada seperenam jum-lah alveoli orang dewasa pada saat lahir. Alveoli sisanya dibentuk pada 10 tahun pertama kehidupan setelah lahir melalui pembentukan alveoli prirmtif baru yang terus-menerus.1

BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Fisiologi janin Perkembangan konseptus Sejak konsepsi perkembangan konseptus terjadi sangat cepat yaitu zigot mengalami pembelahan menjadi morula (terdiri atas 16 sel blastomer), kemudian menjadi blastokis (terdapat cairan di tengah)yang mencapai uterus, dan kemudian sel-sel mengelompok, berkembang menjadi embrio (sampai minggu ke-7). Setelah minggu ke-10 hasil hasil konsepsi disebut janin. Konseptus ialah semua jaringan konsepsi yang membagi diri menjadi berbagai jaringan embrio, korion, amnion, dan plasenta.2 Embrio dan janin Dalam beberapa jam setelah ovulasi akan terjadi fertilisasi di ampula tuba. Oleh karena itu, sperma harus sudah ada di sana sebelumnya. Dan akhirnya terjadilah fertilisasi ovum oleh sperma. Namun, konseptus tersebut mungkin sempurna, mungkin tidak sempurna. 2 Embrio akan berkembang sejak usia 3 minggu hasil konsepsi. Secara klinis pada usia gestasi 4 minggu dengan USG akan tampak sebagai kantong gestasi berdiameter 1 cm, tetapi embrio belum tampak. Pada minggu ke-6 dari haid terakhir- usia konsepsi 4 minggu- embrio berukuran 5 mm, kantong gestasi berukuran 2-3 cm. Pada saat itu akan tampak denyut jantung secara USG. Pada akhir minggu ke-8 usia gestasi- 6 minggu usia embrio- embrio berukuran 22-24 mm, dimana akan tampak kepala yang relative besar dan tonjolan jari.2

Table 1. perkembangan fungsi organ janin 2 Usia gestasi 6 Pembentukan hidung, dagu, palatum, dan tonjolan paru. Jari-jari telah berbentuk, namun masih tenggelam. Jantung telah terbentuk penuh 7 8 Mata tampak pada muka. Pembentukan alis dan lidah Mirip bentuk manusia, mulai pembentukan genitalia eksterna. Sirkulasi melalui tali pusat dimulai. Tulang mulai terbentuk 9 Kepala meliputi separuh besar janin, terbentuk mukajanin : kelompok mata terbentuk namun tak akan membuka sampai 28 minggu 13-16 Janin berukuran 15 cm. ini merupakan awal dari trimester ke-2. Kulit janin masih transparan, telah mulai tumbuh lanugo(rambut janin). Janin bergerak aktif, yaitu menghisap dan menelan air ketuban. Telah terbentuk mekonium (faeses) dalam usus. Jantung berdenyut 120150/menit 17-24 Komponen mata terbentuk penuh, juga sidik jari. Seluruh tubuh diliputi oleh verniks kaseosa (lemak). Janin mempunyai refleks 25-28 Saat ini disebut permulaan trimester ke-3, dimana terdapat Organ

perkembangan otak yang cepat. System saraf mengendalikan gerakan dan fungsi tubuh, mata sudah membuka. Kelangsungan hidup pada periode ini sangat sulit bila lahir. 29-32 Bila bayi dilahirkan, ada kemungkinan untuk hidup (50-70%). Tulang telah terbentuk sempurna, gerakan napas telah regular, suhu relatif stabil. 33-36 Berat janin 1500-2500 gram. Bulu kulit janin (lanugo) mulai berkurang, pada saat 35 minggu paru telah matur. Janin akan dapat hidup tanpa kesulitan

38-40

Sejak 38 minggu kehamilan disebut aterm, dimana bayi akan meliputi seluruh uterus. Air ketuban mulai berkurang, tetapi masih dalam batas normal.

System kardiovaskuler2 Mengingat semua kebutuhan janin disalurkan melalui umbilicus, maka sirkulasi menjadi khusus. Tali pusat berisi satu vena dan 2 arteri. Vena ini menyalurkan oksigen dan makanan dari plasenta ke janin. Sebaliknya, kedua arteri menjadi pembuluh balik yang menyalurkan darah ke arah plasenta untuk dibersihkan dari sisa metabolisme. Perjalanan darah dari plasenta melalui vena umbilical adalah setelah melewati dinding abdomen, pembuluh vena umbilical mengarah ke atas menuju hati, membagi menjadi 2, yaitu sinus porta ke kanan-memasok darah ke hati- dan duktus venosus yang berdiameter lebih besar, akan bergabung dengan vena kava inferior masuk ke atrium kanan. Darah yang masuk ke jantung kanan ini mempunyai kadar oksigen seperti arteri-meski bercampur sedikit dengan darah dari vena kava. Darah ini akan langsung menyemprot melaui foramen ovale pada septum, masuk ke atrium kiri dan selanjutnya melalui ventrikel kiri akan menuju aorta dan seluruh tubuh. Darah yang berisi banyak oksigen itu terutama akan memperdarahi organ vital jantung dan otak. Adanya kista dividens sebagai pembatas pada vena kava kemungkinan sebagian besar darah bersih dari duktus venosus langsung mengalir kea rah foramen ovale. Sebaliknya, sebagian kecil akan mengalir kea rah ventrikel kanan. Darah dari ventrikel kanan akan mengalir kea rah paru. Karena paru belum berkembang, sebagian besar darah dari jantung kanan melalui arteri pulmonalis akan dialirkan ke aorta melalui suatu pembuluh duktus arteriosus. Darah itu akan
4

bergabung di aorta desending, bercampur dengan darah bersih yang akan dialirkan ke seluruh tubuh. Darah balik akan melalui arteri hipogastrica, keluar melalui dinding abdomen sebagai arteri umbilical. Setelah bayi lahir, semua pembuluh umbilical, duktus venosus, dan duktus arteriosus akan mengerut. Pada saat lahir akan terjadi perubahan sirkulasi, di mana terjadi pengembangan paru dan penyempitan tali pusat. Akibat peningkatan kadar oksigen pada sirkulasi paru dan vena pulmonalis, duktus arteriosus akan menutup dalam 3 hari dan total pada minggu ke2. Pada situasi di mana kadar oksigen kurang yaitu gagal napas, duktus akan realatif membuka. Darah janin2 Darah janin mengalami proses pembentukan yang unik yaitu bermula diproduksi di yolk sac, kemudian di hati dan akhirnya di sumsum tulang. Eritrosit janin relative beasr dan berinti. Hemoglobin mengalami peningkatan dari 12 g/dl pada pertengahan kehamilan menjadi 18 g/dl pada aterm. Eritrosit janin berbeda dengan eritrosit orang dewasa secara struktur dan metabolic yaitu lebih lentur karena berada dalam viskositas tinggi, dan mempunyai banyak enzim. Eritropoesis janin dikendalikan oleh hormone eritropoetin janin. Terjadi peningkatan pada kondisi perdarahan, persalinan, dan anemia akibat isoimunisasi. Volume darah diperkirakan 78 ml/kg, sedangkan isi darah plasenta segera setelah pemotongan tali pusat ialah 45 ml/kg. Hemoglobin janin ialah suatu tetramer yang terdiri atas 2 pasang masing-masing rantai dan alfa. Gen alfa berasal dari kromosom 16 sedangkan agen berasal dari kromosom 11. Eritropoesisi yang terjadi di yolk sac menghasilkan hemoglobin awal yaitu gowe 1, 2 dan Portland, setelah eritroepoesis beralih ke hati di hasilkan hemoglobin F, dan setelah beralih ke tulang akan dihasilkan hemoglobin A sampai janin matur. Ada perbedaan fungsi hemoglobin A dan F. pada tekanan oksigen dan pH tertentu, HbF akan mengikat lebih banyak oksigen dibandingkan dengan HbA, hal ini disebabkan HbA mengikat 2,3 difosfogliserat (2,3 DPG) lebih kuat dibandingkan
5

HbF sehingga afinitas HbA dengan oksigen lebih rendah. Karena kadar 2,3 DPG lebih rendah, afinitas oksigen janin menjadi lebih tinggi. Pada kehamilan aterm Hb lebih rendah, afinitas oksigen janin lebih tinggi. Pada kehamilan aterm HB lebih rendah dibandingkan kehamilan awal, yaitu masih berupa HbF. Namun, setelah kelahiran sampai 6 bulan HbF sangat menurun, sementara HbA mendekati kadar pada orang dewasa. Hal tersebut sangat dipengaruhi oleh peran glukokortikoid. System respirasi2 Gerakana napas janin telah dapat dilihat sejak kehamilan 12 minggu dan pada 34 minggu secara napas ialah 40-60/menit dan di antara jeda adalah periode apnea. Cairan ketuban akan masuk sampai bronkioli, sementara di dalam alveolus terdapat cairan alveoli. Gerak napas janin dirangsang oleh kondisi hiperkapnia dan peningkatan kadar glukosa. Sebaliknya, kondisi hipoksia akan menurunkan frekuensi napas. Pada aterm normal, gerak napas akan berkurang dan dapat apnea selama 2 jam. Alveoli terdiri atas dua lapis sel epitel yang mengandung sel tipe I dan II. Sel tipe II membuat sekresi fosfolisid suatu suatu surfaktan yang penting untuk fungsi pengembangan napas. Surfaktan yang utama ialah sfingomielin dan lesitin serta fosfatidil gliserol. Produksi sfingomielin dan fosfatidil gliserol akan memuncak pada 32 minggu, sekalipun sudah dihasilkan sejak 24 minggu. Pada kondisi tertentu, misalnya diabetes, produksi surfaktan ini kurang. Juga pada preterm ternyata dapat dirangsang untuk meningkat dengan cara pemberian kortikosteroid pada ibunya. Steroid dan factor pertumbuhan terbukti merangsang pematangan paru melalui suatu penekanan protein yang sama. Pemeriksaan kadar L/S rasio pada air ketuban merupakan cara mengukur tingkat kematangan paru, dimana rasio L/S > 2 menandakan paru sudah matang. Tidak saja fosfolipid yang berperan pada proses pematangan seluler. Ternyata gerakan napas juga merangsang gen untuk aktif mematangkan sel alveoli.
6

System gastrointestinal 2 Perkembangan dapat dilihat di atas 12 minggu di mana akan nyata pada pemeriksaan USG. Pada 26 minggu enzim sudah terbentuk meskipun amylase baru nyata pada periode neonatal. Janin meminum air ketuban dan akan tampak gerakan peristaltic usus. Protein dan cairan amnion yang ditelan akan menghasilkan mekonium di dalam usus. Mekonium ini akan tetap tersimpan sampai partus, kecuali pada kondisi hipoksia dan stress, akan tampak cairan amnion bercampur mekonium. System ginjal2 Pada 22 minggu akan tampak pembentukan korpuskel ginjal di zona

jukstaglomerularis yang berfungsi filtrasi. Ginjal terbentuk sempurna pada minggu ke-36. Pada janin hanya 2% dari curah jantung mengalir ke ginjal, mengingat sebagian besar sisa metabolism dialirkan ke plasenta. Sementra itu, tubuli juga mampu filtrasi sebelum glomerulus berfungsi penuh. Urin janin menyumbang cukup banyak pada volume cairan amnion. Bila terdapat kondisi oligohidramnion itu merupakan petanda penurunan fungsi ginjal atau kelainan sirkulasi. System saraf Mielini saraf saraf spinal terbentuk pada pertengahan kehamilan dan berlanjut sampai usia bayi 1 tahun, Fungsi saraf sudah tampak pada usia 10 minggu yaitu janin bergerak, fleksi kaki, sedangkan genggaman tangan lengkap dapat dilihat pada 4 bulan. Janin sudah dapat menelan pada 10 minggu, sedangkan gerak respirasi pada 14-16 minggu. Janin sudah mampu mendengar sejak 16 minggu atau 120 hari. Ia akan mendengar suara ibunya karena rambat suara internal lebih baik daripada suara eksternal. Kemampuan melihat cahaya agaknya baru jelas pada akhir kehamilan, sementara gerak bola mata sudah lebih awal. Gerakan ini dikaitkan dengan perilaku janin.

Janin mampu membuat horman sendiri misalnya tiroid, ACTH. Korteks adrenal dirangsang oleh ACTH. Kelenjar adrenal ini menghasilkan steroid dan katekolamin serta akan aktif menjelang partus. Sebaliknya, pada ansefalus, dimana adrenal atrofik, persalinan akan tertunda. Kelenjar Endokrin2 System endokrin janin telah bekerja sebelum system saraf mencapai maturitas. Kelenjar hipofisis anterior mempunyai 5 jenis sel yang mengeluarkan 6 horman, yaitu 1. Laktrorop yang menghasilkan prolaktin 2. Somatotrop, yang menghasilkan hormone pertumbuhan (GH) 3. Kortikotrop yang menghasilkan kortikotropin

(ACTH) 4. Tirotrop yang menghasilkan TSH 5. Gonadotrop yang menghasilkan LH, FSH. Pada kehamilan 7 minggu sudah dapat diketahui produksi - endorphin. Nerohipofisis juga sudah berkembang pada usia 10-12 minggu sehingga oksitosin an AVP (arginine vasopressin) sudah dapat dihasilkan. Avp diduga berfungsi mempertahankan air terutama di dalam paru dan plasenta. Ada lobus intermediet hipofisis janin yang mengecil saat aterm dan kemudian ACTH, dan

menjelang 17 minggu semua hormone sudah dihasilkan. Hipofisis juga menghasilkan

menghilang pada dewasa, kelenjar tersebut menghasilkan alpha melanosit stimulating hormone (-MSH) dan -endorfin. Kelenjar tiroid janin telah berfungsi pada usia 10-12 minggu. Plasenta secara aktif memasok jodium pada janin yang terus meningkat selama kehamilan, bahkan kadar TSH lebih tinggi dari kadar dewasa, tetapi T3 dan total tiroid lebih rendah. Ini menunjukkan bahwa hipofisis tidak sensitive terhadap umpan balik. Hormone tiroid sangat penting bagi pertumbuhan terutama otak. Hipertiroid pada janin dapat terjadi pada situasi dimana antibody stimulasi tiroid dari ibu masuk ke

janin. Sebenarnya plasenta mempunyai kemampuan mencegah hormone tiroid ibu masuk ke janin dengan cara deodinasi. Kelenjar adrenal relatif lebih besar jika dibandingkan dengan proporsi dewasa. Ia menghasilkan 100-200 mg steroid perhari. Bahan estrogen berasal dari korteks adrenal janin, steroid tersebut dibuat dari kolesterol. Pembentukan kelamin2 Kelamin janin sudah ditentukan sejak konsepsi. Apabila terdapat kromosom Y, akan terbentuk testis. Sel benih primordial yang berasal dari yolk sac bermigrasi ke lekukan bakal gonad. Perkembangan testis diatur oleh gen testis determining factor (TDF) atau disebut sex determining region (SRY). Sel sertoli pada testis mengeluarkan zat mullerian inhibiting substance yang berfungsi represi duktus muller. Testoren diproduksi oleh testis akibat rangsang hCG dan LH. Sebaliknya, apabila tidak testis, akan terbentuk gonad dan fenotip perempuan. Pada kondisi janin perempuan, akibat terpapar androgen berlebihan, akan timbul genitalia ambiguitas, misalnya pada hyperplasia adrenal, luteoma, arenoblastoma atau ibu memakai steroid. 2.2 FISIOLOGi PERNAPASAN PADA NEONATUS 3 Saat bayi dilahirkan dan sirkulasi fetoplasenta berhenti berfungsi, bayi tersebut mengalami perubahan fisiologi yang besar sekali dan cepat. Dalam beberapa menit setelah lahir, sistem pernapasan harus mampu memberikan oksigen dan mengeliminasi karbondioksida kalau neonatus itu hendak bertahan hidup. Kelangsungan hidup bayitersebut tegantung pada cepat dan teraturnya pertukaran oksigen dan karbondioksida antara lingkungan barunya dan sirkulasi paru-paru yang terisi cairan harus diisi dengan udara, udara harus dipertukarkan dengam gerakan pernapasan yang tepat, dan mikrosirkulasi yang kuat harus diciptakan di sekitar alveoli tersebut.3

Segera setelah lahir, pola pernapasan bergeser dari satu inspirasi episodik dangkal, yang khas pada pernapasan janin, menjadi pola inhalasi lebih dalam dan teratur. Sekarang jelas bahwa aerasi paru-paru neonatus bukan inflasi dari suatu struktur yang kolaps, melainkan pergantian cepat cairan bronkhial dan alveoli dengan air. Pada biri-biri, dan diperkirakan pada bayi manusia, cairan alveoli yang tersisa setelah kelahiran dibersihkan melalui sirkulasi paru dan pada tingkat yang lebih kecil, melalui sistem limfatik paru. Karena cairan digantikan dengan udara, terdapat pengurangan cukup besar kompresi vaskuler paru dan selanjut, menurunkan tahanan aliran darah. Dengan menurunnya aliran cairan darah arteri pulmonalis, duktus arteiosus normalnya
. menutup. Penutupan foramen ovale lebih variabel 3

Tekanan negative pada toraks yang tinggi diperlukan untuk menghasilkan pemasukan udara pertama kali ke dalam alveoli yang penuh terisi air. Normalnya, dari pernapasan pertama setelah lahir ini, secara progesif lebih banyak udara residual berkumpul di dalam paru-paru, dan setiap pernapasan berikutnya, diperlukan tekanan pembukaan paru-paru, yang lebih rendah3 Berhasilnya pengisian paru-paru dengan udara dan cepatnya pembentukan pola fisiologi perubahan tekanan volume pada inspirasi dan ekspirasi memerlukan adanya bahan permukaan aktif yang akan merendahkan tegangan permukaan di dalam alveoli dan karena itu mencegah kolapsnya paru-paru pada setiap ekspirasi. Tidak cukupnya surfaktan akan menyebabkan timbulnya sindroma gawat napas
3

dengan cepat. Pada tahun 1929, Von Neergard membandingkan kurva-kurva tekanan volume paru-paru yang dikembangkan dengan udara, dengan paru-paru yang dikembangkan dengan suatu larutan gum Arab. Dari hasil penelitian ini, ia menyimpulkan bahwa kekuatan yang meningkatkan deflasi atau kolapsnya paru-paru yang mengandung udara adalah kekuatan yang terutama dihasilkan oleh tegangan permukaan pada sekat udara saringan pada alveolus. Clements pada tahun 1957,

10

menemukan bahwa suatu bahan yang menghasilkan tegangan permukaan terdapat di dalam ekstraks-ekstraks salin dari bahan cucian paru. Kemudian ditemukan bahwa sifat-sifat permukaan aktif dari alveoli dapat dihubungkan dengan komponen3

komponen suatu kompleks lipoprotein, yaitu surfektan. Klaus dan rekan (1961) menetapkan bahwa koponen pemukaan aktif surfektan yang penting ada hubungannya
3

dengan

suatu

lesitin

spesifik,

yaitu

diplamitoilfostidilkolin. Avery dan Mead (1959) adalah yang pertama kali menunjukan bahwa sindrom gawat napas disebabkan oleh defisiensi biosintesis surfaktan dalam paruparu janin dan neonatus. Berikutnya , beberapa peneliti telah memperlihatkan pertambahan sintesis surfektan, normalnya tampak pada paru-paru janin menurut jadual perjalanan waktu perkembangannya; dan, diketahui bahwa dari 40 tipe sel paru, surfaktan dibentuk khususnya pada pneumosit tipe II ini ditandai dengan badanbadan multiveskuler, progenitor seluler dari badan lamellar disekresi dari paru-paru. Dalam kehidupan janin lebih lanjut, pada saat alveolusnya ditandai dengan suatu interface air ke jaringan, badan-badan lamelar utuh disapu ke dalam cairan amnion dengan gerakan-gerakan semacam pernapasan, yaitu pernapasan janin.3 Ini merupakan cirri yang sangat penting dari kehamilan manusia, karena surfaktan di dalam cairan amnion menunjukan mulainya pematangan fungsional paruparu. Pada spesies lain, secret-sekret paru tidak perlu masuk ke cairan amnion; misalnya, pada janin biri-biri, interface air ke jaringan diproduksi dalam alveolus paru bayi baru lahir. Hal ini memungkinkan penguraian surfaktan dari bahan lamelar dan penurunan tegangan permukaan ini kemudian menyebar ke lapisan alveolus, dank arena itu mencegah kolaps alveolus pada waktu ekspirasi. Dengan demikian, kemampuan paru-paru janin untuk memproduksi surfaktan inilah, dan bukan meletakkan badan lamellar ini in-utero, yang menandai kematangan paru sebelum lahir.

11

A. Komposisi Surfaktan Pengenalan peran penting surfaktan dalam pencegahan sindro gawat napas mengarahkan banyak peneliti untuk mempelajari komposisi lipoprotein ini. Sekitar 90% surfaktan (berat kering) adalah lipid; dan kira-kira 80% gliserofosfolipid-nya terdiri dari fosfatidilkolin (lesition); tetapi yang penting suatu fosfatidilkolin (disaturated phosphatidycholine atau disaturated lecitin), berjumlah hampir 50% diantara gliserofosfolipid dari surfaktan. Juga ada suatu kandungan yang luar biasa tinggi dari fosfatidilgliserol dalam surfaktan, yaitu 9 15 %, jumlah yang jauh lebih
3

besar dari yang ditemukan diberbagai mamalia lainnya (Keidel dan Gluck, 1975). Fosfatidilgliserol adalah komponen permukaan aktif surfaktan terbanyak kedua; tetapi lebih penting lagi, fosfatidilgliserol tampak memberikan suatu sifat yang unik pada bagian surfaktan tersebut, suatu sifat permukaan aktif yang melebihi dari apa yang dapat dihubungkan dengan sifat-sifat penurunan tekanan permukaan itu sendiri. Kerja fosfotidilgliserol yang kurang diketahui ini, dipercaya dalam mencegah sindroma gawat napas karena bayi-bayi yang lahir sebelum munculnya

fosfotidilgliserol dalam surfaktan akan semakin besar kemungkinan resiko terjadinya sindroma gawat napas, bahkan pada bayi-bayi baru lahir yang kandungan dipalmitoilfosfatidilkolin dalam surfaktan-nya normal untuk paru-paru matang

B. Pengaturan Sintesis Surfaktan Dalam suatu seri studi yang bagus sekali, Gluck dan rekan (1967, 1971, 1972, 1974) mendemonstrasikan konsentrasi dipalmitoilfosfatidilkholin (lesitin) yang semakin meningkat di dalam cairan amnion, relative terhadap konsentrasi sfingomielin (rasio lesitin-sfingomielin, atau L/S), merupakan penanda kematangan paru janin. Studi-studi ini berhasil karena gagasan yang cemerlang untuk menetapkan konsentrasi sfingomielin sebagai acuan untuk sintesis gliserofosfolipid oleh paru-paru pada umumnya, sementara pengukuran dipalmitoilfosfatidilkholin (lesitin) merupakan suatu indeks spesifik dari sintesis surfaktan dalam pneumosit

12

tipe II. Hallman dan kawan-kawan (1976) kemudian mendemonstrasikan bahwa identifikasi fosfatidilgliserol dalam cairan amnion juga merupakan indikastor untuk
3

kematangan paru. Dari banyak observasi yang saling melengkapi ini, menjadi jelas bahwa sintesis surfaktan yang bertambah banyak, khususnya yang kaya akan dipalmitoilfosfatidilkolin dan fosfatidilgliserol, adalah penting untuk berhasilnya persiapan paru janin untuk transisi dari interface air-alveolus ke interface udaraalveolus, peristiwa-peristiwa yang harus terjadi kalau kolaps alveolus pada waktu ekspirasi setelah lahir harus dicegah. Jadi, pengaturan kecepatan sintesis dipalmitoilfosfatidilkolin dan fosfatidilgliserol dalam paru janin merupakan tanda yang penting3

C. Gliserofosfolipid Biosintesis surfaktan terbatas di sel-sel paru tipe II. Apoprotein diproduksi di dalam retikulum endoplasmik. Komponen-komponen permukaan aktif surfaktan, yaitu gliserofosfolipid, disintesis dengan cara interaksi kooperatif antara beberapa organel seluler. Reaksi umum terlibat di dalam langkah-langkah awal dalam biosintesis fosfatidilkolin dan fosfatidilgliserol. Tulang punggung gliserol untuk sintesis fosfatidilkolin, dan fosfatidilinositol, dan fosfatidilgliderol (asam fosfatidat) disediakan oleh hidroksiaseton fosfat dari satu atau dua rangkaian reaksi. Glikogen, yang disimpan di dalam sel-sel paru tipe II ini sebelum waktu sintesis surfaktan cepat, digunakan dalam pembentukan gliserol-3-fosfat di paru janin (untuk tinjauan : Odom dan kawan-kawan, 1986). Glisrol-3-fosfat di-asilkan dengan suatu langkah dalam suatu proses yang menghasilkan asam fosfatidat dimana ada dua jenis asam lemak. Asam fosfatidat adalah precursor dari semua gliserolfosfolipid surfaktan.
3

Donor asil untuk kerangka gliserol adalah asam lemak koenzim A (KoA).
Penting ditekankan bahwa asam fosfatidat adalah suatu subrstrat yang umum untuk pembentukan kedua gliserofosfolipid permukaan aktif utama tersebut, yaitu

13

dipalmitoilfosfatidilkolin dan fosfatidilgliserol. Jadi, metabolisme asam fosfatidat merupakan suatu titik cabang kritis dalam pengaturan biosintesis gliserofosfolipid
3

permukaan aktif utma pada surfaktan.

D. Lesitin (Dipalmitoilfosfatidilkolin) Dipalmitoilfosfatidilkolin, atau adalah gliserofosfolipid surfaktan utama. Dalam sintesis lesitin, asam fosfatidat di-hidrolisis, melalui kerja fosfohidrolase (PAPase) untuk menghasilkan sn-1,2- diasilgliserol bertindak sebagai ko-substrat dengan sitidin difosfat (CDP)-kolin dalam pembentukan fosfatidilkolin. Reaksi yang terakhir ini dikatalis oleh enzim kolin fosfotransferase (CPTase). Ko-substrat, CDPkolin, dibentuk dalam suatu rangkaian reaksi; melalui kerja keras kinase, fosforikolin dibentuk. Fosforikolin, sebaliknya dikonversi menjadi CDP-kolin dalam suatu reaksi
3

yang dikatalis sitidin trifosfat (CTP)-fosfokolin sitidilitransferase.

E. Fosfatidilgliserol Pengaturan sintesis Fosfatidilgliserol sangat penting karena Hallman dan kawankawan (1976) telah memperlihatkan bahwa meningginya konsentrasi fosfatidilgliserol, bersama menurunnya konsentrasi fosfatidilinositol dalam surfaktan juga menyatakan kematangan paru. Beberapa bayi yang lahir dari ibu-ibu diabetik, mengalami sindroa gawat napas meskipun konsentrasi dipalmitoilfosfatidilkolin didalam cairan amnion tinggi. Surfaktan di paru-paru dan cairan amnion pada janin-janin dan neonatus yang sakit tersebut ditandai dengan kadar fosfatidilgliserol yang rendah dan kadar fosfatidilinositol yang tinggi. Selanjutnya telah diperlihatkan bahwa fosfatidilgliserol juga bekerja meningkatkan enzim jaringan paru. Fosfokolinsitidiltransferase, suatu enzim yang penting utuk biosintesis fosfatidilkolin. Jadi, pemahaman tentang pengaturan pembentukan fosfatidilgliserol menjadi penting dalam memikirkan
3

peristiwa-peristiwa biokimiawi akhir pada pematangan paru janin. Sampai sekarang, pengaturan biosintesis fosfatidilinositol dan fosatidilgliserol tidak dipahami sepenuhnya (Bleasdale dan kawan-kawan, 1979). Pada berbagai

14

peristiwa, diketahui bahwa pada pematangan paru janin pertama kali ada lonjokan sintesis fosfatidilgliserol bersamaan dengan penurunan fosfatidilinositol dalam
.3

surfaktan

2.3 PATOFISIOLOGI PEMATANGAN PARU JANIN4 Paru terdiri dari 40 tipe sel yang berbeda. Sel yang melapisi alveoli terutama terdirid a r i 2 t i p e s e l , ya i t u p e n u m o s i t t i p e I d a n t i p e I I . T i p e I s e b a g a i s e l u t a m a a l v e o l i m e r u p a k a n e p i t e l ya n g t i p i s m e l a p i s i d i n d i n g a l v e o l i d a n b e r k o n t a k e r a t d e n g a n s e l endotel kapiler, yang memungkinkan pertukaran gas bisa terjadi. Sel tipe II, yang lebihk e c i l d a r i t i p e I t e r l e t a k d i s u d u t - s u d u t a l v e o l i , b e r b e n t u k k u b o i d d a n m e n g a n d u n g lamelar inclusion spesifik bila dilihat dibawah mikroskop elektron. Badan lamelar adalah tempat penyimpanan surfaktan intraseluler. Dengan analisa biokemik ternyata badan lamelar mengandung surfaktan sejenis phospholipid. Sel tipe II menangkap prekusor pembentuk phospholipid dan protein. Sintesa terjadidalam retikulum endoplasma. Setelah dimodifikasi dalam aparatus golgi, komponen surfaktan dibawa dan disimpan dalam badan lamelar. Badan lamelar ini disekresikand e n g a n c a r a e k s o s i t o s i s d a n d i b u k a diluar sel membentuk tubular mielin. Dari sinidihasilkan surfaktan m o n o l a ye r , ya n g d i a b s o r b s i k e a i r l i q u i d i n t e r f a c e . D e n g a n mikroskop elektron tubular mielin terlihat seperti kisi kisi berbentuk tabung segi empat.Selain itu sel tipe II juga berfungsi untuk proliferasi sebagai respon terhadap trauma.S e t e l a h m e n g a l a m i t r a u m a , s e l t i p e I t e r k e l u p a s d a r i d i n d i n g a l v e o l i d a n s e l t i p e I I berproliferasi untuk memperbaiki dinding alveoli, kemudian berkembang menjadi sel tipeI.4 Clements(1957) menemukan suatu bahan yang menurunkan tegangan permukaanterdapat dalam ekstraks ekstraks salin dari bahan cucian paru.

15

Sifat sifat permukaana k t i f d a r i a l v e o l i d a p a t d i h u b u n g k a n d e n g a n k o m p o n e n k o m p o n e n s u a t u k o m p l e k s lipoprotein, yaitu, surfaktan Sistem surfaktan paru merupakan suatu kompleks dari protein dan phospholipid yangdapat menurunkan tegangan permukaan pada alveoli. Penurunan tegangan permukaan ini mempengaruhi stabilitas alveoli selama respirasi normal. Surfaktan adalah kompleks antara lipid dan protein, dimana 90 % adalah lipid, dan 10 % protein. 80 % dari lipid ( p h o s p h o l i p i d ) d a r i surfaktan terutama terdiri dari phosphatidilcholines (lecitin) 4 Dipalmitoylphosphatidyl choline (DPPC) merupakan komponen utama surfaktan paruy a n g b e r j u m l a h h a m p i r 5 0 % d i a n t a r a g l y c e r o p h o s p h o l i p i d d a r i s u r f a k t a n . Phosphatidyl glycerol adalah komponen permukaan aktif surfaktan terbanyak kedua, yaitu8 - 1 5 % .

P h o s p h a t i d yl g l yc e r o l d a p a t m e n g u r a n g i t e g a n g a n p e r m u k a a n d i alveoli,tapi secara tepatnya belum diketahui. Pembentukan lapisan

phospholipids dipermudah oleh protein dalam surfaktan. Bahan ini mengandung tiga protein unik yaitu SP-A, SP-B, danSP-C. SP-A adalah suatu glikoprotein besar dan menyerupai kolagen dalam strukturnya.SP-A ini diperkirakan mempunyai beberapa fungsi, termasuk mengatur umpan balik pengambilan surfaktan oleh sel alveolus epitel tipe II yang mensekresinya. Sintesa SP-Ad i k e t a h u i d a p a t ditingkatkan dengan pengobatan jaringan paru janin c yc l i c

A M P (analog), epidermal growth factor, dan triiodothyronine. SP-B dan SP-C adalah proteinyang lebih kecil yang memfasilitasi pembentukan lapisan phospholipids. Sel alveoli tipe II yang menghasilkan surfaktan dapat mencegah kolapsnya alveoli pada saat akhir ekspirasi sehingga bayi dapat bernafas dengan usaha nafas yang minimal. Dalam kehidupan lebih lanjut, pada saat alveolus ditandai dengan suatu interface air ke jaringan, badan badan lamelar utuh disapu ke dalam cairan amnion dengan gerakan gerakan semacam

16

pernafasan

yaitu:

pernafasan

janin.

Gambaran

surfaktan

dalam

cairanamnion menunjukkan mulainya pematangan fungsional paru paru. Perkembangan surfaktan pada jaringan paru- rongga udara, mencegah alveoli kolapsselama ekspirasi dan membuat alveoli terbuka lebih mudah pada inspirasi berikutnya.P a d a b a yi d e n g a n p a r u - p a r u ya n g m a s i h i m a t u r t i d a k m e m p u n ya i s u r f a k t a n d a l a m j u m l a h ya n g c u k u p p a d a s a a t l a h i r s e h i n g g a a l v e o l u s a k a n k o l a p s p a d a s a a t a k h i r ekspirasi dan tidak mampu berkembang kembali pada saat inspirasi, sehingga pada waktui n s p i r a s i b u t u h u s a h a b e s a r . K o l a p s n ya a l v e o l u s k a r e n a k u r a n g n ya s u r f a k t a n a k a n menimbulkan sesak nafas pada BBL yang dikenal respiratory distress syndrome .Every dan Mead (1959) pertama kali menunjukkan bahwa respiratory distress syndrome disebabkan oleh defisiensi biosintesis surfaktan dalam paru-paru janin dan neonatus. Defisiensi surfaktan paru dengan struktur dan fungsi yang imatur dari paru dapat menimbulkan gangguan. Pengurangan pengembangan paru-paru berperanan penting pada hipoventilasialveolus, dan ventilasiperfusi yang tidak seimbang.

Hipoksemia dapat menyebab kana s i d o s i s m e t a b o l i k , d a n k e d u a n ya dapat m e n ye b a b k a n


4

vasokonstriksi

pulmonal

d a n hipoksemia yang

menganggu.

Secara makroskopik, paru-paru tampak berwarna kemerahan. Paru-paru pada bayiini butuh tekanan terbuka yang lebih tinggi untuk mengembangkan paru-paru. Secaramikroskopik tampak atelektasis difus pada rongga udara bagian distal dengan distensi p a d a s a l u r a n n a f a s b a g i a n d i s t a l d a n a r e a p e r i l i m p h a t i k . A t e l e k t a s i s ya n g p r o g r e s i f dengan barotrauma atau volutrauma dan keracunan oksigen menimbulkan kerusakan sel epitel pada saluran nafas bagian distal, sehingga menimbulkan eksudat matriks fibrin.4 Kekurangan surfaktan menimbulkan atelektasis yang progresif , kolaps alveolar, berkurangnya pengembangan paru, udem paru, dan pengurangan kapasitas yang sangat besar untuk pertukaran udara. Situasi ini membuat cepat
17

lelah, penurunan usaha bernafas,hipoksia, sianosis, asidosis, dan berakhir pada kematian.4
2.4 AMNIOSINTESIS 3 Amniosintesis pada mulanya terutama dilakukan untuk memperkirakan konsentrasi bilirubin atau pigmen seperti seperti bilirubin dalam cairan amnion, untuk menemukan penyakit hemolitik pada janin. Sekarang, prosedur ini paling sering digunakan untuk menetapkan konsentrasi relatife fosfolipid surfaktan aktif untuk
3

mengidentifiaksika apakah janin sudah atau belum mengalami kematangan paru. Beberapa pemeriksaan yang digunakan untuk memprediksikan maturitas paruparu janin umumnya memakai cairan amnion sebagai specimen pemeriksaan. Cairan amnioan ini yang terutama didapatkan dengan cara melakukan amniosentesis suprapublik. Disampnig itu juga mengguanak cairan amnion yang didapatkan dari
3

vaginal pool, yaitu pada kasus-kasus dengan keuban pecah dini. Caiaran amnion yang didapatkan dari aamniosentesis ini, apabila terkontaminasi darah, akan cukup mempersulit teknik pemeriksaan dan interpretasi hasilnya. Darah dapat merubah kadar berbagai kandungan dalam cairan amnion yang sedang ditelit. Gibbons dkk. (1974) meneliti efek-efek penambahan darah ibu ke dalam cairan amnion segar, yang kemudian disentrifugasi dengan baik. Penambahan darah dengan konsentrasi 1 persen atau lebih ke dalam cairan amnion, menyebabkan penurunan rasio lesitinsfingomielin (L/S), suatu perubahan yang akan menimbulkan dugaan janin kurang matur. Buhi dan Spellacy (1975) menemukan bahwa serum ibu mempunyai rasio lesitinsfingomielin 1:3 sampai 1,5 dan mereka menemukan bahwa lesitin-sfingomielin 1;

2.5 PEMERIKSAAN MATURITAS PARU 3 Surfaktan merupakan suatu senyawa yang kompleks yang terdiri dari protein dan fosfolipid. Telah diterima secara luas bahwa kadar fosfolipid dalam cairan amnion akan meningkat sesuai dengan usia kehamilan dan mempunyai korelasi dengan resiko terjadinya sindroma gawat napas. Tidak ada pemeriksaan cairan

18

amnion yang betul-betul reliable, mudah dilakukan, dan secara universal dapat dilakukan untuk memprediksi maturitas paru-paru janin. Sebagai konsekuensinya. Dikembangkan banyak macam pemeriksaan meturitas paru janin yang telah
3

dilakukan oleh peneliti. Beberapa uji yang digunakan untuk memperkirakan surfaktan paru-paru, dan untuk meramalkan terjadinya sindroma gawat napas, telah ditinjau oleh OBrien dan Cefalo. Mereka membagi berbagi metode pemeriksaan maturitas paru-paru tersebut
3

ke dalam dua kelompok besar : A. Secara kimiawi : 1. Rasio Lesitin-sfngomeilin (L/S Ratio) 2. Komponen-komponen minor surfaktan 3. Fosfatidigliserol 4. Phosphotidate phosphohydrolase 5. P/S Ratio

B. Secara biofisik : 1. Foam stability test 2. Test of optical density 3. Microviscosity

A. Rasio Lesitin-sfngomielin Pemeriksaan untuk menentukan rasio lesitin-sfngomielin ini merupakan pemeriksaan yang paling sering digunakan untuk memprediksikan maturitas paruparu janin, dan dianggap sebagai gold standart method . Pemeriksaan ini mempunyai beberapa hal yang kurang menguntungkan, yaitu memerlukan banyak waktu dalam proses pemeriksaannya, disamping itu pengukuran rasio lesitinsfngomielin ini memerlukan laboratorium yang monitornya dengan baik karena
3

variasi kecil dalam taknik dapat sangat mempengaruhi keakuratan hasilnya.

19

Borer dan dkk, yang pertama kali memperkenalkan pengukuran rasio lesitindfngomielin ini. Selanjutnya banyak penelitian dilakukan untuk mengevaluasi berbagai teknik pemeriksaan ini3 Metode Gluck dkk dimulai dengan melakukan sentrifugasi terhadap cairan amnion yang akan diperiksa dengan 5.400 rpm selama 5 sampai 10 menit, kemudian dilakukan ekstraksi fosfolipid dengan chloroform, presipitasi dalam asetor dingin, resuspensi dalam chloform separation dengan thin-layer chromatography (TLC), dan pengukuran rasio lesitin-sfngomeilin dengan menggunakan densitometry atau dilakukan pewarnaan dengan bromothymol blue dilanjutkan dengan planimetry. Apabila analisis tersebut tidak cepat dilakukan, spesimen hendaknya dimasukan dalam lemari pendingin. Metode ini juga dipakai oleh Donald dkk dan Aubrey dkk dalam penelitian-penelitiannya. Sejumlah penelitian telah dilakukan untuk mengukur rasio lesitin sfngomielin dengan menggunakan berbagai modifikasi dalam prosedur pemeriksaannya. Modifikasi yang paling sering adalah menghilangkan langkah pemeriksaan presitasi dalam aseton dingin. Gluck dkk menyatakan bahwa prespitasi dengan aseton akan memisahkan fosfolipid permukaa-aktif dari yang bukan permukaan aktif, tetapi peneliti-peneliti lain tidak menemukan pemisahan fosfolipid dalam dua fraksi tersebut. Penelitian dengan menggunakan metode tanpa presipitasi aseton dilaporkan oleh Tuimala serta Morison dkk yang menyatakan prediktabilitas rasio lesitin
3

sfngomielin pada level 1,5/1dan 2/1. Sebelum kehamilan 34 minggu, lesitin dan sfingomielin terdapat didalam cairan amnion denga konsentrasi yang sama. Pada sekitar usia kehamilan 34 minggu, konsentrasi relative lesitin terhadap sfingomielin mulai naik. Gluck dkk, pada tahun 1971, melaporkan bahwa untuk kehamilan yang tidak diketahui umurnya tetapi tanpa komplikasi apaun, resiko terjadinya sindroma gawat napas pada bayi baru lahir sangat kecil kalau konsentrasi lesitin di dalam cairan amnion sedikitnya dua kali konsentrasi sfingomielin, sementara itu ada resiko yang

20

semakin tinggi untuk terjadinya sindroma gawat napas kalau rasio lesitinsfingomielin di bawah 2. hal ini segera dikonfirmasikan oleh peneliti lain. Pada tahun 1975, Harvey dkk menggabungkan 25 laporan yang rasio lesitin-sfingomielin diukur dengan teknik yang sama pada cairan amnion yang dikumpulkan dalam 72 jam setelah kelahiran. Bila rasio lesitin-sfingomielin lebih besar dari 2, resiko terjadi sindroma gawat napas ditemukan kecil sekali, kecuali bila ibu menderita diabetes. Kalau rasio lesitin-sfingomielin antara 1,5 sampai 2, maka sindroma gawat napas ditemukan pada 40% kasus, dan kalau dibawah 1,5 ditemukan pada 73% kasus. Meskipun 73 bayi mengalami sindroma gawat napas kalau rasio lesitin-sfingomielin
3

dibawah 1,5 tetapi yang terbukti fatal hanya pada 14%.

B. Komponen-komponen minor surfaktan Pada tahun 1973, Nelson dan Lawson melaporkan hasil evaluasi terhadap konsentrasi total phospholipid phosphorus dalam cairan amnion dengan ekstrak lipid total yang dipresipitasi menggunakan aseton dingin. Hasil presipitasi ini dihancurkan dengan sulfuric acid yang menyebabkan lepasnya inorganic phosphorus, kemudian diukur dengan spectrophotometry. Penelitian ini mendapatkan bahwa bila konsentrasi total phospholipid phosphorus lebih dari 0,140 mg/dl tidak satupun ditemukan terjadi sindroma gawat napas di antara 150 neonatus. Sementara biala konsentrasi total phospholipid phosphorus kurang dari 0,140 mg/dl ditemukan sindroma gawat napas
.

pada 12 antara 37 neonatus Pada tahun 1972 dan 1973, Nelson dan Lawson melaporkan pemakaian konsentrasi lesitin dalam cairan amnion sebagai indeks untuk menilai maturitas paruparu janin. Sampel cairan amnion disentrifugasi pada 1.500 rpm selama 10 menit supernatant yang diasilkan diperiksa dengan thin-layer chromatography (TCL). Bintik lesitin dan sfingomielin kemudian dianalisis dengan menggunakan Lechitin phosphorus. Pada penelitian awal dilaporkan bahwa didapatkan hasil dengan prediktabilitas yang akurat dimana konsentrasi lesitin 0,100 mg tidak satupun terjadi

21

sindroma gawat napas dari 74 neonatus. Pada penelitian yang kedua dilaporkan bahwa pemeriksaan ini lebi prediktif untuk sindroma gawat napas daripada berat badan. Korelasi ini memberikan bukti bahwa pemeriksaan ini mempunyai korelasi yang lebih baik dengan tingkat maturitas paru-paru janin daripada dengan usia kehamilan. Pada tahun 1974 dan 1976, Lindback dkk melaporkan penelitian mengenai pemeriksaan lesitin cairan amnion. Setelah dilakukan ekstraksi lipid dengan chloroform, lipid dipisahkan dengan thin-layer chromatography (TCL). Hasil pengukuran dinyatakan dalam micromole per desi liter. Pada pasien normal, diambil kadar lesitin sebesar 4,8 mikromole per desi liter sebagai nilai ambang prediktif. Pada pasien dengan hipertensi atau diabetes dan pertumbuhan janin terhambat, dari 48 neonatus dengan konsentrasi lesitin diatas nilai ambang sindroma gawat napas pada 6 neonatus. Pada tahun 1976, Lindback melaporkan nilai predeksi utuk konsentrasi esterified palmitic acid dalam cairan amnion. Sampel cairan amnion tidak disentrifugasi, dieksrtaksi dalam chloroform dan di-transesterifikasi pada methylester. Sampel ini kemudian diperiksa dengan mengguanakan gas-liquid chromatography (GLC) dan konsentrasi palmitic acid dinyatakan dalam milimole per liter. Nilai ambang ditentukan yaitu 0,072 milimole per liter. Pada tahun 1977, Bichler dkk melaporkan pemeriksaan konsenrtasi pamitic acid cairan amnion. Setelah dilakukan sentrifugasi pada 1.500 g selama 10 menit, sampel cairan amnion dilihat apakah ada verniks, bila ada maka dilakukan filter. Dilakukan ekstraksi dengan chloroform, dilanjutkan dengan proses hidrolisasi dan metalisasi. Kemudian diperiksa dengan gas liquid chromatography (GLC),estimasi konsentrasi palmitic acid dibuat dengan membandingkan palmitic acid methyl ester standar. Ditentukan nilai ambang 5 gm/ml.

22

C. Fosfatidilgiserol Walaupun lesitin merupakan komponen utama fosfolipid surfaktan paru-paru, fosfolipid lain mungkin juga menambah aktif total surfaktan. Komponenminor fosfolipid yang terutama adalah fosfotidilglisrol dan fosfatidilinositol. Pada tahun 1976, Hallman dkk menemukan adanya korelasi antara persentase fosfatidilgliserol dan fosfatidilinositol dengan usia kehamilan dan rasio lesitin-sfingomielin pada 66 spesimen yang didapatkan dari kehamilan normal. Pada tahun 1977, peneliti lain dari kelompok ini juga mendapatkan bahwa dalam spesimen yang didapatkan dari aspirasi tracheal neonatus-neonatus yang mengalami sindroma gawat napas tidak ditemukan adanya fosfatidilgliserol. Setelah usia kehamilan 30 minggu, fosfatidilgliserol ini
3

selalu teridentifikaasi pada neonatus yang tadak engalami sindroma gawat napas. Pada tahun 1977, Cunningham dkk melaporkan tidak teridentifikasinya fosfatidilgliserol dan sampel cairan amnion yang didapatkan dari kehamilan resiko
3

tinggi dengan usia kehamilan 34-37 minggu. Pada tahun 1978, Golde melaporkan hasil pemeriksaan terhadap

fosfatidilgliserol pada sampel cairan amnion dari 215 pasien melahirkan bayi dalam 72 jam dari saat pemeriksaan. Pada sampel cairan amnion yang mengandung
3

fosfatidilgliserol tidak teridentifikasi, sindroma gawat napas terjadi pada 4 neonatus. Whittle dkk pada tahun 1982 melaporkan bahwa kerja surfaktan yang tidak cukup untuk mencegah sindroma gawat napas, sekaligus rasio lesitin- sfingomielin adalah 2, dianggap disebabkan sebagaian oleh kurangnya fosfatidilgliserol dan peninggian permukaan aktif. Ditemukannya fosfatidilgliserol didalam cairan amnion memberikan jaminan yang cukup besar, tetapi tidak harus merupakan garansi absolut,
3

bahwa sindroma gawat napas tidak akan timbul. Fosfatidilgliserol belum ditemukan di dalam darah, mekonium, atau secret vagina, karena itu kontaminan-kontaminan ini tidak akan mengacaukan interpretasi. Tidak adanya fosfatidilgliserol idaklah harus merupakan indikator kuat bahwa sindroma gawat napas kemungkinan akan timbul setelah lahir, tidak adanya fosfolipid
23

ini hanya menunjukan bahwa bayi tersebut mungkin akan mengalami sindroma gawat napas. Uji aglutinasi iminologi cepat (dalam 15 menit) (Amniostat-FLM) untuk mendeteksi fosfatidilgliserol dalam sampel cairan amnion, mempunyai keakuratan yang tinggi, dan dengan demikian dapat dipakai untuk menemukan

ketidakmungkinan neonatus akan mengalami sindroma gawat napas. Hal ini telah dibuktikan secara memuaskan oleh Garite dkk pada tahun 1983.

D. Phosphatidate Phosphohydrolase (PAPase) Herbert dkk melaorkan aktifitas spesifik dari enzim phosphatidate phosphohydrolase (PAPase) dalam cairan amnion. Enzim ini telah diketahui terdapatdalam badan-badan lamellar pada pneumosit tipe II peningkatan aktifitas enzim enzim phosphatidate phosphohydrolase berkaitan dengan sintesis surfaktan pada kehamilan. Enzim ini diduga merupakan faktor kritis dalam produksi lesitin dan fosfatidilgliserol. Penelitian ini meliputi 223 kehamilan, sampel cairan amnion didapatkan melalui amniosentesis transabdominal dan bebas dari kontaminasi darah dan mekonium. Aktifitas enzim phosphatidate phosphohydrolase didapatkan seiring dengan usia kehamilan dan mempunyai korelasi dengan sindroma gawat napas. Dari 53 neonatus yang lahir beberapa waktu setelah pemeriksaan dengan level kurang dari 50, sepuluh diantaranya didapat terjadi sindroma gawat napas, sementara dari 170 neonatus dengan level 50 atau lebih, terjadi sindroma gawat napas pada 1 kasus.

E. P/S Ratio ONeil dkk melaporkan hasil pemeriksaan palmitic acid / stearic acid ratio (P/S Ratio) pada sampel cairan amnion dari 64 pasien. Pada 31 diantara pasien-pasien ini, kehamilan dengan komplikasi diabetes mellitus. Setelah dilakukan ekstraksi lipid dan thin-layer chromatography (TLC), bintik lesitin diekstraksi, hidrolisasi, dan metilasi. Ester yang dihasilkan diekstraksi, redissolved, dan diperiksa dengan gas-

24

liquid chromatography. Nilainya dibandingkan denagn metal ester asam lemak murni standar.

F. Foam Stability Test (Tes Busa) Metode pemeriksaan ini menawarkan hasil lebih yang cepat didapatkan, mudah dilakukan, reagensia yang mudah didapatkan Foam Stability Test atau uji stabilitas busa, metode pemeriksaan ii diperkenalkan pertama kali oleh Clements pada tahun 1972, disebut juga shake test atau uji kocok, sekarang dipakai secara luas. Kelemahan utama yang tampak pada pemeriksaan ini adalah tingginya hasil negatif palsu dan keakuratan-nya masih perlu dipertanyakan pada kehamilan-kehamilan resiko tinggi. Pemeriksaan ini tergantung pada kemampuan surfaktan dalam cairan amnion, kalau dicampur dengan etanol dalam jumlah cukup, untuk menimbulkan busa yang stabil pada interface udara-udara. Teknik ini memerlukan tidak lebih dari 30 menit untuk mengerjakannya.Ke dalam tabung kaca 13x100 yang bersih secara kimiawi dengan tutup sekrup plastic berlapis Teflon, dimasukan 1,0 ml cairan amnion yang baru saja diambil dan 1,0 ml etanol 95% (dibuat dengan melarutkan 19,0 bagian alcohol absolute dan 1 bagian aquades). Cairan amnion 0,5 ml, saline 0,9% sebanayk 0,5ml, dan etanol 95% sebanayk 1ml dimasukan kedalam tabung lain. Masingmasing tabung dengan dikocok kuat selama 15 menit dan ditempatkan tegak di rak selama 15 menit. Bertahannya cincin utuh gelembung pada interface udara-cairan setelah 15 menit dianggap sebagai uji positif. Kalau cincin busa bertahan selama 15 menit, resiko terjadinya sindroma gawat napas sangat rendah. Misalnya, Schlueter dkk (1975) hanya menemukan satu kasus sindroma gawat napas dari 205 kehamilan dengan uji positif untuk cairan amnion yang dilarutkan dengan volume salin yang sama. Tetapi ada 2 masalah pada uji coba ini : A. Kontaminasi sedikit saja cairan amnion, reagen, atau alat kaca, atau kesalahan pengukuran, dapat merubah hasil ayng cukup jelas.

25

B. Uji negative palsu agak sering terjadi, yaitu kegagalan cincin busa untuk tetap utuh selama 15 menit di dalam tabun berisi cairan amnion yang diencerkan, tidak perlu meramalkan sindroma gawat napas. Pemeriksaan dengan shake test ini, penting diperhatikan kemurnian reagensia dan kontaminasi sampel cairan amnion dengan darah atau mekonium dapat menyebabkan hasil positif palsu. Turnbull dkk pada pemeriksaan terhadap 96 pasien melaporkan bahwa lebih dari 80% pasien dengan hasil negatif atau intermediate ternyata tidak terjadi sindroma gawat napas. Pada suatu seri pemeriksaan terhadap 279 kehamilan normal dan 489 kehamilan abnormal yang dilakukan oleh Morrison dkk, mereka mengkonfirmasikan nilai prediksi terhadap tes positif pada kehamilan normal. Pada kehamilan abnormal,temasuk pasien dengan dibetes mellitus, terjadi kurang lebih 4 kali lipat peningkatan prediksi positif palsu terhadap maturitas. Dalam review terhadap 11 laporan, meliputi 849 pasien, Harvey dkk mencapai kesimpulan hasil shake test ini sebagaimana yang dilaporkan oleh Clements dkk. Disin didapatkan bahwa prediksi terjadinya sindroma gawat napas pada hasil intermediate atau immatur tidak cukup reliable sebagaimana rasio lesitin3

sfingomielin, namun demikian prediksi maturitas sangat reliable. Pada tahun 1973, Edwards dan Baillie melaporkan pemeriksaan stabilitas busa (Foam stability = FS ) dengan konsentrasi akhir 50% (v:v) memakai etanol murni
50

(100%). Dengan metode ini, busa yang timbul pada rasio 1:1 diklasifikasikan sebagai hasil positif. Pada penelitian terhadap 63 pasien, tidak ditemukan adanya positif
3

palsu, dan 4 dengan hasil negative palsu. Pada tahun 1978, dengan menggunakan metode pemeriksaan ini, Statland dkk melaporkan hasil pemeriksaan terhadap 104 pasien, 43 orang dengan kehamilan normal dan 61 orang dengan kehamilan abnormal. Pada 80 pasien dengan hasil tes positif, tidak satupun terjadi RDS, tetapi 2 pasien mengalami transient tachypnea. Pada penelitian dengan seri pemeriksaan yang lebih sedikit, FS
50

dibandingkan

26

dengan rasio lesitin/sfingomielin, RDS tidak ditemukan pada hasil tes positif,
3

walaupun rasio lesitin-sfingomielin kurang dari 2. G. Test of Optical Density 3 Pada tahun 1977, Sbarra dkk mendapatkan bahwa derajat penyerapan cahaya denagn panjang gelobang 650 nm telah dilaporkan berkorelasi baik dengan rasio lesitinsfingomielin di dalam cairan amnion. Pada tahun 1983, Tsai dkk melaporkan uji ini paling informative pada penyerapan tinggi; tetapi diantara kedua ekstrim tersebut, nilai positif palsu dan negatif palsu terbukti mengganggu. Selain itu, Khouzami dkk (1983) melaporkan bahwa perbedaan sentrifugasi mengubah penyerapan cahaya cukup besar oleh cairan amnion. Yang paling sering dipakai adalah pengukuran optical density dari cairan amnion pada 650 nm. Walaupun pemeriksaan ini mudah dan cepat, hasil pemeriksaan dipengaruhi oleh variasi volume cairan amnion. Pada tahun 1977, Sbarra dkk melaporkan adanya korelasi optical density cairan amnion pada 650 nm (OD 650) setelah disentrifugasi pada 2.000 x g selama 10 menit dengan rasio lesitin-sfingomielin.pada penelitian ini, hasil pengukuran dibandingkan dengan metode modifikasi Borer. Semua sampel dengan OD650 > 0,15 menunjukan rasio L/S < 2, dan 41 dari 59 pasien dengan 300 sampel, 2 dari 136 sampel dengan hasil > 0,15 mempunyai rasio L/S < 2 dan 13 dari 164 sampel dengan hasil < 0,15 mempunyai rasio L/S > 2,0. Copeland dkk juga melaporkan hasil penelitian dengan metode pemeriksaan ini terhadap 87 sampel, dan menunjukan korelasi dengan rasio L/S. Tidak ditemukan hasil positif palsu, tetapi didapatkan negatif palsu sebesar 40%.

H. Microviscosity Metode pemeriksaan ini dapat memberikan hasil yang cepat, dan tekniknya sederhana dan mudah dilakukan, tetapi kekurangannya adalah instrument dan reagen-

27

nya mahal. Pemeriksaan ini sering juga disebut pemeriksaan polarisasi fluoresen atau mikroviskometri. Pada tahun 1976, Shinitzky dkk memperkenalkan pemeriksaan dengan mengukur microviscosity cairan amnion. Metode pemeriksaan ini didasarkan pada pengukuran jumalh depolarisasi oleh fluoresen spesifik yang dilarutkan dalam lipid cairan amnion. Sebagai suatu pengukuran dari viskositas, pemeriksaan ini merefleksikan aktifitas tegangan permukaan cairan dan dinyatakan sebagi nilai P. Pada penelitian awal meliputi 47 sampel, nilai P sampel cairan amnion kurang lebih 0,400 sampai 0,200 dengan usia kehamilan lanjut. Pada publik selanjutnya, nilai P ditentukan < 0,366 dipakai sebagai indikator maturitas, hasil ini dibandingkan dengan rasio L/S. Pada 153 dari 161 pemeriksaan, hasilnya sesuai. Pada 8 kasus, nilai polarisasi yang mengindikasikan maturitas paru berhubungan dengan rasio L/S kurang dari 2. Pada tahun 1978, Gonen dkk melaporkan penggunaan teknik ini untuk memeriksa 47 sampel cairan amnion. Dengan analisis retrospeksi, nilai kritis ditentukan < 0,320 untuk maturitas dan > 0,340 untuk immaturitas, tidak didapatkan hasil prediksi yang salah pada penelitian ini. Golde melaporkan pemeriksaan mikroviskositas yang dibandingkan dengan ratio L/S untuk memprediksi terjadinya sindroma gawat napas, meliputi 56 sampel. Semua neonatus dengan nilai P matur tidak terjadi sindroma gawat napas dan dari 12 neonatus dengan nilai P immature tidak terjadi sindroma gawat napas pada 4 neonatus. Elrad dkk melaporkan penggunaan teknik ini untuk memeriksa 151 sampel. Hasilnya dibandingkan dengan rasio L/S dan dievaluasi juga outcome neonatal-nya. Lima sampel dengan nila P immatur (> 0,345), neonatus mengalami sindroma gawat napas. Pada 63 kasus dengan nilai P matur (< 0, 345), tidak satu pun mengalami gawat napas.

28

I. Tap test Pada tahun 1984, Socol dkk melaporkan telah melakukan penelitian untuk menilai maturitas paru-paru janin dengan metode pemeriksaan baru yang disebut tap test. Metode pemerksaan ini hasilnya cepat, tidak mahal, dan hanya memerlukan 1 ml sampel cairan amnion. Cairan amnion didapatkan melalui amniosentesis atau dari vaginal pool. Tap test dilakukan denga cara mencampurkan kurang lebih 1 ml sampel cairan amnion dengan 1 tetes 6N hidrocloric acid (konsentrasi hidrocloric acid diencerkan 1:1) dan kemudian ditambahkan kurang lebih 1,5 ml diethyl ether. Campuran ini kemudian dimasukan ke dalam tabung reaksi, kemudian di-tapped tiga atau empat kali, dimana akan dihasilkan kira-kira 200-300 gelembung busa dilapisan ether. Pada cairan amnion dari janin yang matur, gelembun busa tersebut dengan cepat timbul dipermukaan dan pecah; pada cairan amnion dari janin yang immatur, gelembung busa tersebut stabil atau pecah dan lambat. Pada penelitian ini tap test dibaca pada 2,5 dan 10 menit. Jika tidak dari gelembung busa yang tinggal di lapisan ether, hasil tes dinyatakan matur. Pada penelitian mereka, tap test dibandingkan dengan phospholipid profile pada 88 fetus, dimana 70 diantaranya lahir sebelum aterm. Semua fetus lahir dalam 72 jam setelah specimen cairan amnion diambil. Hasil tes kemudian diambil korelasinya dengan terjadi tidaknya sindroma gawat napas pada neonatus. Ketika hasil tap test dievaluasi pada 2,5 dan 10 menit, nilai prediksi untuk hasil tes matur secara berturut-turut adalah 100%, 98% dan 98%; sedangkan nilai prediksi untuk tes immatur secara berturut-turut adalah 43%, 52% dan 58%. Pada phospholipid profile, nilai prediksi untuk hasil tes matur dan immature berturut-turut adalah 98% dan 37%. Penemuan ini memberikan indikasi kemampuan tap test untuk memprediksi maturitas paru-paru janin adalah sebanding dengan phospholipid profile. Pada tahun 1993, Kassanos dkk melaporkan hasil penelitiannya dalam memprediksi maturitas paru-paru janin dengan tap test, menggunakan metode yang

29

sama denagn yang dilakukan Socol dkk. Mereka mengambil sampel cairan amniondari 207 wanita dengan usia kehamilan antara 17-40 minggu dan hasilnya dibandingkan dengan pemeriksaan phospholipid profile. Didapatkan hasil, nilai prediktif untuk tap test immatur adalah 100 %, 99 % dan 98.2 %, sedangkan untuk tap test immatur adalah 45. 8 %, 50 % dan 56.4 % pada pembacaan 2,5 dan 10 menit. Nilai prediksi untuk rasio lesitin/sfingomielin matur dan immatur adalah 99,0% dan 47.8%. berdasarkan hasil penelitian tersebut mereka mengambil kesimpulan bahwa tap test merupakan pemeriksaan yang reliable, cepat, mudah dilakukan, tidak mahal dan metode yang akurat untuk memprediksi maturitas paru-paru janin.
3

J. Amniotic Fluid Turbidity Suatu pemeriksaan yang cepat, dengan teknik pemeriksaan yang sangat sederhana untuk memprediksikan maturitas paru janin. Verniks kaseosa merupakan material lemak kompleks yang terdiri dari sebaseus dan epithelial, didapatkan pada kulit janin pada trimester III kehamilan. Seiring dengan matangnya epidermis, verniks akan menurun daya lekatnya pada kulit janin. Lepasnya lapisan verniks dari epidermis menyebabkan meningkatkan partikel-partikel free floating di dalam cairan amnion dan akibatnay meningkatkan turbiditas cairan amnion. Karena turbiditas cairan amnion meningkat dengan bertambah tuanya kehamilan, maka turbiditas cairan amnion ini dapat menjadi petunjuk tak langsung bagi maturitas paru-paru janin. Turbiditas cairan amnion dan maturitas paru-paru janin mempunyai hubungan yang saling berkait dengan usia kehamilan. Stong dkk, pada tahun 1992, melakukan pemeriksaan turbiditas cairan amnion pada 100 sampel yang didapatkan melalui amniosentesis. Prosedur pemeriksaan yang dilakukan : 2-5 ml cairan amnion segar ditempatkan pada sebuah tabung reaksi 7 ml (diameter 13 ml). tabung ini kemudian ditempatkan di depan sebuah kliping berita yang dipilih dan digunakan utuk seluruh 100 sampel. Apabila kliping berita tersebut dapat dibaca melalui sampel cairan amnion tersebut, maka diklasifikasikan sebagai clear (jernih). Apabila kliping tersebut tidak dapat dibaca, maka diklasifikasikan

30

sebagai turbid (keruh). Seluruh sampel cairan amnion dinilai di dalam ruangan yang sama dan dengan lampu penerang yang sama. Kemudian dilakukan pemeriksaan rasio lesitin-sfingomielin dan fosfotidilgliserol. Paru-paru dinyatakan matang bila rasio lesitin-sfingomielin > 2,0 atau fosfotidilgliserol terdeteksi. Strong dkk mendapatkan bahwa nilai prediksi positif turbiditas cairan amnion untuk janin matur adalah 97%, sensifitas dan spesifitas turbiditas cairan amnion adalah 59% dan 98%. Sensifitas dan spesifitas janin immatur 98% dan 59%. Nilai prediksi positif dan negative untuk janin immatur adalah 71% dan 29%. Tidak satupun dari janin yang hasil pemeriksaan cairan amnion-nya keruh yang menderita sindroma gawat napas atau pun memerlukan bantuan oksigen setelah lahir. DiGiovanni dan Parsons, pada penelitian mereka dengan prosedur pemeriksaan yang kurang lebih sama dengan diatas, menyatakan bahwa 100% dari sampel cairan amnion yang diklasifikasikan keruh mempunyai rasio

lesitin/sfingomielin > 2,0 dan atau fosfotidilgliserol terdeteksi. Hastwell menemukan bahwa 35 sampel dalam penelitiannya dengan hasil agak keruh mempunyai rasio lesitin/sfingomielin > 2,0. 2.6 KORTIKOSTEROID4 Pengobatan kortikosteroid pada wanita hamil ya n g

m e l a h i r k a n p r e m a t u r diperkenalkan pertama kali pada tahun 1972 untuk meningkatkan maturitas paru- paru janin. Konsensus konferensi pengobatan kortikosteroid antenatal tahun 1994 menguatkan penelitian awal Liggins dan Howie tentang pemberian gkukokortikoid antenatal pada ibu ya n g b e r i s i k o u n t u k t e r j a d i n ya kelahiran preterm telah menjadi perawatan rutin

diAmerika Serikat. Baru -baru ini meta-analisis berkesimpulan bahwa pemberian kortikosteroid diutamakan untuk mengantisipasi

kelahiran preterm yang dihubungkan dengan berkurangnya insiden kematian neonatal,

31

A. Dasar Ilmiah Penggunaan Kortikosteroid 1. Farmakokinetik 4 K a d a r s t e r o i d ya n g b e r e d a r d a l a m s i r k u l a s i i b u d a n j a n i n setelah pemberians t e r o i d t e l a h d i t e l i t i . Regimen asli yang

d i g u n a k a n L i g g i n s a d a l a h s u a t u s u s p e n s i betametason fosfat 6 mg dengan betametason asetat 6 mg yang diberikan dalam 2 dosis dengan jarak 24 jam. Campuran ini memberikan peningkatan konsentrasi glikokortikoid yang cepat dan berkelanjutan. Kadar maksimum betamatason serum ditemukan pada ibu1 jam dan pada janin 1-2 jam setelah pemberian. Betamatason mempunyai waktu paruhsekitar 6 jam dan tidak dapat dideteksi 48 jam setelah dosis terakhir. Waktu paruh didugalebih panjang pada sirkulasi janin (12 jam). Konsentrasi dalam tali pusat lebih rendah secara konsisten kadarnya dibanding kadarnya dalam darah ibu (rasio talipusat :darahibu :0,37) dan betametason tidak terdeteksi lagi pada janin yang dilahirkan 40 jam setelah pemberian steroid terakhir pada ibu. Efek dari beberapa steroid untuk terapi prenatal ditentukan oleh hubungan potensiglukokortikoid intinsiknya, transfer dari darah ibu ke janin, dan angka Clearance dari s i r k u l a s i . U n t u k m e n e n t u k a n k a d a r t o t a l pemberian steroid, aktivitas s e r u m glukokortikoid ditentukan

dengan kadar kombinasi steroid eksogen dan kortisol endogen serta menghitung fraksi aktif fisiologi yang tak terikat (bebas). S e m u a m e m p u n ya i afinitas steroid sintetik ya n g

ya n g l e b i h b e s a r t e r h a d a p r e s e p t o r

muncul secara alami dibanding kortisol. Ternyata betametason mempunyai afinitas 5,4k a l i l i p a t d a n d e k s a m e t a s o n 7 , 1 k a l i l i p a t l e b i h t i n g g i . P e r b a n d i n g a n p e m b e r i a n betametason fosfat/asetat 12 mg setiap 12 jam, deksametason 6 mg setiap 12 jam, dengan 100 mg hidrokortison setiap 8 jam menunjukkan bahwa hidrokortison, diukur setelah 8 jam sebagian besar sudah hilang (cleared ). Sebaliknya betametason dan

deksametasonm a s i h t e r d e t e k s i . M a s a k e r j a p e n i n g k a t a n a k t i v i t a s
32

kortikosteroid

32

jam

u n t u k hidrokortison,

60

jam

untuk

deksametason, dan 72 jam untuk betametason. Te rnyatawaktu total pengaruh steroid pada jaringan target adalah lebih lama dibanding jangkaw a k t u p e n d e t e k s i a n k a d a r p l a s m a o l e h k a r e n a p e l e p a s a n ya n g l a m b a t s t e r o i d d a r i reseptornya. Karena kerjanya yang dapat diterima, regimen betametason tampak lebih disukai daripada deksametason. Deksametason mempunyai nilai puncak yang lebih tinggi danvariasi kadar sirkulasi lebih signifikan. Setelah pemberian betametason, konsentrasi puncak dari steroid yang tak terikat adalah sama dengan kadar yang muncul setelah lahir pada janin prematur yang tidak diterapi yang kemudian berkembang menjadi RDS. Penekanan adrenal diukur sampai 72 jam setelah pemberian betametason, ini lebih sedikit daripada stressed sick newborns. Karena itu betametason prenatal dapat dibandingkan dengan respon stress fisiologik yang dialami oleh neonatus. Betametason dan deksametason hanya sedikit berbeda dalam hal kadar sirkulasig l u k o k o r t i k o i d a k t i f p a d a j a n i n . B e t a m e t a s o n k a d a r p u n c a k n y a l e b i h r e n d a h t a p i peningkatan aktivitasnya lebih lama. Hal ini meramalkan efektifitas yang sama padakedua regimen. Klinis tidak terdapat kerugian secara teoritis untuk berpindah - pindah regimen ke yang lain. Injeksi langsung ke janin tidak mempunyai keuntungan karena obatini dapat dengan cepat berpindah melalui plasenta dalam bentuk aktifnya.\

2. Metabolisme dan Ekskresi Hanya sedikit proporsi kortikosteroid yang diekskresikan melalui ginjal, dan clearance ginjal tidak meningkatkan selama kehamilan. Tempat utama untuk clearance b e t a m e t a s o n a d a l a h h a t i i b u . S u a t u m e k a n i s m e ya n g m u n g k i n u n t u k p e n i n g k a t a n clearance pada wanita hamil adalah metabolisme betametason oleh unit plasenta janin.

33

Penelitian yang mendukung teori ini termasuk adalah gradian plasma transplasental yang rendah, metabolisme invitro betametason dalam s ystem human plasenta invitro, tidak adanya peningkatan dalam metabolisme hepatik intrinsik dari betametason, dan tidak ada bukti peningkatan ekskresi ginjal.\

B. Mekanisme Kerja 1. Pengaruh secara fisiologi Efek fisiologi glukokortikoid pada perkembangan paru

a d a l a h m e n i n g k a t k a n surfaktan paru. Penelitian-penelitian awal yang dilakukan terhadap kelinci dan dombamenunjukkan bahwa glukokortikoid merangsang pembentukan struktur paru dan mulai timbul produksi surfaktan paru. Secara histologi dapat diamati sebagai pendataran epitel, p e n i p i s a n s e p t u m alveolus, peningkatan differensiasi sel. Selain dari efek

t e r h a d a p surfaktan , glukokortikoid meningkatkan compliance paru dan volume maksimal paru. Pemberian glukokortikoid janin juga

m e n g u r a n g i k e b o c o r a n p r o t e i n d a r i p e m b u l u h pulmoner ke ruang udara dan meningkatkanclearance cairan paru sebelum kelahiran.

2. Pengaruh secara biokimia M e k a n i s m e b e t a m e t a s o n a t a u k o r t i k o s t e r o i d l a i n n ya ya n g terbaru u n t u k menurunkan frekuensi respiratory distress syndrome,

melibatkan induksi protein yangm e n g a t u r s i s t e m b i o k i m i a d e n g a n s e l t i p e I I p a d a p a r u j a n i n y a n g m e m p r o d u k s i surfaktan.Dudley DJ et


al,2003; Cunningham FG et al, 2001

Pada

sel-

sel

paru

janin

manusia

yang

dikultur,

p e m b e r i a n d e k s a m e t a s o n meningkatkan kandungan protein surfaktan A, B, C, D, sambil merangsang aktifitas semua enzim penting untuk biosintesis fosfolipid. Karena itu, konsentrasi fosfatidilkolin yang larut meningkat. Pada gilirannya hal ini merangsang perkembangan badan badan l a m e l a r , ya n g
34

kemudian

disekresikan

ke

dalam

lumen

ruang

udara.

G l u k o k o r t i k o i d mempunyai efek- efek tambahan yang membantu pernapasan, dengan cara meningkatkan a k t i f i t a s e n z i m a n t i o k s i d a n d a n m e n g i n d u k s i p r o t e i n ya n g t e r l i b a t d a l a m clearancecairan paru . Masing-masing efek ini menunjukkan suatu sisi dari pematangan paru janin dan berlanjut dengan memfasilitasi transisi dalam pernapasan setelah kelahiran .

3. Pengaruh terhadap jaringan lain Observasi klinis terhadap efek multisistem terapi steroid terhadap bayi baru lahir k o n s i s t e n dengan data yang didapat dari penelitian

h e w a n . B e b e r a p a p e n e l i t i a n menunjukkan bahwa kortikosteroid membantu perkembangan hati, usus, kulit,glandulaadrenal, ginjal, dan jantung janin. Contohcontoh ini menggambarkan m a yo r efek global steroid terhadap dasar transisi ilmiah

perkembangan

dan

m e n ye d i a k a n

suatu

u n t u k penggunaan terapi steroid antenatal untuk mempercepat fase perkembangan pada janin manusia sebelum kelahiran preterm.

4. Ras dan jenis kelamin Dari beberapa percobaan tidak ada kejadian bahwa gender pada bayi

menentukank e u n t u n g a n p a d a p e m a k a i a n k o r t i k o s t e r o i d . P a d a l a k i l a k i ya i t u O R 0 . 4 3 , d a n p a d a perempuan OR 0.36. Analisis dari kelompok Collaborative meyakini bahwa bayi berkulit h i t a m l e b i h m e n g u n t u n g k a n d a r i p a d a b a y i b e r k u l i t p u t i h . T i d a k a d a b u k t i y a n g meyakinkan dari beberapa penelitian klinis bahwa jenis kelamin atau ras

berpengaruhterhadap terapi kortikosteroid antenatal.

C. Tipe kortikosteroid Deksametason dan betametason merupakan kortikosteroid yang lebih banyak digunakan untuk terapi antenatal, tapi hidrokortison tidak
35

menunjukkan keuntungan yang sama. Dua komponen ini identik dalam aktifitas biologi dan dengan mudah melewati p l a s e n t a aktivitas aktifitas biologinya. Mereka sama sekali dalam tanpa

mineralokortikoid, secara relatif lemah dalam aktifitas

imunosupresif, dan mempunyaid u r a s i y a n g l e b i h l a m a d a r i p a d a kortisol dan metilprednisolon. Mereka j u g a kortikosteroid

antenatal yang paling luas diteliti untuk peningkatan maturitas janin. Komposisi kimia kedua obat ini hanya berbeda pada deksametason mempunyai s u a t u k e l o m p o k m e t i l d i p o s i s i 1 6 d a l a m k o n f i g u r a s i a l f a , s e d a n g k a n b e t a m e t a s o n mempunyai metil di posisi beta. Liggins dan Howie meggunakan suspensi betametason pada

penelitian merekakarena kortikosteroid fluor inasi melewati plasenta dari ibu ke janin dan mencapai level d a r a h j a n i n l e b i h k u r a n g 3 0 % d a r i l e v e l d a r a h i b u , d a n j u g a k a r e n a g a r a m a s e t a t merupakan larutan yang bebas. Betametason dan deksametason adalah secara struktur fluorinasi

kortikosteroidnya mirip,dan mempunyai potensi genomik yang sama. Betametason secara signifikan mengurangi k e m a t i a n , tidak. Pada penelitian sedangkan Baud deksametason

retrospektif

dkk d i l a p o r k a n

bahwa deksametason dihubungkan dengan peningkatan kualitatif periventricular l eukomalacia ,dimana betametason

s e c a r a s i g n i f i k a n m e n g u r a n g i periventricular leukomalacia. Betametason adalah rangsangan yang lebih poten untuk pematangan paru, e f e k kemudian dari perkembangan saraf pada tikus

kurang dibandingkan deksametason. Pada m a n u s i a e f e k v a r i a b i l i t a s d e n yu t jantung janin pada betametason kurang disbanding deksametason, tapi perbedaan ini tidak dijumpai leukomalacia pada yang penelitian lain.

Peningkatan dengan

periventricular

dihubungkan dari bahan


36

deksametason

antenatal

merupakan hasil

pengawet sulfit yang terkandung dalam produk itu. Sulfit

dapat

merusak sel neural in vitro. Jadi disimpulkan bahwa b e t a m e t a s o n d a n deksametason tidaklah sama ,dan betametason merupakan obat pilihan untuk pengobatan kortikosteroid antenatal.

2.7 PENGGUNAAN KORTIKOSTEROID SAAT ANTENATAL A.Indikasi Beberapa indikasi penggunaan kortikosteroid saat antenatal pada usia kehamilan24 34 minggu Persalinan preterm Perdarahan antepartum (HAP) Premature ruptur of the membrane(PROM) Ketika usia kehamilan bertambah, wanita hamil yang dirawat sebaiknya diberikan kortikosteroid untuk mencegah peningkatan insiden RDS. B.Kontraindikasi Satu satunya kontraindikasi penggunaan steroid antenatal adalah infeksi uterinyang terbukti secara klinis. The British National Formulary menyatakan bahwa terapikortikosteroid merupakan kontraindikasi untuk infeksi sistemik. Pada wanita dengan kelahiran preterm yang mungkin menderita infeksi intra uterin subklinis, anjuran pemberian steroid pada masa kehamilannya masih dipertanyakan. Mereka meneliti169 bayi yang mendapat steroid dengan korio amnionitis histologi ditemukan pada evaluasi patologi post partum terhadap 358 bayi dengan korioamnionitis histology t a n p a t e r a p i s t e r o i d antenatal.Terdapat peningkatan sepsis neonatus ya n g

t i d a k b e r m a k n a ( 1 8 , 3 % v s 1 4 % ) . M e r e k a m e n yi m p u l k a n b a h w a pengobatan steroida n t e n a t a l p a d a w a n i t a d e n g a n i n f e k s i i n t r a u t e r i n s u b k l i n i s b u k a n m e r u p a k a n kontraindikasi.\

37

C. Dosis dan cara pemberian D o s i s ya n g d i g u n a k a n a d a l a h u n t u k d e k s a m e t a s o n 6 m g i n t r a m u s k u l a r 4 k a l i dengan interval 12 jam. Untuk betametason 12 mg intramuskular 2 kali berjarak 24 j a m . U n t u k k e d u a o b a t i n i , s u a t u d o s i s p e n g o b a t a n m e n g h a b i s k a n w a k t u 4 8 j a m . D o s i s ya n g l e b i h tinggi atau lebih sering tidak meningkatkan keuntungan

t e r a p i kortikosteroid dan mungkin meningkatkan kerugian dari efeknya. Liggins dan Howie (1972) melakukan studi

r a n d o m d e n g a n p e m b e r i a n betametason 12 mg intramuskuler, 2 kali berjarak 24 jam, menghasilkan pengurangan signifikan insiden respiratory distress syndrome d a n penurunan a n gk a k e m a t i a n perinatal yang

dilahirkan sebelum 34 minggu. Efek ini hanya terjadi bila kelahiran lebih dari 24 jam dan sebelum 7 hari setelah pemberian terapi glukokortikoid. Pasien rawat jalan yang diberikan deksametason oral juga telah dipertimbangkan p a d a p a s i e n y a n g r a w a t j a l a n y a n g m e m p u n y a i r i s i k o m e l a h i r k a n p r e m a t u r . Deksametason digunakan sebagai obat oral dengan absorpsi yang baik. Pada sebuah p e n e l i t i a n yang

membandingkan

pemberian

deksametason

antenatal

s e c a r a intamuskular dan oral pada 170 pasien yang kemudian dihentikan karena terdapat p e n i n g k a t a n ya n g s i g n i f i k a n n e o n a t a l s e p s i s ( 1 0 . 1 % o r a l v s 1 . 2 % i m ) d a n IV H (10.1% oral vs 2.4% im). Tidak ada penjelasan efek buruk pada janin pada pemakaiandeksametason oral ini. Mereka menyimp ulkan bahwa deksametason oral sebaiknyat i d a k d i b e r i k a n p a d a ya n g s u d a h mendapatkan intramuskular. Keuntungan k l i n i s pemberian steroid

intravena belum diteliti pada kehamilan manusia.

D. Waktu pemberian Terdapat bukti kuat keuntungan pada neonatal pada pengobatan

kortikosteroidantenatal dimulai 24 jam dan paling lambat sampai 7 hari


38

setelah pengobatan. Faktaini percaya bahwa berkurangnya kematian, RDS, dan IVH bahkan pengobatan yangdiawali kurang dari 24 jam pertama kelahiran. Baik secara klinik dan fakta invitro p e r c a ya b a h w a e f e k biologi kortikosteroid berlangsung sampai 7 hari dari

a w a l pengobatan.K e u n t u n g a n k l i n i s m e l e b i h i 7 h a r i s e t e l a h t e r a p i k o r t i k o s t e r o i d a n t e n a t a l t i d a k mempunyai data yang adekuat. Juga keuntungan atau risiko pengulangan pemberian terapi setelah 7 hari belum diketahui. Pada analisis sekunder berdasarkan interval waktu

antara pemberian dankelahiran, bayi yang dilahirkan antara 4 8 j a m d a n 7 h a r i s e t e l a h p e m b e r i a n pengobatan glukokortikoid menunjukkan keuntungan yang paling besar (odds ratio 0 , 3 5 ) . O d d s r a t i o untuk b a yi ya n g dilahirkan kecil 24 jam 48 jam

p e m b e r i a n pengobatan (0,8) atau lebih 7 hari (0,63) mengindikasikan potensi kecendrungan efek menguntungkan tetapi tidak mencapai angka statistik yang bermakna. Liggins dan Howie mencatat bahwa frekuensi gawat pernapasan akan meningkatk a l a u b a y i d i l a h i r k a n a n t a r a 7 - 2 1 h a r i s e t e l a h t e r a p i d e n g a n b e t a m e t a s o n dibandingkan dibandingkan frekuensi gawat pernapasan pada bayi yang dilahirkan 1h i n g g a 7 h a r i s e t e l a h t e r a p i i t u selesai. Lebih lanjut, Brown dkk (1979)menemukan pada janin d o m b a b a h w a p e n i n g k a t a n k a d a r s u r f a k t a n a k a n t u r u n kembali kepada nilai sebelum terapi dalam waktu 8 hingga 10 hari. Karena itu, jika akan digunakan senyawa ini, terapi ulang harus dipertimbangkan kalau persalinan bayi belum terjadi dalam waktu 7 hari sejak terapi pertama, dan bila risiko persalinan dini masih terdapat. Dua penelitian besar menunjukkan pengurangan RDS

setelah p e m b e r i a n s t e r o i d a n t e n a t a l . Li g g i n s d a n H o w i e m e n e m u k a n
39

b a h w a p e n g o b a t a n betametason antenatal mengurangi insiden RDS 30 %, dari 15,6 % menjadi 10 %( P = 0 , 0 2 ) p a d a 8 5 3 b a y i . A d a 6 0 % p e n g u r a n g a n , d a r i 2 3 , 7 % m e n j a d i 8 , 8 % (p=0,001), pada s u b g r o u p ya n g m e l a h i r k a n d i a t a s 2 4 j a m , t e t a p i k u r a n g 7 haris e t e l a h p e n g o b a t a n . D i A m e r i k a S e r i k a t , p a d a s e b u a h u j i random m u l t i s e n t e r menggunakan deksametason, insiden RDS

berkurang dari 16,1 % menjadi 10,1 % pada janin tunggal yang diberi glukokortikoid antenatal. M e n u r u t p e n e l i t i a n E v o y d k k b a h w a b a yi ya n g d i l a h i r k a n s e t e l a h d i b e r i k a n kortikosteroid antenatal lebih dari 2 kali tapi dalam 7 hari dari pengobatan terakhir s e c a r a s i g n i f i k a n m e m p e r b a i k i compliance r e s p i r a s i d i b a n d i n g k a n d e n g a n pengobatan dosis tunggal atau yang tanpa diobati. Compliance paru pada bayi yang menerima kortikosteroid antenatal dosis tunggal tapidilahirkan setelah 7 hari pengobatan tidak berbeda dengan bayi yang tidak mendapat pengobatan, yang meyakini bahwa perbaikan Compliance paru adalah phenomen ya n g dibatasi waktu dimana jika per salinan

p r e t e r m t i d a k t e r j a d i , m a k a p o o l surfaktan ini menghilang. Kapasitas residual fungsional pada bayi yang dilahirkan setelah dosis berulang tapi dengan pengobatan yang optimal ditemukan lebih tinggid a r i p a d a b a yi ya n g tidak mendapat pengobatan. Peneli tian pada binatang

t e l a h diperlihatkan bahwa struktur histologi berubah dengan meningkatnya volume ronggaudara setelah pemberian kortikosteroid antenatal.

E. Umur kehamilan saat pemberian terapi Berdasarkan usia kehamilan, Howie dan Liggins menunjukkan bahwa efek terapi ya n g p a l i n g b a i k p a d a j a n i n a n t a r a u s i a k e h a m i l a n 3 0 - 3 2 m i n g g u . P e n g u r a n g a n insiden RDS yang signifikan pada bayi adalah usia kehamilan dibawah 30 minggud a n a n t a r a u s i a k e h a m i l a n 3 2 - 3 4

40

m i n g g u . S e t e l a h 3 4 m i n g g u p e n g o b a t a n h a n ya memberikan pengaruh yang sedikit pada outcome pernapasan bayi yang baru lahir. Untuk bayi yang lahir pada usia kehamilan 29 -34 minggu,

pengobatan dengank o r t i k o s t e r o i d a n t e n a t a l j e l a s m e n g u r a n g i i n s i d e n R D S d a n m o r t a l i t a s . U n t u k neonatus yang lahir pada minggu ke 24 -28 minggu usia kehamilan, kortikosteroidantenatal tidak jelas menurunkan angka RDS, tetapi terapi ini berhubungan dengan p e n u r u n a n d e r a j a t berat RDS, insiden IV H , dan mortalitas. antenatal Sedikit sebelum bukti usia

ya n g mendukung

pemakaian

kortikosteroid

kehamilan 24 minggum e s k i p u n b a r u t e r d a p a t s e d i k i t a l v e o l i ya n g sederhana pada usia kehamilan ini.Penggunaan kortikosteroid

a n t e n a t a l t i d a k d i a n j u r k a n s e b e l u m u s i a k e h a m i l a n mencapai 24 minggu atau sesudah 34 minggu Pada semua janin ya n g berisiko kelahiran antenatal pr eterm dengan

dipertimbangkan

u n t u k pemberian

pengobatan

kortikosteroid pada usia kehamilan antara 24-34 minggu. N a t i o n a l In s t i t u t e o f H e a l t h ( N IH ) , A m e r i c a n C o l l e g e o f O b s t e t r i c i a n s a n d Gynecologist (ACOG), dan Royal College of Medicine telah memberikan seluruh pengobatan dengan kortikosteroid antenatal yang telah direkomendasikan terhadap w a n i t a ya n g m e m p u n ya i r i s i k o m e l a h i r k a n p r e m a t u r p a d a a w a l 3 4 m i n g g u u s i a kehamilan. Pada semua janin ya n g berisiko kelahiran antenatal preterm dengan

dipertimbangkan

u n t u k pemberian

pengobatan

kortikosteroid pada usia kehamilan antara 24-34 minggu. Survei Pengobatan ya n g dilakukan oleh anggota dari Persatuan pertanyaan

Fetomaternal

memberikan

pertanyaan

mengenai batas terbawah viabilitas, pada usiakehamilan berapa steroid diberikan untuk pertama kali, dan pengetahuan tentang survival rates usia 23 dan 24 minggu. Dari 1224 survei yang dikirimkan, 462 (37%) dikembalikan.
41

50 % mempertimbangkan batas bawah viabilitas adalah usia kehamilan 2 4 m i n g g u d a n 4 4 , 3 % p e r c a ya b a h w a b a t a s b a w a h v i a b i l i t a s a d a l a h p a d a usiakehamilan 23 minggu. Sebagian besar memperkirakan survival r a t e p a d a u s i a kehamilan 23 minggu adalah 0 %- 10 %, dengan survival rate 25 %- 50 % pada usia kehamilan 24 minggu. Hanya 13 % yang tepat memperkirakan survival rate lebih 25% minggu, dan hanya pada 17 usia % kehamilan yang 23

dengan

t e p a t memperkirakan survival rate lebih 50% pada usia kehamilan 24 minggu. Dengan penemuan ini, ahli perinatologi nampaknya setuju demi kepentingan janinuntuk intervensi pada usia kehamilan kurang dari 24 minggu. Walaupun survival usiakehamilan 22 minggu adalah sangat tidak biasa, ada beberapa publikasi terbaru yangmengatakan survival pada usia kehamilan 23 minggu. Sebuah studi baru baru inimelaporkan survival 33 % untuk b ayi yang lahir pada usia kehamilan 23 minggu.W a l a u p u n data mengenai kelahiran

s e b e l u m u s i a k e h a m i l a n 2 4 m i n g g u d a n penggunaan kortikosteroid dibatasi, McElrath dkk melaporkan suatu studi retrospektif terhadap 33 bayi yang lahir sebelum usia kehamilan 24 minggu. Dari 33 bayi ini 9 dari 11 yang survive mendapat pengobatan steroid antenatal sebelum kelahiran. P e n e l i t i a n ini menunjukkan bahwa perlu dipertimbangkan

p e m b e r i a n g l u k o k o r t i k o i d a n t e n a t a l p a d a w a n i t a ya n g b e r i s i k o k e l a h i r a n p r e t e r m s e s e g e r a mungkin pada usia kehamilan 23 minggu. Bagaimanapun tidak ada konsesus, dan penelitian lebih lanjut dibutuhkan sebelum rekombinasi ini dapat dijadikan standar terapi.

F. Penggunaan Kortikosteroid pada Kehamilan Ganda Kehamilan dengan lebih dari satu janin membawa peningkatan risiko yang bermakna untuk kelahiran preterm, yaitu kehamilan kembar mempunyai risiko >40% untuk persalinan preterm. Suatu penelitian multisenter National Institute of ChildHealth and Human Development menyimpulkan bahwa bayi kembar
42

lebih mungkinterkena RDS dan mendapat pengobatan surfaktan dibanding bayi tunggal selain jugamendapat pengobatan kortikosteroid antenatal yang lebih banyak. Penggunaan kortikosteroid antenatal pada kehamilan ganda

direkomendasikan, t a p i s e c a r a s i g n i f i k a n p e n g u r a n g a n R D S b e l u m d i t u n j u k k a n . S a a t i n i , t i d a k a d a konsensus tentang keuntungan steroid antenatal pada kehamilan ganda. Beberapa penelitian melaporkan tidak ada perbedaan risiko kematian atau morbiditas antara p e m b e r i a n

k o r t i k o s t e r o i d p a d a b a yi t u n g g a l d a n g a n d a . B e b e r a p a p e n e l i t i a n lainmelaporkan bahwa terapi steroid antenatal secara signifikan tidak mengurangiinsiden RDS pada kehamilan ganda. Sementara b e b e r a p a p e n e l i t i , k e u n t u n g a n betametason dalam menurunkan insiden RDS pada bayi kembar, sedangkan peneliti lain tidak menemukan efek. Satu alasan teoritis untuk kurangnya efek terhadap

k e h a m i l a n g a n d a j u g a melibatkan perubahan farmakokinetik pada kehamilan ganda. Pada tahun 2 0 0 2 Ballabh dkk meneliti parameter

farmakokinetik untuk betametason, termasuk volumed i s t r i b u s i , w a k t u p a r u h , clearance, pada 30 kehamilan tunggal dan 21 kehamilankembar. Mereka menemukan bahwa waktu paruh betametason pada ibu dengank e h a m i l a n kembar adalah 20% lebih pendek

d i b a n d i n g k a n d e n g a n i b u h a m i l tunggal(7,2 2,4 vs 9,0 2,7 jam, P< 0,017) clearance betametason pada kehamilan g a n d a w a l a u p u n l e b i h b e s a r d a r i i b u h a m i l t u n g g a l ( 8 , 4 6 , 4 v s 5 , 7 3 , 1 L/ h ; P = 0 , 0 6 ) , adalah tidak bermakna secara statistik, walaupun ini

m e n u n j u k k a n peningkatan 32%Clearance betametason pada kehamilan kembar. Volume distribusi hampir sama pada kedua studi kohort.

43

G. Keuntungan dan Kerugian Pemberian Kortikosteroid saat antenatal4 1.Keuntungan jangka pendek pada bayi Pengobatan kortikosteroid antenatal pada bayi prematur pada banyak penelitians e c a r a random telah mengurangi mortalitas

n e o n a t a l d a n i n s i d e n R D S . A p a b i l a dikombinasi dengan pengobatan surfaktan post natal, angka kematian semakin lebihrendah. Pada meta analisis menunjukkan pengurangan insiden RDS dengan odds rasio 0.5 (95% Cl 0.4-0.6) dan pengurangan mortalitas neonatal dengan odds rasio 0.6(95% Cl 0.50.8). Data ini signifikan tidak hanya secara statistik, tapi secara klinis juga menunjang. Perbaikan stabilitas sirkulasi dan berkurangnya kebutuhan oksigendan bantuan tersebut. Perbandingan apgar score pada menit pertama dan kelima, bayi baru lahir yangmendapat kortikosteroid antenatal secara signifikan mempunyai apgar score padam e n i t p e r t a m a l e b i h b e s a r d a r i p a d a b a y i y a n g t i d a k m e n d a p a t k o r t i k o s t e r o i d antenatal. Apgar score yang tinggi ini mungkin karena stabilnya kardiovaskular dan respirasi pada neonatus prematur yang mendapat kortikosteroid efek antenatal. Penelitian p a d a mekanisme binatang adaptasi ventilasi merupakan keuntungan tambahan pada penelitian

menunjukkan

kortikosteroid

pada

p a d a kehidupan ekstra uterin. Stein dkk mendemostrasikan pada anak domba prematur bahwa kortikosteroid memperbaiki ventilasi, sirkulasi, dan fungsi metabolik denganmeningkatkan aktifitas adenil siklase miokardium.Kortikosteroid juga meningkatkan resptor adrenergik pada dinding pembuluhdarah dan miokardium, yang berpengaruh terhadap stabilnya kardiosirkulasi pada saatlahir. Hal ini berpengaruh secara tidak langsung dengan berkurangnya frekuensi RDS.

2. Keuntungan jangka panjang pada bayi Beberapa studi pada penelitian random telah mengikuti

p e r k e m b a n g a n b a yi selama 12 tahun . Peningkatan kelangsungan hidup pada


44

pengobatan pada bayi tidak menghasilkan dampak yang merugikan pada jangka panjang

3. Kerugian jangka pendek pada bayi Risiko pada janin dan neonatus setelah pemberian glukokortikoid a n t e n a t a l muncul lebih jarang dan reversibel. Dalam meta -analisis

Crowley(1989) tidak ada bukti yang meyakinkan akan adanya efek samping yang signifikan Kerugian jangka pendek pada pemberian kortikosteroid antenatal paling banyak terjadi pada neonatus adalah infeksi dan supresi adrenal. Tapi pada fakta yang ada pada data menunjukkan tidak ada peningkatan infeksi pada pengobatan pada bayi,secara klinis tidak ada supresi adrenal yang penting, dan pengembalian secara cepatf u n g s i adrenal bila pengobatan

k o r t i k o s t r o i d a n t e n a t a l d i h e n t i k a n . B e b e r a p a penelitian pada binatang percaya bahwa pengobatan kortikosteroid antenatal dapat m e n i m b u l k a n hipoksia. Tapi beberapa penelitian l a i n n ya menunjukkan

b a h w a pemberian kortikosteroid dengan dosis yang sama yang juga digunakan pada manusia pada antenatal melindungi dari hipoksia-iskemik kerusakan otak. Data lebih lanjut pada penelitian pada manusia masih dalam penelitian.

4. Kerugian jangka panjang pada bayi Risiko jangka panjang dari pemberian preparat glukokortikoid pada bayi yang berhasil diselamatkan masih belum diketahui.Penelitian yang diawali pada tahun1 9 7 0 - a n , y a n g t e l a h m e n g i k u t i p e r k e m b a n g a n a n a k a n a k y a n g t e l a h d i o b a t i kortikosteroid antenatal sampai berumur 12 tahun, menunjukkan bahwa tidak adaefek yang merugikan pada daerah motor skill, bahasa, kognisi, memori, konsentrasi. Kerugian yang mungkin adalah perkembangan neurologi dalam jangka panjang pada p e n e l i t i a n pemberian kortikosteroid pada binatang. dengan

Penelitian
45

i n i menggunakan dosis lebih kurang 10 kali daripada dosis yang digunakan padam a n u s i a . P a d a p e n e l i t i a n i n i t i d a k tampak risiko peningkatan k e r u s a k a n perkembangan neurologi

jangka panjang pada anak-anak . Pada bulan September 1985, suatu lokakarya mengenai cara - cara pendekatan untuk di mencegah Washington gawat pernapasan neonatal

diselenggarakan

D C , Amerika Serikat. Lokakarya ini

menelaah hasil penelitian kolaboratif tersebut. Kelompok tersebut sepakat bahwa dalam pengertian fungsi kognitif, motorik atau neurologi, ti dak ditemukan perbedaan pada 406 bayi yang diikuti sampai usia 36 bulan, hasil ini menunjukkan bahwa terapi steroid tidak memberikan pengaruh yang merugikan dalam perkembangan neurologi jangka pendek selanjutnya. Dalam penelitian evaluasi pertumbuhan dan p erkembangan di masa anak anak ( s e l a m a 2 t a h u n p e r t a m a d i H e l s i n k i , 3 t a h u n d i A m e r i k a S e r i k a t , 6 t a h u n d i N e w Zealand, dan sampai 12 tahun di Amsterdam) dan tidak ada efek merugikan yang muncul. Analisa risiko Crowley (1989) juga tidak menemukan bukti peningkatan risiko gangguan perkembangan saraf, dan dia

b e r k o m e n t a r b a h w a b u k t i y a n g a d a menunjukkan bahwa pengobatan glukokotikoid antenatal justru melindungi terhadap abnormalitas

n e u r o l o g i . Li g g i n s ( 1 9 7 6 , 1 9 8 2 ) t i d a k m e n e m u k a n p e r b e d a a n n ya t a sehubungan dengan nilai IQ dan penyesuaian sosial di antara anak anak berusia 4t a h u n yang ibunya mendapatkan betametason m e n u r u t p r o t o k o l s e p e r t i y a n g dijelaskan di atas. Dalam hasil hasil observasi pendahuluan yang dilakukan oleh B r o w n d k k ( 1 9 7 9 ) , setelah terapi antenatal dengan preparat deksametason,

t i d a k ditemukan kelambatan pertumbuhan yang melampaui apa yang terlihat pada bayi - bayi yang tidak terpapar dengan preparat tersebut.

46

Efek

jangka

panjang

kortikosteroid

antenatal

pada

p e r t u m b u h a n d a n a w a l pubertas tidak seluruhnya dapat diketahui. 5. Kerugian jangka pendek dan jangka panjang pada ibu4 Udem pulmonal pada ibu dapat terjadi bila kortikosteroid antenatal digunakandalam kombinasi dengan tokolitik. Komplikasi ini lebih sering dihubungkan denganinfeksi ibu, cairan overload, dan kehamilan kembar. Udem pulmonal belum pernah dilaporkan bila kortikosteroid antenatal digunakan sendirian. Risiko infeksi pada ibu mungkin meningkat bila kortikosteroid digunakan pada preterm premature rupture of membranes (PPROM). Lebih lanjut , tidak ada fakta bahwa pengobatan kortikosteroid antenatal berinterferensi dengan infeksi pada ibu. Bila pengobatan kortikosteroid diberikan pada wanita hamil diabetes, kontrol diabetesnya mungkin lebih sulit dan kebutuhan insulin meningkat. seminggu penelitian penilaian terakhir untuk diabetes gestasional sebaiknya ditunda Pada

setelah p e m b e r i a n percaya bahwa

kortikosteroid. pemberian

analisis

kortikosteroid

antenatal mungkin predisposisi kematian janin pada wanita hipertensi. Kemudian, penelitian ini gagal untuk membuktikannya. Kerugian jangka panjang pada ibu belum pernah dilaporkan.

G. Pemberian kortikosteroid antenatal ulangan Pemberian kortikosteroid ulangan masih diperdebatkan.

Beberapa penelitianklinis mengevaluasi keamanan dan keefektifan j a n g k a p e n d e k d a n p a n j a n g p a d a pemberian kortikosteroid antenatal ulangan. Pada penelitian French dkk, bayi yangm e n d a p a t k o r t i k o s t e r o i d d u a k a l i a t a u l e b i h , j a r a n g b e r k e m b a n g m e n j a d i IV H dibanding pemberian kortikosteroid satu kali.Pada penelitian Caughey dkk

(2002)ditemukan bahwa pemberian kortikosteroid antenatal tidak lebih dari 2 kali untuk mendapatkan outcome yang paling baik. Walaupun
47

pemberian

kortikosteroid

untuk k e d u a

kali

lebih

menguntungkan

d i b a n d i n g k a n d o s i s s a t u k a l i , w a k t u p e m b e r i a n kedua kali ini optimal bila diberikan lebih dari 48 jam sebelum dilahirkan dan dalamwaktu satu minggu. Tetapi pemberian kedua kali ini sebaiknya diberikan pada pasienyang terdapat risiko yang segera muncul setelah melahirkan atau kelahiran prematur yang mempunyai risiko yang persisten (misalnya dilatasi servikal yang berlanjut, PROM, plasenta previa ) Meskipun keuntungan dan efek pengobatan ulangan ini belum diketahui, tetapi banyak dokter yang menggunakan secara rutin pengulangan kortikosteroid antenatal setiap minggu sampai 34 minggu usia kehamilan. Pada penelitian Guinn dkk (2001), pemberian kortikosteroid antenatal setiap minggu secara signifikan tidak mengurangi m o r b i d i t a s d i b a n d i n g k a n d e n g a n p e m b e r i a n tunggal. Pemberian kortikosteroid antenatal secara signifikan

mengurangi RDS yang berat tetapi tidak memperbaiki survival atau pengurangan BPD atau bayi yang dirawat di rumah sakit. Pada umur 3 dan 6 tahun tidak ada perbedaan dalam hal gangguan intelektual, c a c a t , s k o r IQ pada pemberian tambahan kortikosteroid Tingkah laku

a b n o r m a l meningkat pada pemberian kortikosteroid tambahan. Terutama kelompok yang menerima tiga kali atau lebih pemberian kortikosteroid l e b i h b a n ya k memperlihatkan tingkah laku agresif, destruktif dan

h i p e r k i n e t i k daripada yang mendapat kortikosteroid kurang dari itu. Pada penelitian tersebut juga tidak ada perbedaan outcome neonatal dengan peningkatan pemberian kortikosteroidtermasuk mortalitas (P=.911), RDS (P=.485), dan penyakit paru kronik (P=.978) Penelitian pada binatang, terdapat penurunan pertumbuhan janin dan berpengaruh buruk terhadap perkembangan otak dengan penggunaan kortikosteroid yang diulang. Pengurangan perkembangan otak , saraf, dan mielinisasi telah dilaporkan setelahd i d a p a t k a n penggunaan kortikosteroid

a n t e n a t a l , t e r u t a m a p a d a p e m b e r i a n ulangan.
48

Kerugian pada janin dan efek jangka panjang telah d i l a p o r k a n m e n g e n a i pengobatan kortikosteroid antenatal pada i b u ya n g d i u l a n g i u n t u k m e n i n g k a t k a n kematangan paru-paru. Esplin dan kolega (2000) membandingkan perkembangan mental dan psikomotor dari 429 bayi yang berat lahir rendah yang mendapat dua kali atau lebih penggunaan kortikosteroid dengan bayi yang mendapat kortikosteroid dosis tunggal atau tidak mendapat kortikosteroid. Peneliti tidak menemukan keuntungan pada

dosis pengulangan, dan menemukan penggunaan kortikosteroid yang multipels e c a r a s i g n i f i k a n d i h u b u n g k a n d e n g a n p e r k e m b a n g a n p s i k o m o t o r a b n o r m a l . Meskipun tidak ada peningkatan insiden c e r e b r a l p a l s y , p a d a p e n e l i t i a n y a n g mengikuti perkembangan saraf meyakini peningkatan keterlambatan psikomotor danmasalah tingkah laku. Tahun 2000, Abbasi menemukan bayi yang penggunaan kortikosteroid antenatallebih dari sekali mempunyai lingkaran kepala lebih kecil (28.1 v 28.4 cm, P=0.01),dan insiden RDS lebih rendah (34.9 v 45.2%, P=0.005). Pada studi observasi, 447 bayi yang lahir sebelum usia kehamilan 33 minggu, French dan kolega menemukandosis yang dapat mengurangi berat lahir (122 gram, P=0.01) ,dan lingkaran kepala( 1 . 0 2 c m , P = 0 . 0 0 2 ) d e n g a n t i g a a t a u l e b i h k a l i p e m b e r i a n k o r t i k o s t e r o i d antenatal. Pengulangan penggunaan kortikosteroid antenatal tidak signifikan mengurangim o r b i d i t a s ( b e r a t R D S , b r o n k o p u l m o n a l d i s p l a s i a , IV H b e r a t , periventrikular leukomalasia, s e p s i s , e n t e r o k o l i t i k n e k r o t i k , a t a u k e m a t i a n : 2 2 . 5 % v 2 8 . 0 % , P = 0 . 1 6 ) . B e r a t n ya R D S b e r k u r a n g ( 1 5 . 3 % v 2 4 . 1 % , P = 0 . 0 1 ) , d a n m o r b i d i t a s berkurang jika persalinan terjadi antara 24 dan 27 minggu usia kehamilan (77.4 % v 96.4 %, P=0.03 )yang mendapat dosis ulangan. Risiko relatif dari morbiditas setelah p e n g g u n a a n k o r t i k o s t e r o i d u l a n g a n b e r k u r a n g s e s u a i d e n g a n m e n i n g k a t n ya u s i a k ehamilan. Tidak ada hubungan yang signifikan antara berat lahir dan

49

kortikosteroidulangan (2009 v 2139 grams, P=0.10), tapi berpengaruh terhadap ukuran yang mirip dengan gambaran penelitian terdahulu. Pada bulan Oktober 2001 hasil penelitian terhadap 502 wanita yang mendapat kortikosteroid antenatal dosis tunggal atau multipel yang dipublikasikan oleh JAMA, bahwa tidak terdapat perbedaan outcome neonatal (RDS,

bronkopulmonal displasia, sepsis, enterokolitik nekrotik, kematian) antara bayi yang mendapat dosis tunggalversus multipel (28.0% vs 22.5%, p=0.16)., Sebagai respon terhadap pengulangan penggunaan kortikosteroid pada wanitayang berisiko tinggi untuk melahirkan preterm pada praktek klinis, dan penumpukkan d a t a National yang mempercayai risiko potensial, maka of Health mengumpulkan kembali panel

Institutes

k o n s e n s u s u n t u k m e n g u l a n g i l i t e r a t u r ya n g a d a mengenai penggunaan kortikosteroid antenatal pada bulan Agustus tahun 2000. Hasil k o n s e n s u s k e d u a ya n g d i p u b l i k a s i k a n , m e n e t a p k a n l a g i k e u n t u n g a n p e n g g u n a a n kortikosteroid antenatal (National Institute of Health, 2001) yaitu: Semua wanita hamil antara 24 -34 minggu usia kehamilan ya n g berisiko untuk melahirkan preterm dalam 7 hari

s e h a r u s n ya d i p e r t i m b a n g k a n u n t u k p e n g o b a t a n kortikosteroid antenatal. Tidak ada bukti bahwa regimen lain efektif pada penggunaan kortikosteroid antenatal dibandingkan campuran 6 mg betametason fosfat dan 6 mg betametason asetat (total12 mg betametason) yang diberikan secara intramuskular setiap 24 jam untuk duadosis, atau deksametason 6 mg diberikan intramuskular setiap 12 jam untuk empat dosis. K a r e n a k u r a n g n ya data ilmiah dari penelitian mengenai

e f e k t i f d a n k e a m a n a n , pengulangan kortikosteroid seharusnya tidak digunakan secara rutin

50

BAB III KESIMPULAN Terapi kortikosteroid antenatal yang diberikan untuk pematangan paru dapat mengurangiangka kematian RDS pada bayi preterm. K e u n t u n g a n p a l i n g l u a s p e m b e r i a n k o r t i k o s t e r o i d a n t e n a t a l b i l a d i b e r i k a n p a d a kehamilan antara 24-34 minggu usia kehamilan, dan tidak dibatasi oleh jenis kelamin dan ras.Pemberian kortikosteroid antenatal memberikan keuntungan jangka pendek untuk janin melebihi risiko jangka pendek untuk janin dan

ibu.Kortikosteroid akan optimal memperbaiki outcome bayi bila diberikan antara 24 jamsampai 7 hari setelah pemberian Drug of choice untuk kortikosteroid ini adalah betametason. K a r e n a k u r a n g n ya d a t a i l m i a h d a r i p e n e l i t i a n mengenai efektivitas dan k e a m a n a n pengulangan kortikosteroid,

seharusnya penggunaannya tidak diberikan secara rutin .

51

DAFTAR PUSTAKA 1. Sadler, Tw. Embriolog ikedokteran langman edisi 7. 1997. EGC. Jakarta 2. Prawirohardjo, sarwono. Ilmu kebidanan. 2009. PT Bina Pustaka. Jakarta 3. Chakra alibasya, M. Aerul. Pemeriksaan Untuk Memprediksikan Maturitas Paru Pada Janin. 2005. Departemen Obsetri dan Ginekologi. Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya. RSMH Palembang 4. Anonim. Pemberian Terapi Kortikosteroid Pada paru janin. (dinduh januari 2013).Diunduh dari http://www.scribd.com/doc/47290850/KORTIKOSTEROID

52