HEMOFILIA

Pendahuluan
Hemofilia adalah suatu penyakit perdarahan akibat kekurangan faktor pembekuan
darah berupa sifat ketidakmampuan darah untuk membeku yang diturunkan (herediter).
Meskipun hemofilia merupakan penyakit herediter tetapi sekitar 20-30% pasien tidak
memiliki riwayat keluarga dengan gangguan pembekuan darah, sehingga diduga terjadi
mutasi spontan akibat lingkungan endogen ataupun eksogen.
Jika orang normal mengalami luka, darahnya akan segera membeku dalam waktu 5-7
menit, sedangkan penderita hemofilia darahnya baru akan membeku antara 50 menit hingga 2
jam, sehingga dapat mengakibatkan kematian karena kehabisan darah (fatal).

Hemofilia disebabkan oleh gen resesif yang tertaut seks pada kromosom X (Xh). Gen
F VIII dan F IX terletak pada kromosom X serta bersifat resesif , maka penyakit ini dibawa
oleh perempuan (karier) dan bermanifestasi klinis pada laki-laki ; dapat bermanifestasi klinis
pada perempuan bila kedua kromosom X pada perempuan terdapat kelainan (Xh Xh) . Gen H
menyebabkan sifat normal pada darah dan gen h menyebabkan hemofilia. Genotipe penderita
hemofilia :
– Perempuan Xh Xh
– Laki-laki Xh Y

Hemofilia dalam keadaan homozigot (Xh Xh) menyebabkan kematian (letal).Wanita

hemofilia (Xh Xh,letal) dilahirkan oleh ibu normal yang carrier (XHXh) dan suami hemofilia
(XhY). Laki-laki hemofilia lahir dari perkawinan wanita carrier dengan pria normal atau pria
hemofilia. Seorang ibu yang hemofilia mewariskan sifat hemofilianya kepada anak laki-laki
dan perempuannya. Tidak ada wanita hemofilia yang bertahan hidup (bersifat letal), tetapi
ada wanita normal yang membawa sifat hemofilia.
Hemofilia tergolong penyakit menurun yang tertaut kromosom kelamin (sex-linkage).
Mortalitas penderita hemofilia tergolong tinggi terutama pada anak-anak. Apabila seorang
pria penderita hemofilia bertahan hidup dan selamat hingga perkawinan, maka dia akan
menurunkan anak-anak wanita yang normal namun membawa sifat hemofilia. Kemudian,
anak- anak wanita keturunannya ini akan menurunkan hemofilia kepada sebagian anak laki-
lakinya sehingga sebagian anak laki-lakinya akan ada yang menderita hemofilia.
Gejala dan tanda klinis
Perdarahan merupakan gejala dan tanda klinis khas yang sering dijumpai pada kasus
hemofilia. Perdarahan dapat timbul secara spontan atau akibat trauma ringan sampai sedang
serta dapat timbul saat bayi mulai belajar merangkak. Manifestasi klinis tersebut tergantung
pada beratnya hemofilia (aktivitas faktor pembekuan). Tanda perdarahan yang sering
dijumpai yaitu berupa hemartrosis, hematom subkutan/intra muskular, perdarahan mukosa
mulut,perdarahan intra kranial, epistaksis dan hematuria. Sering pula dijumpai perdarahan
yang berkelanjutan pasca operasi kecil (sirkumsisi,ekstrasi gigi).
Hemartrosis paling sering ditemukan (85%) dengan lokasi berturut-turut sebagai berikut:
sendi lutut, siku,perdarahan kaki, bahu, pergelangan tangan dan lainnya. Sendi engsel lebih
sering mengalami hemartrosis dibandingkan dengan sendi peluru, karena
ketidakmampuannya menahan gerakan berputar dan menyudut pada saat gerakan volunter
maupun involunter, sedangkan sendi peluru lebih mampu menahan beban tersebut karena
fungsinya.
Hematoma intramuskular terjadi pada otot-otot fleksor besar, khususnya pada otot
betis, otot regio iliopsoas (sering pada panggul) dan lengan bawah . Hematoma ini sering
menyebabkan kehilangan darah yang nyata, sindrom kompartemen, kompresi saraf dan
kontraktur otot.
Perdarahan intrakranial merupakan penyebab utama kematian, dapat terjadi spontan
atau sesudah trauma.
Perdarahan retroperitoneal dan retrofaringeal yang membahayakan jalan nafas dapat
mengancam kehidupan.
Hematuria masih sering ditemukan dan dapat menyebabkan kolik ginjal tapi tidak
mengancam kehidupan.
Perdarahan pasca operasi sering berlanjut selama beberapa jam sampai beberapa hari,
yang berhubungan dengan penyembuhan luka yang buruk.

Klasifikasi
Klasifikasi hemofilia berdasarkan kadar/aktivitas faktor pembekuan (faktor VIII dan
faktor IX) dalam plasma. Kadar faktor pembekuan normal sekitar 0,5-1,5 U/dL (50-150%) ,
diluar daripada itu digolongkan kepada hemofilia berat, sedang dan ringan.
 Berat Sedang Ringan
Aktivitas F VIII/F < 0,01 (<1) 0,01-0,05(1-5) >0,05(>5)
IX- U/ml (%)
Frekuensi Hemofilia 70 15 15
A(%)
Frekuensi Hemofilia 50 30 20
B(%)
Usia awitan <=1thn 1-2thn >2thn
Gejala neonatus Sering PCB Sering PCB Tak pernah PCB
Kejadian ICH Jarana ICB Jarana sekali ICB
Perdarahan otot/sendi Tanpa trauma Trauma ringan Trauma cukup kuat
Perdarahan SSP Resiko tinggi Resiko sedang Jarang

Perdarahan post Sering dan fatal Butuh bebat Pada operasi besar
operasi

Perdarahan Oral Sering terjadi Dapat terjadi Kadang terjadi

(trauma,cabut gigi)
Keterangan: PCB = Post Circumcisional Bleeding
ICH = Intra Cranial Hemorrhage

Sampai saat ini dikenal 2 macam hemofilia yang diturunkan secara sex-linked recessive
yaitu;
• Hemofilia A (Hemofilia Klasik)
Penderita tidak memiliki faktor pembeku darah yang disebut FAH (Faktor Anti
Hemofilia) atau Faktor VIII

• Hemofilia B (Christmas disease)

Penderita tidak memiliki faktor KPT (Komponen Plasma Tromboplastin).Hal ini
terjadi akibat defisiensi atau difungsi Faktor IX . Penyakit ini pertama kali
dijumpai di Inggris, saat Inggris dibom oleh Jerman pada Perang Dunia II. Ketika
itu, seorang anak laki-laki bernama Christmas terluka dan mengalami perdarahan
hebat. Diagnosis dokter menyatakan bahwa anak itu menderita hemofilia tapi
berbeda dengan hemofilia yang biasa dijumpai. Kemudian penyakit tersebut
dinamakan Hemofilia B (Penyakit Christmas)
Hemofilia A
Hemofilia A adalah defisiensi factor pembekuan herediter yang paling banyak ditemukan .
Pewarisannya berkaitan dengan jenis kelamin, tetapi hingga 33% pasien tidak mempunyai
riwayat dalam keluarga dan terjadi akibat mutasi spontan. Gen factor VIII terletak di dekat
ujung lengan panjang kromosom X. Sekitar separuh dari pasien-pasien tersebut mengalami
mutasi missense atau frameshift (geser) atau delesi dalam gen factor VIII. Pada yang lain,
ditemukan inverse flip-tip yang khas, dengan gen factor VIII yang rusak oleh suatu inverse
pada ujung kromosom X. Mutasi ini menyebabkan bentuk klinis hemofilia A yang berat.
Faktor VIII adalah suatu glikoprotein yang dibentuk di sel sinusoidal hati. Produksi F VIII
dikode oleh gen yang terletak pada kromosom X. Di dalam sirkulasi F VIII akan membentuk
kompleks dengan faktor von Willebrand. Faktor von Willebrand adalah protein dengan berat
molekul besar yang dibentuk di sel endotel dan megakariosit. Fungsinya sebagai protein
pembawa F VIII dan melindunginya dari degradasi proteolisis. Di samping itu faktor von
Willebrand juga berperan pada proses adhesi trombosit. Faktor VIII berfungsi pada jalur
intrinsik system koagulasi yaitu sebagai kofaktor untuk F IXa dalam proses aktivasi F X
(lihar skema koagulasi). Pada orang normal aktivitas faktor VIII berkisar antara 50 – 150%.
Pada hemofilia A, aktivitas F VIII rendah. Faktor VIII termasuk protein fase akut yaitu
protein yang kadarnya meningkat jika terdapat kerusakkan jaringan, peradangan, dan infeksi.
Kadar F VIII yang tinggi merupakan faktor resiko trombosis.

Gambaran Klinis
Bayi dapat menderita pendarahan pasca sirkumsisi atau mengalami pendarahan sendi dan
jaringan lunak serta memar yang berlebihan pada saat mereka mulai aktif. Hemarthrosis yang
berulang yang terasa nyeri dan hematom otot mendominasi perjalanan penyakit pada pasien
yang sakit berat dan jika tidak diobati dengan baik, dapat menyebabkan deformitas sendi
yang progresif dan kecacatan. Hematuria dan pendarahan saluran cerna yang spontan juga
dapat terjadi. Keparahan klinis penyakit berkorelasi dengan beratnya defisiensi factor VIII.
Pendarahan intraserebral lebih sering terjadi daripada populasi umum dan merupakan
penyebab kematian yang penting pada pasien dengan penyakit berat.
Pseudotumor hemofilia dapat terjadi pada tulang panjang, pelvis, serta jari-jari tangan dan
kaki. Penyakit ini terjadi akibat pendarahan subperiosteum berulang dengan destruksi tulang,
pembentukkan tulang baru, pelebaran tulang, dan fraktur patologik.

Hasil Pemeriksaan Laboratorium

Pemeriksaan berikut ini hasilnya abnormal:
 1. Masa tromboplastin parcial teraktivasi (Activated partial thromboplastin time, APTT)
2. Pemeriksaan factor pembekuan VIII
3. Masa perdarahan dan masa protrombin(PT) normal

Pengobatan
Episode pendarahan diobati dengan terapi penggantian factor VIII dan pendarahan spontan
biasanya terkendali bila kadar factor VIII pasien meningkat di atas 20% dari normal. DDAVP
(desmopresia) memberi cara alternatif untuk meningkatkan kadar factor VIII plasma pada
penderita hemofilia yang lebih ringan. DDAVP juga dapat diberikan pernasal, cara ini telah
digunakan sebagai pengobatan segera untuk hemofilia ringan setelah kecelakaan atau
pendarahan

Pengobatan Profilaxis
Meningkatnya ketersediaan factor VIII yang dapat disimpan di kulkas di rumah telah dan
mengubah pengobatan hemofilia secara dramatis. Kemajuan ini tlah mengurangi angka
kejadian hemarthrosis yang menyebabkan cacat dan perlunya penanganan rawat inap.
Terdapat perbedaan pendapat mengenai perlunya pengobatan profilaxis teratur dengan factor
VIII sebagai usa untuk mencegah terjadinya episode perdarahan. Penderita hemofilia
dianjurkan untuk menjalani perawatan gigi yang teratur. Dengan pengobatan modern ,
penderita hemofilia dapat menjadi hampir normal tetapi harus menghindari aktivitas seperti
olahraga dengan kontak tubuh.

Terapi Gen
Untuk mencegah sebagian besar mortalitas dan morbiditas akibat defisiensi faktorVIII atau
factor IX hanya perlu mempertahankan kadar factor >1% sehingga terdapat ketertarikan pada
terapi berdasarkan gen dan saat ini sedang dilakukan uji klinis

Inhibitor
Salah satu komplikasi hemofilia yang paling serius adalah terbentuknya antibodi atau
inhibitor terhadap factor VIII yang diinfuskan. Imunosupresi telah digunakan dalam usa
mengurangi pembentukkan antibodi. Konsentrat factor VIII babi, factor VIIa recombinan dan
konsentrat kompleks protrombin aktif ( juga dikenal sebagai FEIBA-factor eight inhibitor
bypassing activity [ aktivitas pintas inhibitor factor VIII] ) dapat berguna dalam pengobatan
episode pendarahan.

Hemofilia B
Hemofilia B dikenal sebagai penyakit Christmast yang dikarenakan defisiensi factor IX.
Faktor IX dikode oleh gen yang terletak dekat gen untuk factor VIII dekat ujung lengan
panjang lengan. Insidensinya seperlima dari insidensi hemofili A. Waktu paruh biologis yang
lebih panjang menyebabkan infuse tidak harus diberikan sesering konsentrat factor VIII pada
hemofili A.
Hasil pemeriksaan laboratorium
Uji-uji berikut ini memberi hasil yang abnormal:
1. APTT
2. Pemeriksaan factor pembekuan IX
Pada hemofili A ,masa pendarahan dan PT memberi hasil yang normal.

Faktor IX adalah faktor pembekuan yang dibentuk di hati dan memerlukan vitamin K untuk
proses pembuatannya. Jika tidak tersedia cukup vitamin K atau ada antagonis vitamin K,
maka yang terbentuk adalah protein yang mirip F IX tetapi tidak dapat berfungsi. Gen yang
mengatur sintesis F IX juga terletak pada kromosom X. Faktor IX berfungsi pada jalur
intrinsik system koagulasi yaitu mengaktifkan faktor X menjadi Xa (lihat skema koagulasi).
Nilai rujukan aktivitas F IX berkisar antara 50 – 150%. Aktivitas F IX yang rendah bisa
dijumpai pada hemofilia B, defisiensi vitamin K, pemberian antikoagulan oral dan penyakit
hati.

Hemofili A Hemofili B
Pewarisan Terkait jenis kelamin Terkait jenis kelamin
Lokasi utama pendarahan Otot, sendi, pasca trauma Otot, sendi, pasca trauma
atau pasca operasi atau pasca operasi
Jumlah trombosis Normal Normal
Masa Pendarahan Normal Normal
Masa Protrombin Normal Normal
Masa Tromboplastin Parcial Memanjang Memanjang
Factor VIII Rendah Normal

Factor IX Normal Rendah

VWF Normal Normal
Agregasi trombosis yang Normal Normal
diinduksi ristocetin