ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME (APS) PENDAHULUAN

Sindrom antibodi antifosfolipid ( Antiphospholipid syndrome =APS) adalah gangguan yang ditandai antibodi multiple yang berbeda yang timbul bersama antibodi antifosfolipid dengan trombosis arteri dan sebagai sindrom Hughes! ($) %rombosis telah di"etahui se&ara luas sebagai salah satu penyebab morbiditas dan mortalitas "ehamilan! Di 'ndonesia( tombosis berperan dalam tingginya ang"a "ematian ibu! APS adalah penyebab utama trombosis dalam "ehamilan yang bertanggung #a)ab atas morbiditas dan mortalitas #anin serta ibu seperti pree"lampsia( pertumbuhan #anin terhambat( "ematian #anin dalam rahim( persalinan preterm dan bah"an gangguan proses implantasi mudigah "e dalam endometrium! (*) Ada dua ma&am antibodi antifosfolipid yang telah di"enal yaitu + Lupus Anticoagulant ( LA )( dan Anticardiolipin Antibody ( A,A )! Sedang"an "lasifi"asi APS terdiri dari APS tanpa penyebab lain disebut sebagai APS primer(
($(-)

ena! APS di"enal #uga

sedang"an APS "arena penya"it lain seperti SLE dinama"an APS se"under!

.erdasar"an se#arah antibodi antifosfolipid ditemu"an pertama "ali pada pasien yang mempunyai test sipilis positif tanpa tanda/tanda infe"si( "emudian gangguan pembe"uan ditemu"an pada * pasien dengan SLE pada tahun $01*! Pada tahun $012( ditemu"an hubungan antara abortus berulang dan APS yang di"enal se"arang dengan Lupus Antikoagulan! %ahun $03-( Dr! 4raham Hughes membu"ti"an adanya hubungan antara antibodi antifosfolipid dengan trombosis arteri dan ena!
($)

5re"uensi pada populasi umum tida" di"etahui( namun antibodi/antibodi APS dapat ditemu"an 16 7 pada penderita SLE dan se"itar $ 8 1 7 pada populasi orang sehat! Pada penelitian lain fre"uensi A,A &enderung mening"at pada orang tua! Pada literatur yang terbaru didapat"an APS pada penderita SLE -9 8 9* 7! Pada penelitian $66 pasien dengan trombosis ena dan tida"
(9)

menderita ri)ayat SLE( *9 7 memili"i A,A dan 9 7 mempunyai LA!

PATOGENESIS Dalam "ehamilan( morbiditas dan mortalitas yang dihubung"an dengan APS terutama disebab"an olegh rea"si autoimun (trombosis) pada #aringan pembuluh darah plasenta! :anifestasi "ini" APS ter#adi a"ibat adanya trombosis dan emboli yang tersebar pada pembululuh darah besar dan "e&il yang menyebab"an "eleinan multidimensi berupa is"emia dan infar" #aringan( stro"e( penya"it #antung "oroner pada sisi maternal dan an&aman abortus( gangguan tumbuh "embang #anin hingga "ematian maternal! (1) :e"anisme trombosis "arena antibodi antifosfolipid dalam "ehamilan belum di"etahui se&ara pasti( namun yang #elas membran fosfolipid mempunyai banya" fungsi dan be"er#a setiap saat sehingga tida" mengheran"an bila suatu )a"tu dapat men#adi antigen! 'stilah ;sindrom< masih dipa"ai untu" "ondisi "lini" tersebut dan bu"an disease!
(=(2)

Ada beberapa me"anisme yang diduga dapat menyebab"an trombosis tersebut( antara lain penurunan produ"si prostasi"lin! Pada sel endotel pembuluh darah ter#adi metabolisme asam ara"idonat melalui cyclooxigenase pathway untu" menghasil"an prostasi"lin! Sebali"nya ter#adi metabolisme asam ara"idonat untu" menghasil"an trombo"san A* (%>A*)( pada sel/sel platelet! Prostasi"lin merupa"an platelet( sedang"an asodilator yang poten dan menghambat agregasi berefe" sebali"nya! Dengan demi"ian
(=(2)

trombo"san

penurunan prostasi"in oleh "arena "erusa"an endotel berpotensi menimbul"an trombosis melalui agregasi platelet dan aso"ontri"si pembuluh darah .erbagai me"anisme yang dapat diduga adalah antara lain penurunan protein , yang tera"ti asi( pening"atan pelepasan tissue fa&tor( penurunan anti trombin '''( penurunan fibrinolisis dan pening"atan agregasi platelet! (=) Protein , dia"ti asi pada membran endotel oleh "omple"s trombin dan suatu gli"oprotein yaitu trombomodulin! ?ea"si ini termasu" rea"si yang tergantung dari adanya fosfolipid dan "alsium! Diduga antibodi antifosfilipid merintang rea"si ini! Protein , tera"ti asi ini dan dibantu dengan adanya protein S sebagai "o fa"tor a"an menghambat "er#a dari fa&tor @'''a dan @a dalam sistim

pembe"uan darah sehingga a"an menurun"an pembentu"an trombin! Dengan demi"ian bila ter#adi penurunan protein , tera"ti asi ma"a a"an menimbul"an trombosis! (=(2) Hipotesis muta"hir mengait"an antibodi antifosfolipid dengan anneAin @ atau placental anticoagulant protein-1( suatu regulator dan inhibitor "oagulasi alamiah di plasenta! Anne"sin @ beri"atan dengan fosfolipid di permu"aan membran sel yang bermuatan negatif (anion)( sehingga men&egah teri"atnya fa"tor/fa"tor pembe"uan darah yang tergantung fosfolipid anioni"! Namun pada sindrom antibodi antifosfilipid( antibodi antifosfolipid mengganti"an anne"sin @ di permu"aan membran sehingga #alur "oagulasi tida" ter&egah dan ter#adilah trombosis! (2) Tabel 1. Patogenesis dan ato!isiologi sind"o#a anti!os!oli id dala# $e%a#ilan (di"utip dari "epusta"aan 1)
Kondisi sel Reaksi imunologi Efek biologi sel Gejala klinik

Ag-Ab
-GPI Antibodi aPL Fosfatidilserin Annexin-V

Aktifasi
Trombofilik

Sistem
!oa"#lasi intra$ask#le r Sitokin

Molekul
'-ase Protrombonase IL-() V%GF

Fungsi
Formasi trombosis Proliferasi trofoblas In$asi trofoblas Vasos+asme $ask#ler !e"a"alan im+lantasi) Abort#s dini) !ematian m#di"a& , -anin Pert#mb#&an -anin ter&ambat Preeklam+sia Sol#sio +lasenta Asfiksia neonator#m La&ir &id#+ normal

Sel cedera

Nontrombotik (inflamasi Nontrombotik (normal, inflamasi

%iscosanoid Ad&esi molek#l

Prosta"landin) tromboxan Inte"rins) *ad&erins

Sel se&at

2-GPI Antibodi aPL Annexin-V Fosfatidilserin

La&ir &id#+ normal

GE&ALA 'LINI' 4e#ala "lini" pada APS adalah +

(9(3)

$! Bematian #anin( didefinisi"an sebagai abortus spontan tiga "ali atau lebih dengan tida" lebih dari satu "elahiran hidup( atau "ematian #anin trimester '' atau ''' yang tida" #elas penyebabnya! *! %rombosis arteri atau ena( stro" dan insufisiensi arteri yang tida" #elas penyebabnya! -! Autoimmun trombositopenia!

9! :anifestasi pada "ulit seperti sianosis perifer( li ido reti"ularis( ul"us "a"i( gangren #ari/#ari! 1! Artritis non erosif yang melibat"an dua atau lebih sendi perifer dengan penyebab yang tida" #elas! =! Serositis( dapat berupa pleuritis atau efusi pleura( peri"arditis atau efusi peri"rdial( yang penyebabnya tida" #elas! 2! Belainan gin#al( berupa proteinuri 6(1 grChari! 3! Belainan neurologi"( termasu" "e#ang dan psi"osis yang tida" di"etahui penyebabnya! 0! Belainan hematologi berupa Anemia hemoliti"dengan reti"ulosis( Leu"openi "urang dari 9666CmmD minimal dua "ali pemeri"saan( limfopeni "urang dari $166CmmD( trombositopeni "urang dari $66!666CmmD( yang penyebabnya tida" dapat di#elas"an! DIAGNOSIS Barena sulitnya membuat "riteria APS( ma"a ditetap"an suatu "onsensus internasional a)al di Sapporo( Eepang pada tanggal $6 F"tober $003! %erdapat * "riteria untu" membuat diagnosis APS yaitu "riteria "lini" dan "riteria laboratori"! (0) Dalam "riteria "lini" ada tida"nya trombosis as"uler merupa"an hal pertama yang perlu dilihat! Setelah itu ri)ayat "ehamilan sebelumnya! Sebagai "riteria laboratori"( diguna"an 'g4 dan 'g: A,A atau LA! Diagnosis APS ditega""an apabila terdapat minimal satu "riteria "lini" dan satu "riteria laboratori"! (0) Briteria "lini" (0) $! %rombosis as"uler Ditemu"an satu atau lebih serangan trombosis arterial( ena atau pembuluh "e&il di #aringan atau organ! *! :orbiditas "ehamilan

a. Satu atau lebih "ematian #anin tanpa sebab pada usia gestasi $6 minggu tanpa "elainan morfologi" #anin yang ditemu"an dengan pemeri"saan US4 atau isualisasi langsung( atau b. Satu atau lebih persalinan preterm pada usia gestasi -9 minggu yang disebab"an oleh pree"lampsia berat atau e"lampsia atau insufisensi plasenta berat( atau c. %iga atau lebih abortus spontan berturut/turut pada usia gestasi < $6 minggu( tanpa di#umpai "elainan anatomi" dan hormonal maternal serta tida" ditemu"an "elainan "romosom paternal dan maternal! Briteria laboratori" + (0) $! Pemeri"saan Anticardiolipin Antibody (A,A) Ditemu"an A,A isotipe 'g4 danCatau 'g: di dalam darah dengan "adar sedang atau tinggi pada * "ali pemeri"saan dengan

inter al )a"tu = minggu mengguna"an pemeri"saan standar EL'SA untu" b2/glycoprotein I dependent anticardiopilin antibodies. *! Pemeri"saan Lupus Anticoagulant (LA) Ditemu"an LA di dalam plasma pada * "ali pemeri"saan dengan inter al )a"tu = minggu( yang berdasar"an panduan the

International Society on Thro bosis and !e ostasis ditetap"an melalui tahapan pemeri"saan + a! U#i penyaring "oagulasi bergantung fosfolipid yang ti e# meman#ang( seperti acti"ated partial tro boplastin ti e ( AP%%)( kaolin clotting ti e# dilute $ussel%s "iper "eno dilute prothro bin ti e# textarin ti e. b! Peman#angan )a"tu "oagulasi pada u#i penyaring tida" dapat diperbai"i trombosit! dengan pemberian plasma normal rendah

&! Peman#angan )a"tu "oagulasi pada u#i penyaring dapat di"ore"si atau dipersing"at dengan pemberian fosfolipid berlebihan! d! menying"ir"an penyebab "oagulai lainnya seperti inhibitor fa"tor @''' dan heparin! PENANGANAN Hingga "ini etiologi APS belum di"etahui( sehingga dasar pengobatan semata berdasar"an upaya mengatasi simtomati" yang ter#adi a"ibat "elainan autoimun ini! .erbagai ariasi pengobatan telah dila"u"an termasu" penggunaan "orti"osteroid dosis tinggi( heparin (bai" un&ractioni'ed maupun low olecular weight CL:@ heparin) maupun imunoglobulin intra ena ('@'4)! Pengobatan tersebut sering di"ombinasi"an dengan asam salisilat dosis rendah (lo) dose aspirin C LDA)! Pengamatan metaanalisis dari ariasi pengobatan tersebut telah di"a#i atas aspe" "eberhasilan mengatasi berbagai "ompli"asi obstetri" seperti "eberhasilan memperoleh bayi lahir hidup( risi"o pertumbuhan #anin terhambat( pree"lamsia berat( "ematian #anin intrauteri( risi"o pera)atan neonatal intensif dan fre"uensi persalinan dengan bedah sesaria! (1) Penatala"sanaan "ehamilan dengan APS pada dasarnya meliputi penatala"sanaan dalam "ehamilan (pemeri"saan antenatal)( persalinan dan masa nifas( dengan tu#uan mela"u"an pemantauan pada risi"o ter#adinya trombosis( gangguan sir"ulasi utero plasenter dan penentuan saat persalinan yang ade"uat!($6($$) Penatala"sanaan se&ara profesional dan ade"uat memerlu"an penanganan tim multidisiplin yang meliputi bidang spesialisasi penya"it dalam ( "hususnya "onsultan hematology )( spesialis obsteri ( "hususnya "onsultan fetomaternal )( dan spesialis pediatri ( "hususnya "onsultan perinatologi )! ($6) Bun#ungan Antenatal Setiap )anita dengan APS( idealnya memperoleh "onseling pra"onsepsi terhadap risi"o yang a"an diperoleh selama "ehamilan dan persalinan! Bonseling

#uga meningat"an risi"o "elainan "ongenital #anin a"ibat pemberian obat/abatan selama "ehamilan bagi dan #anin maupun pada bayi masa perinatal!
(0($6)

Pemeri"saan "ehamilan dalam trimester pertama dan "edua dila"u"an setiap dua minggu( dan setelah itu setiap minggu mulai "ehamilan -*/-9 minggu( dimana ter#adi pening"atan risi"o ter#adinya trombosis pada pengobatan yang tida" ade"uat! ($6($$) Bese#ahteraan dan pertumbuhan #anin diamati dengan mela"u"an pengu"uran tinggi fundus uteri( dete"si denyut #antung #anin maupun pemeri"saan ultrasonografi untu" mendete"si adanya pertumbuhan #anin terhambat( "elainian "ongenital yang didapat oleh per#alanan penya"it maupun a"ibat prosedur pengobatan yang diberi"an! ($6) Penilaian "ese#ahteraan #anin dila"u"an dengan pengu"uran nilai profil biofisi" (:as&ola dan ?ep"e( $002)( dimana pada APS tanpa "ompli"asi dimulai pada usia gestasi -* 8 -9 minggu( sedang"an dengan "ompli"asi pada umur "ehamilan *9 8 *1 minggu! ($6) Pengobatan :edi"amentosa Heparin Heparin tida" mele)ati sa)ar plasenta( sehingga diguna"an pada "ehamilan untu" pen&egahan proses pembentu"an tromboemboli as"uler! Dosis heparin disesuai"an hingga di&apai "eadaan tida" ter#adi "e"ambuhan proses trombosis( yaitu apabila ditemu"an nilai 'N? ( the International (or ali'ed $atio ) *(= (Petri( $002) atau antara *(6 8 -(6 ( .oda d""( $003G Bher( $000G Hirsh d""( *66$)! ($6($$) Ada dua #enis heparin yaitu + b! Low
($6/$*)

a! )n&ractionated heparin (UH5) olecular weight heparin (L:HH) Penggunaan UH5 di"etahui ber"aitan dengan risi"o ter#adinya osteporosis sebesar 1 8 $1 7( dibanding"an "asus osteoporosis dengan pema"aian L:HH sebesar 6(* 7 dalam "ehamilan (Bher( $000)! Penggunaan heparin dapat

mening"at"an ter&apainya persalinan pada "ehamilan aterm yaitu 2- 7 pada pema"aian UH5 dan 33 7 pada pema"aian L:HH (.oda d""($003)! Aspirin Dosis rendah aspirin =6 8 $66 mgChari efe"tif untu" pengobatan sindrom antibodi antifosfilipid melalui penurunan rasio trombo"san/prostasi"lin dan penurunan resistensi protein , (.lumenfed dan .renner( $000)!
($6($$) ($6($$)

Bombinasi heparin (U5H) dosis $6!666/*=!666 UChari dan aspirin 3$ mgChari mening"at"an "eberhasilan "ehamilan men&apai 26/367 (Lo&"shin( $000)( bah"an men&apai lebih dari 067 pada pema"aian L:HH dan aspirin (.oda d""( $003G .oda dan .las"o( $000) ($6($$) 4lu"o"orti"oid Pemberian "orti"osteroid prednison dengan C tanpa heparin dalam #ag"a pan#ang dihubung"an dengan mening"atnya morbiditas maternal( dimana terdapat pening"atan "e#adian pree"lampsia( "etuba pe&ah dini (.lumenfeld dan .renner( $000)! ($6) Penggunaan "orti"osteroid sebai"nya dibatasi pada pema"aian #ang"a pende"( misalnya untu" perangsangan pematangan al eoli dan as"uler paru apabila pemeri"saan "ese#ahteraan #anin mempertimbang"an #anin untu" terminasi persalinan pada usia preterm( atau apabila ditemu"an "ompli"asi lain seperti "etuban pe&ah( dengan memberi"an glu"o"orti"oid betametason dosis se"ali $* mgChariCim atau de"sametason * A = mgChariCoral selama 9 hari (N'H ,onsensus( $001)! ($6) Pengobatan lainnya Penggunaan 'munoglobulin intra ena ('@'4) diguna"an untu" pen&egahan perburu"an #anin melalui pene"anan "adar A,A dan LA! Dosisnya adalah 966mgC"g selama 1 hari setiap bulan (Spinnato d""( $001) menun#u""an "eberhasilan "ehamilan =*/207 (Hill($000)!
($($6)

Suplemen "alsium ("alsium "arbonat dosis *666mgChari) serta itamin D disertai senam ringan( sebai"nya tetap diberi"an selama pengobatan dengan heparin! Demi"ian pula pemberian asam folat 1/$6mgChari dian#ur"an untu" pen&egahan neural tube de&ect! Anti malaria( gold/terapi dan "emoterapi (seperti metotreAate) hanya diberi"an bila di#umpai penyerta SLE pada "ehamilan dengan sindrom antibodi antifosfolipid yang tida" responsif pada pengobatan diatas (Esplin dan .ran&h( $002)! ($6) Pe"salinan Anti!os!ili id Segera setelah inpartu( pemberian heparin harus dihenti"an( dan proses persalinan dia)asi! Apabila ada indi"asi terminasi "ehamilan perabdominam( ma"a pemberian L:HH harus diganti dua hari sebelumnya dengan U5H dosis 1666/$6!666 unit yang dihenti"an =/3 #am sebelum tinda"an pembedahan! Apabila hanya diguna"an L:HH( tinda"an pembedahan dila"u"an *9 #am setelah pemberian dosis tera"hir (:as&ola dan ?ep"e( $002)!
($$)

dan

Penga(asan

Masa

Ni!as

ada

Sind"o#

Antibodi

Pada masa post partum( Heparinisasi dilan#ut"an sampai 9/= #am lagi untu" men&egah ter#adinya sindrom post partum ( &lare-up) yang dapat memi&u ter#adinya trombosis sistemi" dengan penyulit "egagalan organ multiple! Pemberian anti"oagulan dihenti"an se&ara bertahap untu" men&egah risi"o tromboemboli dalam tiga bulan pertama post partum! Ring$asan Sindroma antifosfolipid merupa"an "elainan imunologi" dengan etiologi yang belum di"etahui dan telah menyebab"an pening"atan morbiditas dan mortalitas #anin! Pemahaman "onsep patofisiologi antifosfolipid dalam "ehamilan merupa"an pedoman untu" mela"u"an pende"atan diagnosis( pre ensi dan terapeuti" se&ara "omprehensif sehingga penatala"sanaan "ehamilan risi"o tinggi ini dapat memberi"an hasil yang memuas"an!
($$)

DA)TAR P*STA'A 1. Antiphospholipid antibody syndrome! A ailable from+

http+CC)))!med!uiu&!eduChematologyCPtAPS!htm! A&essed( $6C0C*669! *! Atma"usuma D#! Pathophysiology of trombosis and anti/phospholipid syndrome (APS)! Dalam + Simposium thro bosis in pregnancy. Ea"arta + *66$! -! ,unninghan 54( 4ant N5( Le ono BE( 4ilstrap L,( Hauth E,( Henstrom BD! ,onne&ti e tissue disorders! 'n + Hilliams obstetri&s! *$ th Ne) Ior" + :& 4ra) HillG *66$!p! $-3-/09! 4. ,arsons S( .elilos E! Antiphospholipid syndrome . A ailalable from + http+CC)))!emedi&ine!&omCmedCtopi&*0*-!htm! A&&essed( $6C0C*669! 1! Hit#a"sono( E! Patofisiologi sindroma antifosfolipid dalam "ehamilan + dasar patogenesis dan prinsip pengobatan! Diba)a"an pada Pertemuan 'lmiah %ahunan (P'%) PF4' >'@( .andung G *669! =! Putra '4ND( Su)iyoga B! Abortus berulang pada sindrom antifosfilipid antibodi! S:5 Fbstetri dan 4ine"ologi 5a"ultas Bedo"teran Uni ersitas Udayana! Denpasar + *666! 2! Hibo)o N! Pathogenesis of anti/phospholipid syndrome in pregnan&y . Dalam + Simposium thrombosis in pregnan&y. Ea"arta + *66$! 8. No)i&"i S( Lo"smith 4! A&&essed( $6C0C*669 0! Hestiantoro A! E iden&e/based medi&ine in pregnan&y )ith anti/ phospholipid syndrome. Dalam + Simposium thro bosis in pregnancy. Ea"arta + *66$! $6! Hit#a"sono E( Atma"usuma D#( Sur#ana EE( %ambunan BL! Penatala"sanaan "ehamilan dengan Sindroma APS! Disampai"an pada simposium thrombosis in pregnan&y. Palembang+*66$! Antiphospholipid antibody syndrome and pregnan&y.A ailalable from http+CC)))!emedi&ine!&omCmedCtopi&-*13!htm

14

$$! Hit#a"sono E! :anagement of anti/phospholipid syndrome in pregnan&y . Dalam + Simposium thrombosis in pregnan&y. Ea"arta + *66$! $*! .oda J( LasKlo P( Pfliegler 4( %ornai '( ?e#to L( S&hlammadinger A! %hrombophilia( anti&oagulant therapy and pregnan&y . Dalam + .oda J( LasKlo P( Pfliegler 4( %ornai '( ?e#to L( S&hlammadinger A! Fr osi hertilap! :ar"uso sK"i + Springer( $003( $-0 (1*)! p!-$$-/=!

11