PENDIDIKAN DOKTER UMUM FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN UNIVERSITAS JAMBI TAHUN AJARAN 2013/2014
Iron Chelating Agent
A. Deferoxamine Dosis dan Penggunaan Keracunan Besi Akut Pemberian dalam IM (Intramuscular) diindikasikan pada semua pasien yang tidak dalam keadaan syok; diberikan 1g IM pada dosis awal dan kemudian 500mg tiap 4 jam untuk 2 dosis. Tergantung kepada respon klinis diatas, dosis selanjutnya yang dapat diberikan yaitu 500 mg tiap 4 12 jam. Dosis maksimum: 6 g pada 24 jam. Pemberian dalam bentuk IV harus diberikan pada pasien dengan stadium kardiovaskular yang kolaps atau syok. Dapat diberikan infus IV dengan tetesan lambat 1g. Kecepatan tetesan infus tidak boleh melebihi 15 mg/kgBB/jam pada initial dose; loading dose tidak boleh lebih cepat dari 125 mg/jam. Kelebihan Besi Kronik Pemberian melalui SC: 1 2 g (20-40 mg/kgBB/hari) SC yang lebih dari 8 24 jam menggunakan pompa portabel kecil yang mendukung infus dalam skala kecil; durasi infusnya tergantung secara individual. Pemberian IV pada pasien dengan akses IV: 40 50 mg/kgBB/hari lebih dari 8 12 jam untuk 5 7 hari/minggu (dosis maksimumnya yaitu 60 mg/kgBB/hari dan kecepatan infus IV < 15 mg/kgBB/jam) Pemberian IM: 0,5 1 g/hari (dosis maksimum yaitu 1 g/hari) Mekanisme Kerja Deferoxamine memiliki afinitas tinggi terhadap besi dan membentuk chelates atau kompleks stabil yang larut dalam air dengan besi dan ion logam trivalen lainnya, seperti alumunium. Obat ini membuang besi yang bebas dan terikat pada hemosiderin dan ferritin, meningkatkan ekskresi besi melalui urin dan cairan empedu. Absorpsi Sangat buruk diabsorpsi dari traktus gastrointestinal. Metabolisme Dimetabolisme terutama pada plasma enzim yang jalurnya tidak diketahui secara pasti. Ekskresi 1 Deferoxamine | Christine Nathalia (G1A111013)
Chelates dengan ion logam, yang akan kemudian diekskresikan melalui urin dan sebagian pada feses. Efek Samping Efek samping yang dapat ditemukan berdasarkan reaksinya terbagi menjadi: Reaksi pada tempat injeksi, (contoh, iritasi lokal, infiltrasi, nyeri, bengkak, rasa terbakar), hal ini berkaitan dengan reaksi alergi sistemik. Reaksi sistemik, contohnya seperti nyeri abdominal, atralgia, asma, demam, sakit kepala, myalgia, mual dan muntah. Reaksi kardiovaskular yang dapat timbul hipotensi karena infus IV yang terlalui cepat, takikardi , dan syok. Reaksi pencernaan, seperti adanya rasa tidak nyaman pada abdomen, diare, mual dan muntah. Reaksi hepatik berupa peningkatan transaminase dan disfungsi hepatik. Reaksi muskuloskeletal, contohnya adalah spasme otot, retardasi pertumbuhan dan perubahan tulang pada displasia metafisis yang pada umumnya diberikan dosis 60 mg/kgBB, khususnya pada seseorang yang telah memulai dosis beberapa Reaksi sistem saraf berupa gangguan neurologik meliputi pusing; neuropati perifer sensorik, motorik, atau campuran; parestesias; eksaserbasi dari ensefalopati dialisis yang berhubungan dengan alumunium. Reaksi pada saraf khusus, berupa hilangnya kemampuan pendengaran dengan atau tanpa tinitus yang tidak umum; gangguan pengelihatan meliputi menurunnya akuitas, penglihatan kabur, kehilangan kemampuan penglihatan. Reaksi respiratorik, seperti ARDS (acute respiratory distress syndrome) dengan dispnea, sianosis, dan/atau infiltrasi intersitial.
Kontraindikasi Jika diketahui hipersensitifitas terhadap deferoxamine atau komponen lainnya dan pasien dengan gangguan ginjal berat atau anuria. Catatan Tambahan Pada ibu hamil, harus waspada terhadap obat ini karena memiliki resiko yang cukup besar. Pada percobaan ke binatang menunjukkan adanya resiko dan belum ada data percobaan terhadap manusia. Sediaan Desferal (Novartis Indonesia)
Deferoxamine | Christine Nathalia (G1A111013)
B. Deferiprone Dosis dan Penggunaan Kelebihan Transfusi Besi Diindikasikan pada kelebihan transfusi besi yang disebabkan oleh sindrom talasemia ketika terapi pembuangan besi tidak adekuat. Reduksi kadar ferritin serum dijadikan dasar sebagai indikasi. Dengan dosis 25 33 mg/kgBB setelah makan 3 kali sehari (jangkauan dosis total perhari yaitu 75 99 mg/kg/hari). Monitoring dan penyesuaian dosis Monitor konsentrasi serum ferritin tiap 2 3 bulan untuk menilai efek dari penyimpanan besi dalam tubuh. Penyesuaian dosis berdasarkan respon individual pasien dan tujuan pengobatan (mengatur atau menurunkan beban besi tubuh). Jika serum ferritin turun dan konsisten <500 mcg/L, dipertimbangkan untuk menghentikan terapi. Mekanisme Kerja Agen chelating dengan afinitas terhadap ion ferrat (besi III); berikatan dengan ion ferrat untuk membentuk kompleks netral 3:1 (deferiprone:besi) yang bersifat stabil lebih dari jangkauan lebar nilai pH. Memiliki afinitas keterikatan yang rendah terhadap logam lain (seperti tembaga, alumunium, seng) dibandingkan besi. Distribusi Protein terikat: <10%. Volume distribusi: 1,6 L/kg (pada pasien dengan talasemia); 1 L/kg (pada pasien yang sehat). Metabolisme Dimetabolisme terutama melalui metabolisme 3-O-glukoronat (kapabilitas keterikatan dengan besi yang kurang). UGT 1A6 bertanggung jawab secara utama terhadap glukoronidasi. Eliminasi Waktu paruh: 1,9 jam Ekskresi: 75 90% dieksresikan 24 jam di dalam urin sebagai zat metabolit. Absorpsi Absorpsi: secara cepat diabsorpsi dari traktus GI bagian atas dalam waktu 5 10 menit setelah pemberian peroral. Waktu plasma puncak: 1 jam (puasa); 2 jam (dengan makanan) 3 Deferiprone | Christine Nathalia (G1A111013)
Konsentrasi plasma puncak: 20 mcg/mL AUC (Area Under Curve): 53 mcg.jam/mL Penurunan makanan Cmax sekitar 38% dan AUC sekitar 10%, Efek Samping Efek samping yang dapat timbul pada >10% kejadian, yaitu kromaturia, mual, dan nyeri atau rasa tidak nyaman pada abdomen. Selain itu juga dapat menimbulkan atralgia, muntah, meningkatnya ALT, menurunnya jumlah neutrofil, dan neutropenia pada kurang dari 10% kejadian. Kontraindikasi Kontraindikasi terhadap pasien yang memiliki hipersensitifitas; Henoch-Schnlein purpura, urtikaria, dan edema periorbital dengan ruam kulit. Catatan Tambahan Catatan penting dan harus diwaspadai dari obat ini adalah penyebabnya yang dapat menimbulkan agranulositosis yang dapat mengarah kepada infeksi serius dan kematian; biasanya didahului oleh neutropenia. Ukur terlebih dahulu jumlah neutrofil absolut sebelum memulai terapi dan dimonitor setiap minggunya. Dimana jumlah neutrofil absolut adalah <1.5 x 109/L Berikan edukasi kepada pasien untuk melaporkan segera apabila terdapat gejala yang mengarah kepada infeksi. Pada ibu hamil, obat ini dapat menyebabkan sesuatu yang merugikan terhadap fetus. Para wanita harus diberikan edukasi mengenai potensi yang membahayakan dari obat ini terhadap fetus dan menghindari kehamilan ketika sedang mengkonsumsi obat ini. Hindari pemberian obat yang lain yang diketahui dapat menyebabkan neutropenia atau agranulositosis. Diperbolehkan untuk mengkonsumsi deferiprone dan suplemen mineral, dan antasida dengan jarak waktu antara keduanya sedikitnya yaitu 4 jam untuk menghindari ikatan dan malabsorpsi suplemen. Sediaan Ferriprox (Quamed/Apotex) dalam sediaan tablet 500 mg
Deferiprone | Christine Nathalia (G1A111013)
C. Deferasirox Sediaan Exjade (Novartis Indonesia) dalam sediaan tablet untuk suspensi oral 125 mg, 250 mg, 500 mg Dosis dan Penggunaan a. Dewasa Transfusional Hemosiderosis Diindikasikan sebagai pengobatan pada kelebihan besi kronik yang disebabkan oleh transfusi darah. 20 mg/kg melalui oral setiap hari; dapat ditingkatkan berdasarkan serum ferritin; jika tidak dikontrol, pada 30 mg/kgBB/hari (contohnya serum ferritin yang secara persisten >2500 mcg/L), dapat ditingkatkan sampai 40 mg/kg tiap hari Nontransfusion-Dependent Thalassemia Diindikasikan pada pengobatan kelebihan besi kronik disebabkan oleh nontransfusion-dependent Thalassemia syndrome dan dengan konsentrasi besi pada hepar (LIC/Liver Iron Concentration) sedikitnya 5 mg Fe per gram berat kering dan ferritin serum >300 mcg/L. Indikasi terapi ini berdasarkan pada pencapaian LIC <5 mg Fe/g berat kering. 10 mg/kg PO tiap hari. Jika baseline LIC >15 mg/Fe g berat kering, pertimbangkan untuk meningkatkan dosis hingga 20 mg/kgBB/hari setelah 4 minggu. Gangguan Ginjal Dikatakan gangguan ginjal berdasarkan: CrCl 40 60 mL/menit; perlu menurunkan dosis awal sebanyak 50%. Serum CR >2 xULN atau CrCl <40 mL/menit: tidak perlu digunakan. Gangguan Hepar Ringan (Child-Pugh A): tidak diperlukan adanya penyesuaian dosis Sedang (Child-Pugh A): diperlukan adanya pengurangan dosis awal sebanyak 50% Berat (Child-Pugh A): tidak diperlukan adanya penggunaan Mekanisme Kerja Chelator selektif dari besi trivalen; mengurangi konsentrasi besi pada hepar dan kadar ferritin serum. Distribusi Protein terikat: 99% (umumnya albumin). 5 Deferasirox | Christine Nathalia (G1A111013)
Volume distribusi: 14,37 L (pada pasien dewasa). Metabolisme Glukoronidasi, umumnya oleh UGT1A1 dan sedikitnya UGT 1A3. Menghambat CYP1A2 dan CYP2C8 serta memicu CYP3A4. Eliminasi Waktu paruh: 8 16 jam Ekskresi: 84% pada feses dan 8% pada urin. Absorpsi Bioavailabilitas: 70% Waktu plasma puncak: 1,5 4 jam Konsentrasi plasma puncak dan peningkatan AUC, Efek Samping Efek samping yang dapat timbul pada >10% kejadian, yaitu peningkatan serum kreatinin, nyeri abdominal, mual, muntah, diare, proteinuria, pireksia, sakit kepala, batuk, nasofaringitis, nyeri pharyngolaryngeal, influenza, dan ruam. Selain itu juga dapat menimbulkan infeksi traktus respiratorius, bronkitis, rinitis, dan urtikaria pada kurang dari 10% kejadian. Kontraindikasi Kontraindikasi terhadap pasien yang memiliki hipersensitifitas; CrCl <40 mL/menit atau serum kreatinin >2x ULN, status yang buruk dan beresiko tinggi sindrom mielodisplastik atau keganasan lainnya. Catatan Tambahan Gagal Ginjal Dapat menyebabkan gagal ginjal akut dan kematian, khususnya dengan kormobiditas dan stadium tertentu dari kelainan hematologik. Ukur serum kreatinin dan tentukan creatinine clearance sebagai terapi awal; monitor fungsi ginjal setidaknya tiap bulan. Gagal Hepatik Dapat menyebabkan cedera hepatik yang meliputi cedera hepatik dan kematian. Hasil serum transaminase dan bilirubin pada semua pasien pada terapi awal, tiap 2 minggu selama bulan pertama.
Deferasirox | Christine Nathalia (G1A111013)
Haematopoietic Growth Factor (HGF)
Terdiri dari beberapa sitokin yang akan membutuhkan untuk bertahan, proliferasi, dan differensiasi dari progenitor hematopoietik. Sitokin tersebut terdiri dari
A. Eritropoietin Mekanisme kerja eritropoietin yaitu dengan meregulasi eritropoiesis dengan menstimulasi differensiasi dan proliferasi dari prekursor eritroid, stimulasi pelepasan retikulosit menuju sirkulasi, dan sintesis dari hemoglobin selular. Eritropoietin manusia rekombinan tersedia dalam bentuk epoetin alfa dan epoetin beta yang digunakan pada penatalaksanaan anemia yang berhubungan dengan GGK, kemoterapi kanker, dan obat anti-AIDS zidovudine. 7 Eritropoietin | Christine Nathalia (G1A111013)
Sediaan Epotrex-NP injeksi 10000 u (vial), Epotrex-NP injeksi 2000 u (syringe), dan EpotrexNP injeksi 4000 u (syringe), Indikasi Pengobatan anemia pada gagal ginjal kronik. Pengobatan anemia pada pasien kanker yang di kemoterapi. Meningkatkan kadar RBC pada darah sumbangan yang bersifat autolog, mencegah rendahnya kadar Hb pada pasien yang dijadwalkan untuk pembedahan mayor. Dosis Pasien GGK: Pada awalnya 50 u/kg IV tiap 1 2 menit 3 kali dalam seminggu. Dosis dapat ditingkatkan menjadi 25 u/kg dalam periode 4 minggu. Jika Hb meningkat >2g/dL pada dosis 50 u/kg, turunkan frekuensi menjadi 2 kali dalam 1 minggu. Maintenance dose: 25 50 u/kg 2 3 kali dalam seminggu. Dosis maksimal: 200 u/kg tidak lebih dari 3 kali seminggu. Pasien kanker dengan kemoterapi: Pada awalnya 150 u/kg SC 3 kali dalam seminggu. Dosis dapat ditingkatkan menjadi 300 u/kg 3 kali dalam seminggu. Pasien yang mengikuti program donor darah autolog: 150 300 u/kg IV 2 kali seminggu untuk 3 minggu. Dosis maksimal: 600 u/kg IV 2 kali seminggu untuk 3 minggu. Kontraindikasi Hipertensi yang tidak terkontrol. Diketahui memiliki hipersensitifitas terhadap produk sel mamalia atau albumin manusia. Anemia. Efek Samping Efek samping yang paling umum terjadi, yaitu hipertensi, disebabkan oleh meningkatnya hematokrit dan viskositas darah, syok, trombosis duktus lakrimal atau AV shunt, takikardi. Hipertensif ensefalopati, embolus serebral, gatal, ruam kulit, dekubitus, meningkatnya enzim hepar, dan perdarahan hidung.
Eritropoietin | Christine Nathalia (G1A111013)
B. Granulocyte-colony Stimulating Factor (G-CSF)
Filgrastim merupakan Granulocyte-colony Stimulating Factor (G-CSF) yang berikatan dengan reseptor permukaan sel pada sel hematopoetik yang menstimulasi perkembangan granulosit untuk meningkatkan migrasi dan sitoksisitas. Sediaan Leucogen dan Neupogen. Dalam sedian infus 300 mcg/mL Mekanisme Kerja Rekombinasi G-CSF, bekerja pada hematopoietis cel untuk menstimulus produksi, maturasi dan aktivasi neutrophil, meningkatkan migrasi dan sitotoksikasi dari neutrophil. Absorpsi Absorpsi: 100% SC atua IV. Peak plasma time: 2-8 jam Eliminasi Durasi: meutrophil count menurun 4hari Waktu paruh: 1,8-3,5 jam Indikasi Penurunan lamanya neutropenia pada pasien dengan tumor solid atau keganasan non myeloid yang mengarah kepada kemoterapi myelosupresif sitotoksisitas. Dosis Dosis rekomendasi: 5 mcg/kgBB SC bolus atau dilusi pendek IV infus pada 5% glukosa 1 kali sehari tiap 30 menit untuk maksimum waktu hingga 2 minggu. Kontraindikasi Hipersensitifitas protein E. Coli. Keganasan myeloid. Jangan digunakan untuk meningkatkan dosis kemoterapi sitotoksik. Beberapa gangguan ginjal dan/atau hepatik. Kehamilan dan masa menyusui Efek Samping Efek samping dari ringan hingga sedang: nyeri muskuloskeletal, peningkatan enzim LDH, alkaline phosphatase, serum asam urat dan-glutamyl transpeptidase.
C. Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor (GM-CSF)
Molgramostim merupakan Granulocyte-colony Stimulating Factor (G-CSF) yang berikatan dengan reseptor permukaan sel pada sel hematopoetik yang menstimulasi perkembangan granulosit untuk meningkatkan migrasi dan sitoksisitas. Mekanisme Kerja Rekombinan granulocyte macrophage colony stimulating factor, bekerja pada sel hematopoietic untuk menstimulus poliferasi dan diferensiasi dari neutrophil, monosit/makrofag dan lain-lain. Farmakokinetik Plasma time: 1-3 jam Onset action: 7-14 hari (meningkat pada WBC) Durasi: meutrophil count menurun 4hari Waktu paruh: 60 mmt (IV), 2-7jam (SC) Kontraindikasi Hipersensitifitas pada obat atau ragi Efek Samping Menyebabkan retensi air, infiltrat pulmonari, CHF, dan lain-lan.
D. Megakaryocyte Growth Factors Oprelvekin
Mekanisme Kerja Rekombinan IL-II, trombopoietic growth factor, menstimulus poliferasi dan maturasi dari megakariosit. Dosis untuk trombosipopenia: 50mcg/kg/hari secara SC Farmakokinetik Waktu paruh: 6-9hari Plasma time: 3-2jam, konsentrasi: 17,4 ng/mL, bioavailabilitas: 80% Kontraindikasi Hipersensitivitas, myeloablative chemotherapy Efek Samping Mual, muntah, edema, demam neutropenic, dyspnea, diare, rhinitis, nyeri kepala, demam, batuk, rash, takikardi vasodilatasi.
