Optimalisasi Terapi Antihistamin

ULAS OBAT - Edisi Desember 2006 (Vol.6 No.5) Antihistamin H1 yang lebih spesifik memperbaiki modalitas terapi. Antihistamin H1 merupa an salah satu obat terban!a dan terluas di"una an di seluruh dunia. #a ta ini membuat per emban"an se e$il apapun !an" ber enaan den"an obat ini men%adi suatu hal !an" san"at pentin". &emisal perubahan dalam pen""olon"an antihistamin H1. Dulu' antihistamin-H1 di enal seba"ai anta"onis reseptor histamin H1. Namun baru-baru ini' seirin" per emban"an ilmu (arma olo"i mole ular' antihistamin H1 lebih di"olon" an seba"ai inverse agonist etimban" anta"onis reseptor histamin H1. &uatu obat disebut seba"ai inverse agonist bila teri at den"an sisi reseptor !an" sama den"an a"onis' namun memberi an e(e berla)anan. *adi' obat ini memili i a ti+itas intrinsi (e(i asi ne"ati() tanpa bertinda seba"ai suatu li"an. &edan" an suatu anta"onis be er%a den"an bertinda seba"ai li"an !an" men"i at reseptor atau men"henti an as ade pada sisi !an" ditempati a"onis. ,eda den"an inverse agonist' suatu anta"onis sama se ali tida bere(e atau tida mempun!ai a ti+itas intrinsi . -enemuan modus operandi antihistamin H1 !an" lebih spesi(i tersebut' bisa men%adi pertimban"an untu pemberian obat se$ara tepat. Demi ian %u"a den"an per emban"an identi(i asi serta pen"elompo an antihistamin. &ebelumn!a antihistamin di elompo an men%adi 6 "rup berdasar an stru tur imia' !a ni etanolamin' etilendiamin' al ilamin' pipera.in' piperidin' dan (enotia.in. -enemuan antihistamin baru !an" tern!ata uran" bersi(at sedati(' a hirn!a men""eser popularitas pen""olon"an ini. Antihistamin emudian lebih di enal den"an pen""olon"an baru atas dasar e(e sedati( !an" ditimbul an' !a ni "enerasi pertama' edua' dan eti"a. /enerasi pertama dan edua berbeda dalam dua hal !an" si"ni(i an. /enerasi pertama lebih men!ebab an sedasi dan menimbul an e(e anti oliner"i !an" lebih n!ata. Hal ini di arena an "enerasi pertama uran" sele ti( dan mampu berpenetrasi pada sistem sara( pusat (&&-) lebih besar dibandin" "enerasi edua. &ementara itu' "enerasi edua lebih ban!a dan lebih uat teri at den"an protein plasma' sehin""a men"uran"i emampuann!a melintasi ota . &edan" an "enerasi eti"a merupa an deri+at dari "enerasi edua' berupa metabolit (desloratadine dan (e0o(enadine) dan enansiomer (le+o$etiri.ine). -en$arian "enerasi eti"a ini dima sud an untu memperoleh pro(il antihistamin !an" lebih bai den"an e(i asi tin""i serta e(e sampin" lebih minimal. #a tan!a' (e0o(enadine meman" memili i risi o aritmia %antun" !an" lebih rendah dibandin" an obat indu n!a' ter(enadine. Demi ian %u"a den"an le+o$etiri.ine atau desloratadine' tampa %u"a lebih bai dibandin" an den"an $etri.ine atau loratadine. Anti alergi Plus Anti inflamasi &eba"ai inverse agonist' antihistamin H1 bera si den"an ber"abun" bersama dan menstabil an reseptor H1 !an" belum a ti(' sehin""a berada pada status !an" tida a ti(. -en"hambatan reseptor histamine H1 ini bisa men"uran"i permiabilitas +as ular' pen"uran"an pruritus' dan rela sasi otot polos saluran $erna serta napas. 1a a!al se$ara linis' antihistamin H1 "enerasi pertama ditemu an san"at e(e ti( berba"ai "e%ala rhinitis aler"i rea si (ase a)al' seperti rhinorrhea, pruritus' dan sneezing. 1api' obat ini uran" e(e ti( untu men"ontrol nasal congestion !an" ter ait den"an rea si (ase a hir. &ementara itu antihistamin "enerasi edua dan eti"a memili i pro(il (arma olo"i !an" lebih bai . 2eduan!a lebih sele ti( pada reseptor peri(er dan %u"a bisa menurun an lipo(ilisitas' sehin""a e(e sampin" pada &&- lebih minimal. Di sampin" itu' obat ini %u"a memili i emampuan antiler"i tambahan' !a ni seba"ai anta"onis histamin. Antihistamin "enerasi baru ini mempen"aruhi pelepasan mediator dari sel mast den"an men"hambat in(lu s ion alsium melintasi sel mast3membaran baso(il plasma' atau men"hambat pelepasan ion alsium intraseluler dalam sel. 4bat ini men"hambat rea si aler"i den"an be er%a pada leu otriene dan prosta"landin' atau den"an men"hasil an e(e anti-platelet activating factor. &elain bere(e seba"ai anti aler"i' antihistamin H1 didu"a %u"a memili i e(e anti in(lamasi. Hal ini terlihat dari studi in vitro desloratadine' suatu antihistamin H1 "enerasi eti"a. &tudi menun%u an' desloratadine memili i e(e lan"sun" pada mediator in(lamatori' seperti men"hambat pelepasan intracellular adhesion molecule-1 (56A7-1) oleh sel epitel nasal' sehin""a memperlihat an a ti+itas anti-in(lamatori dan imunomodulatori. 2emampuan tambahan inilah !an" mun" in men%elas an enapa desloratadine se$ara si"ni(i an bisa memperbai i nasal congestion pada beberapa double-blind, placebo-controlled studies. E(e ini ta ditemu an pada "enerasi sebelumn!a' "enerasi pertama dan edua. &ehin""a perlu dila u an studi lebih lan%ut untu men"ua misteri dari e(e tambahan ini. Nasib Antihistamin H1 dalam Tubuh -emberian antihistamin H1 se$ara oral bisa diabsorpsi den"an bai dan men$apai onsentrasi pun$a plasma rata-rata dalam 2 %am. 5 atan den"an protein plasma ber isar antara 89-::;. &eba"ian besar

antihistamin H1 dimetabolisme melalui hepatic microsomal mixed-function oxygenase system. 2onsentrasi plasma !an" relati( rendah setelah pemberian dosis tun""al menun%u an emun" inan ter%adi e(e lintas pertama oleh hati. <a tu paruh antihistamin H1 san"at ber+ariasi. 2lor(eniramin memili i )a tu paruh $u up pan%an" se itar 2= %am' sedan" a ri+astin han!a 2 %am. <a tu paruh metabolit a ti( %u"a san"at berbeda %auh den"an obat indu n!a' seperti astemi.ole 1'1 hari sementara metabolit a ti(n!a' N-desmethylastemizole' memili i )a tu paruh :'5 hari. Hal inilah !an" mun" in men%elas an enapa e(e antihistamin H1 rata-rata masih e sis mes i adarn!a dalam darah sudah tida terdete si la"i. <a tu paruh beberapa antihistamin H1 men%adi lebih pende pada ana dan %adi lebih pan%an" pada oran" tua' pasien dis(un"si hati' danm pasien !an" menerima eto ona.ol' eritromisin' atau pen"hambat microsomal oxygenase lainn!a. Indikasi Antihistamin "enerasi pertama di-approve untu men"atasi hipersensiti(itas' rea si tipe 5 !an" men$a up rhinitis aler"i musiman atau tahunan' rhinitis vasomotor' aler"i on%un ti+itas' dan urti aria. A"en ini %u"a bisa di"una an seba"ai terapi ana(ila sis ad%u+an. Di(enhidramin' hidro si.in' dan prometa.in memili i indi asi lain disampin" untu rea si aler"i. Di(enhidramin di"una an seba"ai antitusi(' sleep aid' anti-par insonism atau motion sickness. Hidro si.in bisa di"una an seba"ai pre-medi asi atau sesudah anestesi umum' anal"esi ad%u+an pada pre-operasi atau prepartum' dan seba"ai anti-emeti . -rometa.in di"una an untu motion sickness' pre- dan postoperati+e atau obstetric sedation. Table 1. Indikasi Generasi ertama !ang "iakui #"A "rug Name A.atadine A.elastine ,rompheniramine 6hlorpheniramine 6lemastine 6!proheptadine De0$hlorpheniramine H!dro0!.ine -rometha.ine 1ripelennamine Batas Usia > 12 tahun > A tahun > 6 tahun > 2 tahun > 6 tahun > 2 tahun > 2 tahun Indikasi -A?' &A?' 6@ -A?' &A?' V?' A6 A?' H? 1!pe 1 A? -A?' &A?' 6@ -A?' &A?' 6@ -A?' &A?' 6@ $ateg%ri $ehamilan , 6 6 , , , , 6 6 ,

,isa diberi an B 6 tahun -ruritus' sedasi' anal"esia' anti-emeti > 2 !ears old > 1 bulan H? 1!pe 1' &edation' 7otion si$ ness' Anal"esia -A?' &A?' 6@

C-A? D perennial aller"i$ rhinitis' &A? D seasonal aller"i$ rhinitis' 6@ D $hroni$ urti$aria' H? 1!pe 1 D h!persensiti+it! rea$tion t!pe 1' A? D aller"i$ rhinitis' V7? D +asomotor rhinitis' A6 D aller"i$ $on%un$ti+itis Table &. Indikasi Antihistamin Generasi II ' III !ang diakui #"A Nama Obat 6etiri.ine #e0o(enadine Eoratadine Desloratadine Batas Usia > 2 tahun > 6 tahun > 2 tahun > 12 tahun Indikasi -A?' &A?' 65@ &A?' 65@ &A?' 65@ -A?' &A?' 65@ $ateg%ri $ehamilan , 6 , 6

C-A? D perennial aller"i$ rhinitis' &A? D seasonal aller"i$ rhinitis' 65@ D $hroni$ idiopathi$ urti$aria $%ntraindikasi Antihistamin generasi pertamaF hipersensiti( terhadap antihistamin husus atau ter ait se$ara stru tural' ba!i baru lahir atau premature' ibu men!usui' narro -angle glaucoma' stenosing peptic ulcer' hipertropi prostat simptomati ' bladder neck obstruction' pen!umbatan pyloroduodenal' "e%ala saluran napas atas (termasu asma)' pasien !an" men""una an monoamine oxidase inhibitor (7A45)' dan pasien tua. Antihistamin generasi kedua dan ketiga F hipersensiti( terhadap antihistamin husus atau ter ait se$ara stru tural. (fek Samping Antihistamin !enerasi "ertamaF 1. Aler"i G (otosensiti+itas' sho$ ana(ila sis' ruam' dan dermatitis. 2. 2ardio+as ular G hipotensi postural' palpitasi' re(le s ta i ardia' trombosis +ena pada sisi in%e si (5V prometa.in) A. &istem &ara( -usat - dro)siness' sedasi' pusin"' "an""uan oordinasi' (ati"ue' bin"un"' rea si e0trapiramidal bisa sa%a ter%adi pada dosis tin""i =. /astrointestinal - epi"astri$ distress' anore si' rasa pahit (nasal spra!) 5. /enitourinari G urinar! (reHuen$!' d!suria' urinar! retention 6. ?espiratori G dada sesa ' )hee.in"' mulut erin"' epita sis dan nasal burnin" (nasal spra!) Antihistamin !enerasi #edua $an #etiga)F 1. Aler"i G (otosensiti+itas' sho$ ana(ila sis' ruam' dan dermatitis. 2. &&- G men"antu 3 dro)siness' sa it epala' (ati"ue' sedasi A. ?espiratoriCC - mulut erin" =. /astrointestinalCC - nausea' +omitin"' abdominal distress ($etiri.ine' (e0o(enadine) CE(e sampin" &&-sebandin" den"an pla$ebo pada u%i linis' e$uali $etiri.ine !an" tampa lebih sedati( etimban" pla$ebo dan mun" in sama den"an "enerasi pertama. CCE(e sampin" pada respiratori dan "astrointestinal lebih %aran" dibandin" "enerasi pertama. Interaksi Obat Precipitant Drug Object Drug Effect Antihistamin Al ohol' depresan &&7enambah e(e depresan &&- dan e(e lebih e$il pada antihistamin "enerasi edua dan eti"a. 7enin" at an adar plasma ob%ect drug

Anti(un"i A.ole dan Antibioti 7a rolida F a.ithrom!$in' $larithrom!$in' er!throm!$in' (lu$ona.ole' itra$ona.ole' eto$ona.ole' mi$ona.ole 6imetadine Ee+odopa )AOIsF phenel.ine' iso$arbo0a.id' tran!l$!promine

loratadine' desloratadine

loratadine prometha.ine Antihistamin "enerasi pertama

7enin" at an adar plasma ob%ect drug 7enurun an e(e le+odopa ,isa memperlama dan memper uat e(e anti oliner"i dan sedati+e antihistamin' sehin""a bisa ter%adi hipotensi dan e(e sampin" e strapiramidal 7enin" at an adar plasma ob%ect drug

r%tease Inhibit%rsF ritona+ir' indina+ir' saHuina+ir' nel(ina+ir

Antihistamin "enerasi pertama' loratadine

Ser%t%nin *euptatke Inhibit%rs Antihistamin "enerasi +SS*Is,pertama (luo0etine' (lu+o0amine' ne(a.odone' paro0etine' sertraline

7enin" at an adar plasma ob%ect drug

(fikasi $linis Table .. (fikasi Antihistamin Studi/Ind ikasi +a, 7elt.er' et al.( & Allergy 'lin (mmunol 1::6I:8(2)F618626) &A? -renner' et al. ( 'lin )her 2000I22(6)F86086:) &A? "esign studi &tudi a$a ' double blind' Aler"i musim semi' outdoor. 0umlah Sampel 28: Grup Terapi Lama +hari, -6et 10 m" 3hari -Eor 10 m" 3hari --la 3hari 2 enentuan efikasi Hasil +b,

& or len" ap 6et > Eor D -la "e%ala utama dan total pada pasien.

A$a ' double blind' 2 (ase' crossover treatment of non-responders

65:

#e0 60 m" 2 0 #ase 1F 1= sehari #ase 2F 16 Eor 10 m"3 hari

-asien dan #ase 1 - Eor > do ter #e0 (pasien)I menentu an Eor D #e0 total eparahan (do ter) #ase 2 "e%ala - Eor D #e0 (pasien Jdo ter) & or total "e%ala #e0 120 D #e0 190 D 6et > -la

Ho)arth' et al.( & Allergy 'lin (mmunol 1:::I10=(5)F:28) &A? Da!' et al.( Allergy 'lin (mmunol 1::9I101(5)F6A96=5) &A? Dru$e' et al. (& 'lin "harmacol 1::9IA9(=)FA92A9:) A? ,er"er et al. (Ann Allergy Asthma (mmunol 1:::I92(6)F5A55=1 ) &A?

&tudi a$a dan double blind

822

#e0 120 m"3hari #e0 190 m"3hari 6et 10 m"3 hari -la 3hari 6et 10 m"3hari Eor 10 m"3hari -la$ebo3 hari

1=

&tudi a$a ' double blind' allergen exposure unit A$a dan double blind

202

& or len" ap 6et > Eor D -la "e%ala utama dan total pada pasien. /e%ala "lobal ,ro > Eor > -la oleh peneliti dan sub%e

AA9

,ro 12 m" 2 0 sehari Eor 10 m"3hari -la 2 0 sehari Eor 10 m"3 hari plus ,e$ 2 semprot tiap hidun" 2 ali sehari A.e 2 semprot tiap hidun" 2 ali sehari

A$a dan double blind

1080

-en"amatan A.e D Eor K do ter a an ,e$ ebutuhan obat tambahan untu rhinitis aler"i' pen"amatan "lobal "e%ala pasien 1es histamine ulit' %umlah eusino(il' pen"amatan "e%ala total oleh pasien dan do ter -en"amatan "e%ala oleh peneliti dan pasien 6et > Eor ( heal response) 6et D Eor (%umlah eusino(il) 6et D Eor ("e%ala) 6et D H!d > -la

&ienra-7on"e' et al. (Am & )her 1:::I6(A)F1=:155 ) -A?

$ouble blind, 90 (ana 2- 6et 0.2 m"3 " randomized, 6 tahun) per hari longitudinal Eor 0'2 m"3 " per hari

29

,reneman (Ann A$a ' double "harmacother blind' dan 1::6IA0(10)F1085- allergy practice 108:) settings

199

6et 10 m"3hari H!d 25 m"3A 0 sehari -la

29

65@ 7onroe' et al. ( Arzneimittel*orschung 1::2I=2(:)F111:11121) 65@ A$a dan double blind. 20A Eor 10 m"3hari H!d 25 A 0 sehari 12 -en"amatan "e%ala oleh do ter dan pasien Eor D H!d > -la

(a) -A? D perennial aller"i$ rhinitis' &A? D seasonal aller"i$ rhinitis' A? D aller"i$ rhinitis' 65@ D $hroni$ idios!n$rati$ urti$aria (b) 6et D $etiri.ine' Eor D loratadine' -la D pla$ebo' #e0 D (e0o(enadine' ,ro D brompheniramine' ,e$ D be$lomethasone' A.e D A.elastine' H!d D h!dro0!.ine' Strategi A)1 ) 2eputusan untu memilih suatu antihistamin untu men"atasi "an""uan aler"i semisal rhinitis aler"i$a atau urti aria idiosin rati roni harus berdasar an pada har"a' (re uensi dosis' etersediaan' ontraindi asi' dan e(e sampin". &emua antihistamin "enerasi pertama ini telah ada dalam sediaan "eneri serta sediaan 416 den"an har"a lebih murah. Namun tida demi ian haln!a den"an antihistamin "enerasi edua dan eti"a. 7asalah perbedaan har"a ini men%adi suatu pertimban"an. 7es i sedi it lebih mahal' antihistamin "enerasi edua dan eti"a se$ara linis menun%u an e(i asi tanpa e(e sedati( !an" men%adi ara teristi dari "enerasi pertama. &ebenarn!a rasa sedasi dan dro)siness san"atlah sub%e ti(' han!a dirasa an oleh indi+idu dan tida bisa %adi bu ti linis. &ebuah studi men"e+aluasi e(e (e0o(enadine' diphenh!dramine' al ohol' dan pla$ebo terhadap emampuan men"endarai. &ub%e !an" memperoleh (e0o(enadine mampu men"endarai sela!a n!a pla$ebo. &edan" sub%e !an" menerima diphenh!dramine memili i emampuan men"endarai palin" buru ' dii uti den"an sub%e !an" menerima al$ohol. )he &oint )ask *orce on "ractice "arameters in Allergy, Asthma, and (mmunology mene an an bah)a e(e sedasi dan "an""uan per(orman$e dari antihistamin "enerasi pertama adalah berisi o bai untu indi+idu maupun mas!ara at. 4leh arena itu' untu men"atasi rhinitis aler"i dan "an""uan aler"i ronis lainn!a dire omendasi an suatu strate"i baru' !a ni terapi antihistaminLA73-7M. -enderita diberi an antihistamin "enerasi edua dan eti"a !an" lebih sedi it atau bah an tida ada e(e sampin"n!a sebelum pemberian antihistamin "enerasi pertama. *adi' dosis sian" hari "enerasi edua dan eti"a' sedan" an dosis malam hari diberi an "enerasi pertama. &elain bisa men"optimal an terapi den"an e(e sampin" minimal' strate"i ini %u"a lebih murah arena tetap bisa men""una an antihistamin "enerasi pertama !an" lebih murah. (Arnita)