Anda di halaman 1dari 190

[Untuk ka l angan send i i r]

Gun, Denny & Nuz l y

BASIC CLINICAL PHARMACOKINETIC S


EDISI 4
(Terje !"!n Ole" Gun!#!n, Denny & Nuzly$

MICHAEL E. WINTER
0

[Untuk ka l angan send i i r]

Gun, Denny & Nuz l y

Wajib baca
Kami tak ada maksud mencari untung sendiri dari buku terjemahan ini. Tujuan kami menterjemahkan dan membuatnya dalam bentuk seperti ini hanyalah untuk memudahkan dalam memahami tentang isi untuk materidiri dari buku ini,pembuatan dalam proses perkuliahan, yang mana buku aslinya dalam Bahasa Inggris. Terima kasih kepada E. Winter dan penerbitnya, yang telah menyediakan kami sumber bacaan sebagai referensi dalam memahami armakokinetik, terima kasih juga kepada rekan! rekanberpartisipasi seangkatan "poteker # Michael $njani %yang tak ini, dapat kami sebutkan satu!persatu&, yang mana telah turut dalam penterjemahan materi kami tidak mungkin bekerja dengan sendiri. "khirnya sampaikan terimakepada kasih. semua pihak yang telah membantu dalam penyusunan terjemahan ini kami 'arapan kami kiranya terjemahan inibisa dapat membantu dalam memahami armakokinetik. %(enggunaan buku ini tepisahkan dari kita bukusemua aslinya ) Basic *linical (harmacokinetics %Ed. +& oleh Michael E. tidak Winter&. kami. Kiranya apa yang telah kami susun bisa disempurnakan oleh angkatan!angkatan setelah

,Tak ada gading yang tak retak-

Medio, .anuari /011

Salam Jablay Gunawan, Denny & Nuzly

[Untuk kalangan sendiri] B"2I"3 (E4T"M"

Gun, Denny & Nuzly

(rinsip 5asar
I.1 Bioa6ailabilyty % &
5E I3I7I Bioa6ailabilitas8ketersediaan hayati adalah persentase atau fraksi dari dosis yang mencapai sirkulasi sistemik pasien. *ontoh faktor!faktor yang dapat mengubah ketersediaan hayati termasuk pembubaran karakteristik yang melekat absorption suatu bentuk kimia diberikan %misalnya, garam, ester&, bentuk sediaan %misalnya, tablet, kapsul&, rute pemberian, stabilitas bahan aktif dalam saluran gastrointestinal %2I&, dan tingkat metabolisme obat sebelum mencapai sirkulasi sistemik. 9bat dapat dimetabolisme oleh Bakteri saluran 2I, lapisan permukaan8mukosa 2I, dan oleh hati sebelum masuk dalam sistem sirkulasi. $ntuk menghitung jumlah obat yang terabsorpsi, dosis harus dikalikan dengan faktor ketersediaan hayati, yang biasanya ditandai oleh huruf : :. 7ebagai contoh, ketersediaan hayati 5igo;in %<ano;in& diperkirakan 0,= untuk pemberian tablet secara oral.1!> Ini berarti bah?a jika /@0 Ag %0,/@ mg& dari digoksin diberikan secara oral, efektifitas atau absorpsi dapat dihitung dengan mengalikan dosis yang diberikan oleh ) .umlah 9bat yang di serap atau Bang mencapai sirkulasi sistemik C % &%5ose& .umlah 9bat yang di serap atau Bang mencapai sirkulasi sistemik C % &%5ose& C %0,=&%/@0 Ag& C 1=@ Ag 'al yang harus diperhatikan bah?a faktor ini tidak mempertimbangkan tingkat penyerapan obat, hanya perkiraan tingkat penyerapan. Meskipun tingkat penyerapan dapat menjadi penting ketika mulai cepat efek farmakologis diperlukan, tidak biasanya penting bila obat yang diberikan kronis. Tingkat penyerapan penting hanya ketika sangat lambat sehingga membatasi ketersediaan hayati absolut dari obat, atau ketika begitu cepat sehingga terlalu banyak obat diserap persiapan. :5osis dumping: dapat terjadi tertentu dalam kondisi dengan berkelanjutan!release beberapa .+,@ 7elain penyerapan tidak lengkap, dari bentuk!realease
&

DEE. 1F

[Untuk kalangan Gun, Denny & Nuzly sendiri] dosis berkelanjutan harus dipertimbangkan n pasien yang memiliki ?aktu transit singkat

'

[Untuk kalangan sendiri]

Gun, Denny & Nuzly

2I. 2I harus transit ?aktu dari /+ sampai +G ini jam mungkin pasien dengan penyakit usus mungkin memiliki ?aktu transit hanya beberapa jam.rata!rata, "!dari!a6erege bioa6ailabilitas yang lebih rendah dipertimbangkan dalam hal pasien, khususnya bilatapi penyerapan durasi diperpanjang. BE3T$K

597I7 7eperti dijelaskan sebelumnya, ketersediaan hayati dapat ber6ariasi antara bentuk formulasi yang berbeda dan dosis obat, misalnya, obat dogo;in eli;ir memiliki bioa6ailabilitas sekitar G0H % C0,G&, sedangkan kapsul gelatin lunak memiliki bioa6ailabilitas sebesar 100H % C1,0&. 'al ini berbeda dengan tablet, yang mana memiliki bioa6ailabilitas sebesar =0H % C0,=&./,I,= Ketika obat diberikan8dikelola secara parenteral, bioa6ailabilitas biasanya dianggap 100H % C 1.0&. 5engan menata ulang (ersamaan 1, prinsip ini dapat digunakan untuk menghitung dosis setara dengan obat ketika pasien akan menerima bentuk sediaan yang berbeda dari obat yang sama.
.umlah dosis yang diserap dari obat yang tersedia dari bentuk sediaan obat baru 5osis dari bentuk sediaan obat baru C DEE. /F

Misalnya, jika sebagai pasien yang telah digo;in /@0 Ag %0,/@ mg& tablet dosis, dengan bioa6ailabilitas sebesar 0,=,menerima perlu menerima eliksir digoksin, dosisdalam setarabentuk dengan obat mujarab akan dihitung berikut) %0,=&%/@0 Jg& 5osis dari eli;ir C 0,G
%K,<&%M3K K,K 9(&

C /1L Ag .ika kapsul gelatin lunak digo;in itu harus diberikan, ketersediaan hayati atau bentuk sediaan baru akan he6e menjadi 1,0 dan dosis setara pasti 1=@Ag. Ketersediaan hayati obat diberikan parenteral biasanya diasumsikan 1.0. 9bat yang diberikan sebagai prekursor tidak aktif yang kemudian harus dikon6ersi ke produk aktif merupakan pengecualian terhadap peraturan ini. .ika beberapa aktif prekursor dieliminasi dari tubuh %ekskresikan ginjal atau dimetabolisme untuk senya?a tidak aktif& sebelum dapat dikon6ersi menjadi senya?a aktif, ketersediaan hayati akan M1,0. 7ebagai contoh, kloramfenikol parenteral diberikan sebagai ester suksinat, dan kloramfenikol ester ini harus dihidrolisis menjadi senya?a aktif. Ketersediaan hayati dari kloramfenikol suksinat yang diberikan parenteral berkisar dari @@H sampai L@H, karena @H menjadi +@H dari kloramfenikol ester tereliminasi di ginjal sebelum dapat dikon6ersi menjadi senya?a aktif. G 7ecara umum, untuk obat!obatan dengan penyerapan hampir lengkap % N 0,G& dari

bioa6ailabilitas biasanya konsisten. $ntuk obat!obatan dengan bioa6ailabilitas oral rendah % M0,@& sering kali ada 6ariasi besar di tingkat penyerapan. Ini bukan aturan keras dan cepat sebagai obat apapun di ba?ah kondisi yang tepat dapat memiliki ketersediaan hayati diubah. BE3T$K KIMI" %7& Bentuk kimia obat juga harus dipertimbangkan ketika menge6aluasi ketersediaan hayati. 7ebagai contoh, ketika garam atau ester suatu obat diberikan, faktor ketersediaan hayati % & harus dikalikan dengan fraksi berat molekul total bah?a obat aktif merupakan . .ika :7: merupakan bagian dari dosis utamanya adalah obat aktif, maka jumlah obat yang diserap dari bentuk garam atau ester dapat dihitung sebagai berikut) .umlah obat yang diserap atau Bang Mencapai 7irkulasi 7istemik

C %7&% &%dosis&

DEE. >F

:7: harus dalam bioa6ailabilitas sebagai pengingat penting dalam menilai ketersediaan hayati berupa persamaan obat aktif. Bila obat diberikan dalam induknyaaktor atau bentuk aktif, :7: disertakan untuk obat yang 1.0. semua (ersamaan / sekarang dapat diperluas untuk mempertimbangkan faktor garam dan ketersediaan hayati ketika menghitung dosis bentuk sediaan baru) .umlah dosis yang 5osis dari bentuk DeE +F diserap 7ediaan obat baru = %7&% & dosis obat "minofilin dan fenitoin adalah contoh dari prinsip ini dianggap %2br. 1&. sepenuhnya "minofilin adalah garam etilendiamina dari bagian teofilin yang aktif secara farmakologis. 5elapan puluh sampai delapan puluh lima persen %berat& dari garam ini adalah teofilin, sehingga :7: untuk aminofilin adalah sekitar 0,G. "minofilin tablet tak bersalut bioa6ailableO factor ketersediaan hayati % & bentuk sediaan ini, ini, oleh karena itu,%100H& 1.0. untuk mempertimbangkan bentuk garam dalam jumlah teofilin diserap dari (enting tablet aminofilin. Ketika (ersamaan > untuk diterapkan untuk situasi dapat menunjukkan bah?a 1I0 mg dari teofilin diserap dari aminofilin tablet /00 mg)menentukan .umlah obat yang diserap atau Bang Mencapai 7irkulasi 7istemik C %7& % & %dosis& C %0.G& %1& %/00mg C 1I0 mg Theophylline

2"MB"4 1.ketika (engaruh obat diberikan kimia daridari pada bioa6ailabilitas, *ontoh diatas menekankan mempertimbangkan bentuk kimia saat menghitung jumlah obat aktif benar!benar diberikan. .umlah obat pentingnya aktif dapat diberikan hanya me?akili kecil %7& garam, ester, atau bentuk kimia lainnya itu sendiri juga harus dipertimbangkan obatsebagian yang oleh rute oral. pula, dari >00 mg 3atrium enitoin dengan 7 hanya 0,L/ dari /=I mg fenitoin5emikian dalam sirkulasi sistemik, dengan asumsi penyerapan lengkap % me?akili C 1&. .umlah obat yang diserap atau Bang Mencapai 7irkulasi 7istemik = (S) (F) (dosis) = (0.92)(1)(300mg Phenytoin Sodium) = 276 mg Phenytoin 5alam beberapa kasus jumlah obat yang berlabel sudah diperhitungkan jumlah obatgaram aktif. 3atrium 6alporat, garam natrium dari 6alproik, yang berlabel diproduksi dengan jumlah asam 6alproik dan karena itu, nilai 1 asam akan sesuai 7. 3atrium osphenytoin adalah natrium dari ester fosfat phynytoin. Mium fenitoin setara sama dengan 9leh karena itu, untuk jumlah fenitoin dalam 100 mg untuk osphenytoin (E, nilai 7(.E. yang akan digunakan adalah menghitung 0,L/ . oleh Konsep penting adalah memahami dan dapat menghitung jumlah obat yang berlabel akan tersedia kepada pasien sebagai obat aktif. $ntuk melakukan hal ini, kedua fraksi dari ltu

dosis obat aktif % %7& dan ketersediaan hayati atau fraksidosis daridan dosis akan mencapai sirkulasi sistemik & perlu dipertimbangkan ketika menghitung dosisyang regimen. I47T ("77

E*T

Karena obat!obatan diberikan secara oral diserap dari saluran pencernaan ke dalam sirkulasi portal, beberapa obat dapat dimetabolisme secara ekstensif oleh hati sebelum mencapai sirkulasi sistemik. Istilah :lulus pertama: mengacu pada metabolisme oleh hati sebagai obat mele?ati hati melalui 6ena portal berikut penyerapan. Efek pertama ini berlalu :: secara substansial dapat menurunkan jumlah obat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik dan ini bioa6ailabilitas nya %gbr. /&. (ropanolol adalah contoh obat yang memiliki porsi signifikan dari dosis diberikan secara oral yang tidak mencapai sirkulasi sistemik "73 karena dimetabolisme saat mele?ati hati berikut penyerapan dari saluran pencernaan. Karena ini berlalu Efek pertama ::, bioa6ailabilitas oral dosis rendah dan dikelola secara lisan jauh lebih besar daripada dosis diberikan secara intra6ena. 3amun, isu propanolol lebih rumit oleh kenyataan bah?a salah satu metabolit, +!hydro;y!propanolol, adalah obat aktif. L <idocain adalah contoh dari obat dengan efek yang lulus pertama yang begitu besar bah?a oral tidak praktis sebagai rute administrasi jika efek sistemik adalah dinding yang diinginkan. 10 7ebagai tambahan, beberapa obat yang secara ekstensif dimetabolisme oleh enPim sitokrom, terutama *B( >"+, yang terletak di dalam usus. 7ebagai contoh, rendah dan 6ariabel ketersediaan hayati % Q 0,>& dari siklosporin adalah sebagian karena metabolisme oleh *B( >"+ di dinding usus. 11

2"MB"4 /. (ertama le?at efek. Ketika obat dengan tinggi :efek pertama lulus: dikelola arally, sejumlah besar obat dimetabolisme diserap sebelum mencapai sirkulasi sistemik. .ika ini diberikan intra6ena, hati dile?ati dan fraksi dari dosis yang mencapai sirkulasi meningkat. parenteral dosis obat dengan pertama :lulus tinggi: jauh lebih kecil daripada dosis oral diperlukan untuk menghasilkan efek farmakologis setara.

I./ "dministrasi 4ate %4"&


Kecapatan pemberian adalah nilai rata!rata di mana obat diabsorpsi sehingga mencapai sirkulasi sistemik. 'al ini biasanya dihitung dengan membagi jumlah obat yang diserap pada saat di mana obat itu diberikan %inter6al dosis& %lihat (ersamaan >&. Inter6al dosis biasanya di?akili oleh simbol, tau %R&. %7&% &%5ose&
R

"dministration rate 4" C

DEE. @F

Ketika obat!obatan yang sebagai infus kontinyu, inter6al dosis dapat dinyatakan dalamdengan unit kecepatan ?aktu yang tepat. diberikan 7ebagai contoh, tingkat administrasi aminofilin teofilin akibat infus +0 mg8jam dihitung dari (ersamaan @ sebagai berikut) "dministration rate 4" C "dministration rate 4" C C %7&% &%5ose&
R

%0,G&%1&%+0mg&
1 hr

>/ mg8jam

"tau
%B&%S&%DTFU&
R

"dministration rate 4" C

"dministration rate 4" C

%K,K&%V&%WK a(&
I0 min

C 0.@> mg8jam Ketika obat!obatan diberikan pada inter6al dosis tetap, tingkat administrasi yang diperhitungkan adalah nilai rata!rata. Misalnya, rata!rata tingkat administrasi dogo;in akibat dari dosis oral /@0 Ag dari(ersamaan digoksin diberikan secara oral dalam bentuk tablet setiap hari akan dihitung dengan menggunakan @ sebagai berikut)

"dministration rate 4" C "dministration rate 4" C

%7&% &%5ose& R %1&%0.=&%/@0 Jg&


1 day

C 1=@ Ag8day atau "dministration rate 4" C "dministration rate 4" C %7&% &%5ose& R %1&%0,=&%/@0 Jg& /+ hr C =,/L Ag8hr Meskipun setiap tablet digoksin sebenarnya diserap selama 1 sampai / jam, tingkat :administrasi rate: dihitung atas seluruh inter6al pemberian dosis. Meskipun tingkat administrasi rate setara dengan =,/L Ag8jam dan 1=@ Ag8hari, kebanyakan dokter paling memikirkan dosis tingkat yang konsisten dengan bagaimana obat diberikan. 5alam hal ini, inter6al biasa akan 1 hari karena digoksin ini paling sering diberikan satu kali setiap hari. (ada bagian pada bersihan, dan melaporkan unit biasanya untuk konsentrasi obat semua harus konsisten untuk kepentingan melakukan perhitungan farmakokinetik.

I.> Konsentrasi (lasma yang 5iinginkan %*&


IK"T"3 (49TEI3 Banyak laboratorium klinik yang melaporkan konsentrasi obat dalam plasma me?akili obat yang terikat oleh protein plasma ditambah dengan obat yang tidak terikat atau bebas. 9bat yang terikat bebas harus seimbang dengan reseptor satu sama lainnya, oleh karena itu, farmakologi yang aktif hanya setengahnya. 5engan demikian, dalam kasus obat dengan ikatan plasma yang signifikan, dilaporkan konsentrasi plasma obat secara tidak langsung mencerminkan konsentrasi obat bebas atau aktif. %2ambar >& Beberapa negara yang bermasalah dengan penyakit dihubungkan dengan penurunan protein plasma atau dengan penurunan ikatan obat untuk protein plasma. (ada situasi ini, obat!obatan yang biasanya sangat terikat protein memiliki persentase lebih besar dari obat bebas atau tidak terikat dalam plasma. 9leh karena itu, efek farmakologis yang lebih besar dapat diharapkan pada setiap pemberian konsentrasi obat di dalam plasma %*&. Klinikal harus selalu mempertimbangkan perubahan ikatan protein dan apakah fraksi konsentrasi obat bebas atau fraksi terikat %fu& adalah perubahan ketika menginterpretasikan atau mendirikan konsentrasi plasma obat yang diinginkan. konsentrasi obat bebas konsentrasi obat total * bebas * terikat X * bebas

fu C fu C

. DEE. IF

raksi obat yang tidak terikat %fu& tidak ber6ariasi dengan konsentrasi obat untuk sebagian besar obat yang terikat padabebas, albumin. ini adalah karena jumlah ikatan protein satu sama lainnya jauh melebihi jumlah molekul obat yang tersedia untuk diikat. ketika konsentrasi plasma obat lebih dari /@ albumin @0 utama mg8<, namun ikatan albumin satu sama lainnya dapat mulai menjadi jenuh. 'asilnya, fu, atau fraksi obat yang akan berubah dengan konsentrasi plasma obat. 7ebagai contoh, salisilat dan asam 6alporat dapat menyerap ikatan protein plasma satu dengan yang lainnya, dan kedua obat ini biasanya memiliki konsentrasi plasma antara /@!@0 mg8<. $ntuk obat!obatan yang tidak mencapai konsentrasi serum dapat mengikat protein jenuh. Konsentrasi protein plasma %dalamutama banyak seperti albumin& dan ikatan dua faktor yangkasus, mengontrol fraksi terikat obat %fu&. afinitas obat untuk protein plasma adalah

2ambar Konsentrasi plasma yang merupakan sangat terikat) konsentrasi protein plasma normal. Konsentrasi plasma obat yang dilaporkan oleh untuk laboratorium total dari keduanya :terikat: dan :bebas:. Itu adalah obat :bebas: yang berada dalam kesetimbangan dengan organ target dan obat terikat pada molekul obat aktif. dalam >. ilustrasi, fu %atau fraksi obatobat!protein bebas konsentrasi obat total& adalah 0,1. K937E3T4"7I (49TEI3 (<"7M"

4E35"' Konsentrasi protein plasma rendah menurunkan konsentrasi plasma obat terikat %*terikat&, namun konsentrasi obat bebas %*bebas& umumnya tidak berefek. 9leh karena itu, fraksi obat yang bebas %fu& meningkat sebagai penurunan konsentrasi protein plasma. Konsentrasi obat bebas atau tidak terikat meningkat secara signifikan, karena obat bebas yang dilepaskan ke dalam plasma sekunder sampai pada konsentrasi plasma protein rendah yang seimbang dengan kompartemen jaringan %bandingkan 2ambar. + dengan 2ambar. >& 9leh karena itu, jika 6olume disribution %Y& relatif lebih besar %misalnya, fenitoin 0,I@ <8kg&, hanya terjadi peningkatan kecil pada * bebas %juga lihat Yolume 5istribusi&. 'ubungan antara konsentrasi plasma obat dan konsentrasi protein plasma dapat dinyatakan sebagai berikut ) (g % & C 1 [ fu f h X fu (3<

*Z * Ikatan 3ormal

DEd. =F

(ersamaan ini dapat digunakan untuk memperkirakan perubahan kadar konsentrasi plasma protein yang mempengaruhi konsentrasi theraupetic obat yang diinginkan. *\*merupakan pasien. konsentrasi plasma obat pasien, dan (] merupakan konsentrasi plasma protein Ikatan 3ormal adalah konsentrasi plasma obat yang akandiberikan diharapkan jika konsentrasi protein pasien normal %( &. akan 5ari catatan fu yang merupakan fraksi bebas terkait dengan :ikatan protein plasma 3< normal:. * untuk setiap obat yang dapat Ikatan 3ormal dihitung dengan melihat plasma (ersamaan =)

%0

2ambar +. (engaruh konsentrasi protein plasma menurun pada konsentrasi obat. Bandingkan angka ini dengan 2ambar >. (enurunan konsentrasi protein menurunkan konsentrasi plasma obat bebas yang dilaporkan oleh laboratorium. 5alam situasi ini, bebas, atau aktif, obat tetap sama karena obat yang dilepaskan sebagai hasil penurunan konsentrasi protein plasma yang dilakukan oleh jaringan nonspesifik mengikat dan8atau dibersihkan dari tubuh. 7ebagai alasan, efek farmakologis, yang dapat diharapkan dari melaporkan dari @, akan sama seperti yang dihasilkan oleh * melaporkan dari 10 pada 2ambar >. 5alam ilustrasi ini, * fu %atau fraksi obat bebas untuk konsentrasi obat total& meningkat menjadi 0,/. * Ikatan 3ormal C *Z (g %1 [ fu& k l X fu (3< DEd. GF

7ebagai contoh, pasien dengan serum albumin rendah /,/ gram8d< %normal albumin +,+ mg8d<& dan konsentrasi plasma fenitoin tampaknya rendah dari @,@ mg8< masih memiliki konsentrasi teraupetik plasma obat yang diterima bila disesuaikan untuk serum albumin rendah. Ketika fraksi bebas normal %fu& untuk fenitoin dari 0,1 disubstitusikan ke (ersamaan G, konsentrasi plasma fenitoin disesuaikan mencapai 10 mg8< dari hasil perhitungan. *Z (g %1 [ fu& k l X fu (3<

*Ikatan 3ormal C

@,@ mg8< /,/ gm8d< %1 [ 0,1& m n X 0,1 +,+ gm8d< @,@ mg8< %0,L&D0,@F X 0,1

C 10 mg8<

Konsentrasi fenitoin yang telah dilaporkan dari laboratorium adalah konsentrasi albumin pasien normal sekitar 10 mg8<. Ini dihitung berdasarkan pada asumsi bah?a fenitoin >,@ utama terikat pada albumin bah?a rata!rata konsentrasi albumin normal +,+ secara mg8d< %kisaran ke @,@ 7edangkan persamaan G dapat digunakan untuk setiap obatgram8d<&. yang terikat pada dan albumin, sejauh mana konsentrasi obat menyesuaikan akan disesuaikan atausignifikan :normal: untuk perubahan dalam serum albumin antara >,@ sampai @,@ gram8d< akan menjadi minimal dan umumnya tidak dibenarkan. Banyak obat lainplasma yang terikat utama pada diikat globulin dibandingkan dengan albumin. (enyesuaian konsentrasi obat untuk obat!obatan iniobat!obatan didasarkan pada konsentrasi serum albumin yang akan ditentukan, oleh karena itu, menjadi tidak tepat. 7ayangnya, penyesuaian atas perubahan ikatan globulin sulit karena obat biasanya oleh globulin spesifik yang hanya sebagian kecil dari konsentrasi globulin total. 7ecara umum, asam 1>,1G!/1 %misalnya, fenitoin, besar obat anti!epilepsi, dan beberapa senya?a netral& terikat utama pada albumin, obat! obatan dasar %misalnya, lidokain dan kinidin& terikat lebih luas pada globulin. (E3I32K"T"3 K937E3T4"7I (49TEI3 (<"7M" 3ilai fu %fraksi konsentrasi total obat bebas atau tidak terikat& untuk obat yang dipilih tertera pada Table.1. Karena peningkatan serum albumin jarang diatur secara klinis, digunakan (ersamaan G untuk serum albumin tinggi yang jarang terjadi. Banyak obat!obatan umum, yang bagaimanapun, terikat pada fase akut reactif protein, //,/> alpha1!asam glikoprotein %""2&. (rotein plasma ini telah dikenal secara signifikan akan menurun dan meningkat dalam kondisi klinis tertentu. 7ebagai contoh, peningkatan konsentrasi plasma kinidin telah diamati setelah operasi, atau trauma.1G /+ (erubahan konsentrasi kinidin adalah hasil dari peningkatan konsentrasi ikatan protein plasma %alpha1!asam glikoprotein& dan peningkatan konsentrasi terikat kinidin. Tampaknya ada sedikit atau tidak ada perubahan di tingkat kinidin bebas karena kembali seimbang dengan jaringan perbekalan yang lebih besar. 5alam situasi ini, akan ada penurunan ikatan fraksi bebas, dan tingkat terapetik obat bebas atau tidak terikat harus berhubungan dengan konsentrasi obat lebih tinggi dari biasanya %terikat ditambah bebas&. <ainnya senya?a dasar dengan signifikan mengikat alpha1!asam glikoprotein akan diharapkan akan sama terpengaruh. 7ayangnya, konsentrasi alpha1!asam glikoprotein hampir tidak pernah diuji dalam pengaturan klinis, sehingga sulit untuk menge6aluasi hubungan antara konsentrasi total obat dan fraksi tidak terikat atau bebas. 7ebat itu, e6aluasi tingkat plasma untuk obat dasar yang terikat protein secara signifikan seringkali sulit. 7ebuah e6aluasi yang teliti terhadap respon klinis pasien ke tingkat obat diukur, serta e6aluasi dari setiap masalah medis secara bersamaan %seperti pembedahan, trauma, atau penyakit radang& yang dapat mempengaruhi konsentrasi protein plasma dan ikatan obat, diperlukan. (asien dengan sirosis sangat ber6ariasi dalam karakteristik ikatan protein plasmanya. Beberapa pasien memiliki kemampuan mengikat yang meningkat secara signifikan, sementara yang lain memiliki kemampuan mengikat yang menurun secara signifikan. Yariasi ini mungkin mencerminkan kenyataan bah?a beberapa pasien sirosis memiliki stimulus yang

Tabel 1. 9bat dan 3ilai fu untuk Ikatan (lasma (rotein 5rug "mitriptyline *arbamaPepin *lordiaPepoksid *hlorpromaPin *yclosporin 5iaPepam 5igoksin 5igitoksin Ethosukimid 2abapentin 2entacimin Imipramin <idokain <ithium Methadone Methotreksat 3afcilin 3elfina6ir (henobarbital (henytoin (rokainamid (ropanolol Kuinidin "sam salisilat "sam Yalproat Yankomisin Warfarin 3ilai fu 0,0+a 0,/ 0,0@ 0,0+a M 0,1c 0,01 0,=0 0,10 1,0 0,L= 0,L 0,0+a 0,>0a 1,0 0,1>a 0,@ 0,10 0,0/ 0,@ 0,10 0,G+ 0,0Ia 0,/0a 0,1Ib 0,1@b 0,L 0,0>

a 1/,1G,1L,>> b cTerikat >+,>@ 9bat dasar yang terikat pada protein plasma secara signifikan selain albumin. Tergantung pada konsentrasi ikatandarah protein plasma %lihat bab salisilat dan asam 6alproik& pada lipoprotein dan unsur lainnya.

kuat untuk memproduksi alpha1!asam glikoprotein, tidak mampu memproduksi ikatan protein ini. //,/+,/@ sedangkan penyakit hati lain yang lebih serius IK"T"3

" I3IT"7 Ikatan afinitas protein plasma untuk obat juga dapat mengubah fraksi obat yang bebas %fu& %bandingkan 2br.@ dengan 2br.>&. Misalnya, protein plasma pada pasien dengan uremia %akhir tingkat!keparahan gagal ginjal& kehilangan afinitas untuk fenitoin dibandingkan protein yang ada dalam indi6idu nonuremic.'hasilnya, fu untuk fenitoin pada pasien uremic diperkirakan dalam kisaran 0,/ sampai 0,> kontras dengan nilai normal 0,1 /1,/I

2ambar @. protein (enurunan efektifitas ikatan afinitas konsentrasi plasma. Bandinngkan dengan gambar.>. Meskipun konsentrasi normal, penurunan ikatan afinitas obatprotein untuk protein dilaporkan terjadi penurunan konsentrasi obat. Konsentrasi atau aktif, obat tetap sama karena obat yang dilepaskan sebagai hasil penurunan konsentrasi protein plasma yang dilakukan oleh jaringan nonspesifik mengikat dan8atau dibersihkan tubuh. 5engan demikian, efek farmakologi yang dapat diharapkan dari bebas yang dilaporkan yaitu * dengan nilai @dari akan sama hasilnya dengan *bebas, yang dilaporkan yaitu 10 pada gambar.>. (ada ilustrasi ini, nilai fu %atau fraksi obat bebas dari konsentrasi obat total& menurun sampai nilai 0,/. Efekti6itas atau konsentrasi obat bebas dapat dihitung ulang dari persaamaan I ) fu C C * bebas * terikat X * bebas *free * total * bebas C %fu&%* total& DEE. LF

Menurut konsentrasi fenitoin bebas pada pasien uremic sebanding dengan(ersamaan yang pasienL, nonuremia, ?alaupun konsentrasi plasma fenitoin rendahadalah %*!

total& karena fu untuk fenitoin meningkat pada pasien uremic. (asien uremic dengan nilai fu 0,/ dan konsentrasi fenitoin sebesar @ mg8< akan memiliki konsentrasi obat bebas yang sama %dan efek farmakologis yang sama& sebagai pasien dengan fungsi ginjal normal yang memiliki konsentrasi fenitoin sebesar 10 mg8< %menggunakan (ersamaan L&) * bebas * bebas %pada pasien uremia& * bebas %pada pasien dengan fungsi ginjal normal& C %fu& %* total& C %0,/&%@ mg8<& C 1 mg8< C %0,1&%10 mg8<& C 1 mg8<

Kesimpulannya, beberapa faktor yang mengubah ikatan protein menjadi penting secara klinis ketika ikatan obat protein sedang tinggi %yaitu, jika fu adalah M0,1 atau terikat 10H&. * bebas C %fu& %* total& C %0,1&%10 mg8<& C 1 mg8< Ys. C %0,/&%10 mg8<& C / mg8< Biladalam di ikatan sisi lain, nilai fu untuk obat adalah ^ %asumsi 0,@ %@0H bebas&, kemungkinan bah?a perubahan protein plasma akan menjadi klinis yang tetap. 7ebagai ilustrasi, jikakarena fraksi terikat untuk obat adalah peningkatan dari nilai normal 0,@ %@0H gratis& ke 0,I %I0H gratis& konsentrasi protein menurun, konsentrasi obat aktif bebas yang sama dari konsentrasi total& benar!benar akan meningkat hanya /0H. * bebas C %fu& %* total& C %0,@&%10 mg8<& C @ mg8< Ys. C %0,I&%10 mg8<& C I mg8<

$mumnya, fraksi sampai tidak proporsinya terikat meningkat dalam situasi tertentu, dari klinisi mengurangi * atau yang jika diinginkan sama. /="rtinya, jika fu meningkat dua kali harus lipat, * diinginkan :jangkauan terapeutik: harus dikurangi menjadi satu!setengah nilai yang laPim. "pa yang sering disalahartikan adalah bah?a obat signifikan dengan ikatan protein plasma, /G perubahan dalam ikatan plasma akan memiliki efek besar pada konsentrasi plasma obat, karena konsentrasi terikat telah diubah. "kibatnya, fraksi bebas %fu& obat dalam plasma diubah. 3amun, obat terikat adalah, dalam banyak kasus, relatif tidak terpengaruh. Ketika mempertimbangkan perubahan pada ikatan, harus diingatyang bah?a fraksi bebas adalah rasio konsentrasi obat terikat terhadap konsentrasi obat total seperti dijelaskan dalam %fu& (ersamaan I. fu C *bebas .

*terikatX *bebas 7eperti digambarkan dalam (ersamaan I, fu tergantung pada karakteristik ikatan dan bukan disebabkan oleh konsentrasi obat bebas atau terikat yang dapat dilihat dalam (ersamaan L. *bebas C %fu&%*total& 7ebagai contoh, kita empat pasien, dua pertama dengan konsentrasi fenitoin dan /0mempertimbangkan mg8<, masing!masing. .ika kedua pasien memiliki ikatan plasma normal %fu C 10 0,1&, masing!masing * konsentrasi fenitoin bebas adalah 1/ dan /tampak mg8<. (engaruh kenaikan potensi * fenitoin total /0 mg8< dengan * dari mg8< jelas secara intuitif. akta bah?a konsentrasi obat %* dan * & bebas kemungkinan terikat bebas lebih tinggi pada pasien kedua baik darikonsentrasi hasil dosis lebih tinggi dari rata!rata atau penurunan eliminasi. 7ekarang kita mempertimbangkan dua pasien lain masing!masing dengan konsentrasi fenitoin 10 mg8<. 3amun, dalam hal ini pasien pertama memiliki ikatan plasma normal dan fu sebesar 0,1. (asien kedua telah menurun ikatan plasma dan hasil dari nilai fu sebesar 0,/. 5alam situasi ini pasien pertama dengan ikatan normal fu 0,1 dan * total 10 mg8< akan memiliki * bebas dari 1 akan memiliki * dari mg8<. (asien kedua dengan ikatan fu berubah dari 0,/ dankedua total * 10 mg8< bebas atau / mg8<. "dalah penting untuk menyadari bah?a meskipun kedua pasien memiliki konsentrasi obat meningkat karena * fenitoin 10 mg8<, kedua pasien diharapkan memiliki efek bebas konsentrasi obat tidak terikat tinggi. "lasan bah?a pasien memiliki *bebas meningkat bukan karena berubah, tapi mungkin karena pasien telah diberikan dosis lebih tinggi dari rata! rata atauikatannya metabolismenya kurang dari rata! rata.

(EM"3T"$"3 K937E3T4"7I (<"7M" BEB"7 "T"$ TI5"K TE4IK"T Meskipun banyak klinikal percaya bah?a pemantauan konsentrasi plasma bebas atau terikat yang diinginkan, tidak umum dalam praktek klinis umum. "lasan umumnya dan mencakup beberapa fakta bah?a uji prosedur untuk obat bebas atau terikat tidak tersedia komersial untuk lebih banyak senya?a. 7elanjutnya, prosedur assay tersedia untuk konsentrasi obat bebas yang mahal dan meningkatkan biaya untuk penyediaan pera?atan pasien. .uga, kebanyakan pasien cukup menunjukkan karakteristik ikatan normal, oleh karena ituO monitoring secara klinis konsentrasi obat terikat harus unggul, ada sedikit bukti yang menunjukkan bah?a pemantauan tingkat obat terikat meningkatkan hubungan antara konsentrasi plasma dan efek farmakologis atau hasil terapi. .ika konsentrasi obat terikat harus yang digunakan dalam praktek klinis, klinisi harus in 6itro in factor!faktor 6i6o. 7ebagai contoh, metode digunakan untuk menentukan tingkat obat menyadari yang dapat mengubah hubungan antara karakteristik ikatan plasma bebas %dialisis ekuilibrium, ultrafiltrasi, sampling air liur, dll& dan kondisi dimana sampel yang diperoleh dapat mengubah hasil in 6itro assay. 'al ini pada gilirannya dapat menghasilkan ketidakakuratan perkiraan pada karakteristik ikatan in 6i6o.1@,/L!>/ Ini sebabnya, penggunaan tingkat plasma tidak terikat atau bebas dipantau bukan berdasarkan standar praktek dan digunakan hanya dalam jumlah terbatas pada pengaturan klinis. .ika konsentrasi serum obat tidak terikat digunakan tidak beraturan, hasil harus die6aluasi secara cermat dan dibandingkan keduanya pada tingkat obat bebas dan respon klinis pasien.

I.+ Yolume 5istribusi %Y&


Yolume distribusi obat atau ,6olume distribusi nyatatidak membutuhkan banyak kompartemen fisiologi di obat dalam tubuh. Kompartemen dengan bentuk sederhana diperlukan untuk menghitung jumlah total dalam tubuh seluruh obat berada di dalam tubuh ditemukan di dalam plasma %2ambar I"&. 4umus 6olume pada konsentrasi yang sama distribusi seperti di ba?ah ini )apabila

YC

Er s

DEE. 10F

5imana Y adalah 6olume distribusi nyata, "b adalah jumlah total obat dalam tubuh, dan * adalah konsentrasi obat dalam plasma.

2ambar I. Yolume distribusi. %"& pemberian obatjaringan& ke dalam tubuh menghasilkan konsentrasi plasma spesifik. Yolume distribusi nyata %Y& adalah 6olume yang terhitung dari jumlah dosis yang diberikan berdasarkan pada pengamatan konsentrasi plasma. %B& banyak faktor yang menurunkan konsentrasi obat dalam plasma %contoh ) menurunnya ikatan protein plasma& akan meningkatkan 6olume distribusi nyata. %*& sebaliknya, banyak faktor yang meningkatkan konsentrasi plasma %contoh ) menurunnya ikatan akan menurunkan 6olume distribusi. Yolume plasma rata!rata dari cairan orang de?asa diperkirakan > <& <.hanya 9leh karena itu, 6olume distribusi nyata yang lebih besar daripada kompartemen plasma %N plasma. > menunjukkan bah?a obat juga berada dalam jaringan atau di luar kompartemen Tempat sebenarnya dari distribusi tidak dapat ditentukan dari nilai Y. *ontoh, suatu obat dengan 6olume distribusi yang hampir sama dengan jumlah cairan tubuh %0,I@ <8kg& tidak

menunjukkan obat sama dan dari seimbang seluruh cairan tubuh. 9bat ditemukan dan bah?a mungkin juga sebenarnya tidak nyata ditemukan dalam pada jaringan tertentu. Bagaimanapun, hasil mungkin rata!rata ikatan dalam 6olume distribusi diperkirakan sama dengan jumlah cairan tubuh. Tanpa tambahan informasi, tempat distribusi obat hanya spekulasi atau perkiraan saja. Yolume distribusi nyata merupakan suatu fungsi dari kelarutan air 6s lemak dan ikatan protein obat dalam plasma dan jaringan. aktor!faktor yang menjaga obat dalam plasma atau meningkatkan * %seperti kelarutan dalam lemak rendah, meningkatnya ikatan protein plasma, atau menurunnya ikatan jaringan& mengurangi 6olume distribusi nyata. aktor!faktor %seperti menurunnya ikatan protein 6olume plasma, meningkatnya ikatan jaringan,yang dan menurunkan meningkatnya*kelarutan dalam lemak& meningkatkan distribusi nyata. <9"5I32 597E 5ikarenakan 6olume distribusi adalah faktor yang menghitung semua obat dalam tubuh, ini merupakan 6ariabel yang penting dalam memperkirakan loading dose yang diperlukan untuk mempercepat pencapaian konsentrasi plasma, rumus loading dose seperti di ba?ah ini )

<oading dose C

%t&%s& %B&%S&

DEE. 11F

5imana, Y adalah 6olume distribusi, * adalahsistemik tingkat plasma diinginkan, %7&% & me?akili obat yang diberikan yang akan sampai ke sirkulasi %7esuaiyang gambar = di ba?ah ini&)

2ambar =. <oading dose. Yolume distribusi merupakan penentu dari dengan loading mudah dose. .ika Y suatu obat diketahui, loading dose akan menghasilkan konsentrasi tertentu yang dapatutama dihitung %lihat persamaan 11&. 7ebagai contoh, jika seseorang ingin menghitung loading dose obat digo;in oral %tablet

digo;in& laki!laki dengan berat badan =0 kg akan konsentrasi plasma 1,@ Ag8<,untuk dapat seorang menggunakan persamaan 11. .ika diasumsikan 7 Cmenghasilkan 1,0O C 0,= dan Y C =,> <8kg, loading dose C 10L@ Ag atau 1,0L@ mg berdasarkan perhitungan di ba?ah ini)

<oading dose

%t&%s& %B&%S& %<,u68?(&%<K ?(&%V,3 9(86& %V&%K,<&

C 10L@ Ag atau 1,0L@ mg (erkiraan yang rasional dari dosis ini akan diberikan tablet oral 1dosis mg.dan (endekatan yang biasa digunakan secara adalah dengan memberikan loading dose dalam terbagi %0,/@ ! digo;in 0,@ mg tiap dosis setiap I jam&. (asien diamati dan die6aluasi respon terapinya toksisitas sebelum diberikan dosis berturut!turut. 7ebagai tambahan, beberapa dokter menggunakan faktor bioa6ailabilitas N klinik 0,= %0,=@ atau 0,G&, akan mengurangi kemungkinan melampaui dari konsentrasi obat yang diinginkan. (ersamaan 11 dapat juga digunakan untuk memperkirakan loading dose yang akan diberikan untuk mencapai konsentrasi plasma tinggi daripada konsentrasi yang ada %gambar 4umus baru ini diturunkan dengan mengganti * dalam persamaan tanda yangG&. me?akili peningkatan konsentrasi plasma yanglebih diinginkan %persamaan 1/&. 11 dengan (eningkatan loading dose C
%t&%s;yP_`y; as_b__cd & %B&%S&

DEE. 1/F

*ontoh, jika pasien sebelumnya mendapatkan digo;in diinginkan adalah 1,@ Ag8<, loading dose yang diberikan ) 0,@ Ag8< dan konsentrasi yang (eningkatan loading dose C C
%t&%s;yP_`y; as_b__cd & %B&%S& %<,ue8?(&%<K ?(&%V,3 9(86 f K,3 9(86& %V&%K,<&

C =>0 Ag atau 0,=> mg

(eningkatan loading dose yang rasional pada kasus ini kira!kira 0,=@ mg.

&0

2ambar loading G. <oading menghasilkan kenaikan dalam plasma. .ika Y dantinggi konsentrasi plasma a?al diketahui, kenaikan dose dose akan untuk menghasilkan konsentrasi plasma yang diinginkan lebih dan dapat dihitung.

"KT94 B"32 5"("T ME32$B"' Y9<$ME 5I7T4IB$7I %Y& 5"3

<9"5I32 597E 5engan menganalisis (ersamaan 11, ini menjadi jelas bah?a banyak faktor yang dapat mengubah 6olume distribusi yang secara teori juga dapat mempengaruhi loading dose. (enurunan ikatan jaringan pada pasien uremik biasanya menyebabkan penurunan 6olume distribusi nyata pada beberapa agen %2ambar I*&. (enurunan ikatan jaringan akan meningkatkan * dengan menyediakan obat untuk tetap dalam plasma. $ntuk itu jika nilai plasma yang diinginkan tetap tidak berubah, dibutuhkan loading dose yang lebih kecil. *ontoh digo;in dimana loading dose sebaiknya diubah pada pasien uremik. 'al ini dibahas lebih lanjut pada Bagian / ) 5igoksin. (enurunan ikatan protein plasma. (ada kasus lain perlu untuk meningkatkan 6olume distribusi nyata karena banyak obat yang tersedia dalam plasma seimbang dengan jaringan dan sisi yang berikatan dengan jaringan %2ambar IB&. (enurunan ikatan protein plasma, bagaimanapun juga meningkatkan fraksi obat bebas atau obat aktif sehingga * yang diinginkan dimana menghasilkan respon terapetik menurun. (enurunan ikatan protein plasma meningkatkan Y dan menurunkan * di (ersamaan 11, menghasilkan efek yang tidak menguntungkan pada loading dose.

loading dose C

%gt&%hs& %B&%S&

Ini berdasarkan bah?a obat dalam tubuh sebenarnya terdapatterdiri di bagian luar kompartemen dan tubuh. jumlahmayoritas obat yang berikatan dengan ptotein plasma dari presentase kecil totalplasma obatasumsi dalam (rinsip ini digambarkan pada profil farmakokinetika fenitoin pada pasien uremik. Konsentrasi fenitoin dalam plasma pada pasien uremik 1i daripada pasien normal dengan diberikan dosis yang sama. Tingkat plasma yang rendah, bagaimanapun, memproduksi konsentrasi fenitoin aktif / ; lebih tinggi daripada pasien non uremik karena fraksi bebas %fu&

ditingkatkan dari pada 0,1 menjadi 0,/ pada indi6idu tersebut, menunjukkan konsentrasi plasma target %terikat X bebas& pasien uremik sebaiknya i konsentrasi biasanya. <ebih jauh, loading dose fenitoin dimana efek terapetik pasien uremik dan non uremik karena 6olume distribusi meningkat %kira!kira 0,I@ normal <8kg funtuk 1+,+ <8kg& pada pasien uremik. (ersamaan 11 menunjukkan bah?a tidak ada perubahan pada loading jika 6olume distribusi ditingkatkan oleh faktor / danmenghasilkan konsentrasi obat yang diinginkan diturunkan oleh faktor i. k dose %M j t& % l j s& <oading dose C
%B&%S&

M95E< /farmakokinetika K9M("4TEME3 (arameter .ika membayangkan tubuh merupakan kompartemen tunggal, perhitungan farmakokinetika menjadi mudah. Bagaimanapun, terdapat beberapa situasi yang lebih cocok membayangkan tubuh meiliki / kompartemen dan kadang!kadang lebih dari / kompartemen ketika membahas tentang distribusi obat, eliminasi, dan efek farmakologi. Kompartemen pertama dibayangkan lebih kecil, 6olume kesetimbangan cepat, biasanya terdiri dari plasma atau darah dan organ atau jaringan yang memiliki kecepatan aliran darah tinggi dan kesetimbangan cepat dengan darah lebih atau konsentrasi obat dalam plasma. Kompartemen pertama memiliki 6olume yang disebut Yi %initial 6olume of distribution&. Kompartemen kedua menyeimbangkan obat dengan ?aktu lama. Yolume ini disebut Yt %tissue 6olume of distribution&. Waktu paruh untuk fase distribusi disebut alpha %m& half life dan ?aktu untuk eliminasi obat dari tubuh disebut beta %n& half life. .umlah Yi dan Yt adalah 6olume distribusi nyata. 9bat diasumsikan masuk ke dalam tubuh dan dieliminasi dari Yi. Banyak obat yang didistribusikan ke dalam kompartemen jaringan harus diseimbangkan ulang ke dalam Yi sebelum dieliminasi %2ambar L&. Efek dan model / Kompartemen <oading dose konsentrasi plasma terhadap %*& Karena terkadang dibutuhkan obat didistribusikan ke dalam penggunaan perhitungan loading dose yang cepat berdasarkan Y %Yi X Yt& akan * Yt, a?al yang lebih tinggi daripada yang diprediksi karena 6olume distribusi a?al %Yi& menghasilkan selalu lebih kecil dari Y. Konsekuensi dari prediksi yang kurang tepat tergantung profil organ target seolah!olah berlokasi di Yi atau Yt. 9bat seperti lidokain, fenobarbital, prokainamida, dan teofilin menggunakan efek terapetik dan toksik pada pada organ target yang berkelakuan seolah!olah berlokasi di Yi. 5alam hal ini, ketika loading dose dihitung berdasarkan total 6olume konsentrasi obat yang dihantarkan ke organ target harus lebih tinggi daripada yang diinginkan dan menghasilkan toksisitas jika loading dose tidak digunakan dengan tepat. Masalah ini dapat distribusi, dicegah dengan menghitung terlebih dahulu loading dose berdasarkan total 6olume distribusi

%Y& kemudian penggunaan loading dose pada kecepatan untuk mengijinkan obat terdistribusi ke dalam Yt. (endekatan umum praktek klinis, dan pedoman untuk dua! tingkat administrasi obat seringkali pada rendah prinsipnya pemodelan compatrtement dengan reseptor untuk respon clinicals %beracun atau terapeutik& menanggapi seolah!olah mereka ?are ini terletak didalam +1, Yi. +/ (endekatan kedua adalah addminister dosis pembebanan pada dosis bolus cukup kecildidasarkan perorangan tersebut bah?a * di Yi tidak melebihi beberapa yang telah ditentukan concentration kritis.

(emberian 2ambar L. obat Model %4"& / dan kompartemen. eliminasi %4E& Yolume distribusi untuk di model Yi. (ada / kompartemen. grafik ba?ah Yi menunjukkan adalah 6olume bah?a distribusi pemberian a?al. obat yangobat cepat ke dalam Yi, titik!titik konsentrasi plasma % terjadi & mengikuti pola penurunan bifase. Waktu paruh penurunan a?al biasanya dikarenakan distribusi obat ke dalam Waktu paruh penurunan kedua %ti& biasanya dikarenakan eliminasi dari tubuh. 2aris %diasumsikan ..... & menunjukkan efek obat ketika organ terakhir berefek berada Yi. 5engan catatan bah?a efek obat setara dengan konsentrasi obat dalam plasma sepanjang ?aktu. 2aris putus!putus % !!!!! &%ti& menunjukkan efek tidak obat ketika organ terakhir yangYt. berefek berada dalam Yt. 5engan catatan ketika semua obat berada dalam Yi, disana ada efek obat. Bagaimanapun, ketika terjadi distribusi, efek yang obat meningkat dan dalam mulai setara dengan konsentrasi plasma hanya pada fase eliminasi setelah fase distribusi selesai.

Walaupun jarang dibicarakan dalam farmakokinetika, potasium merupakan contoh obat yang baik, yang mengikuti prinsip model / kompartemen dengan organ terakhir berada dalam Yi. (otasium merupakan elektrolit intrasel utama tetapi efek terhadap jantung setara dengan konsentrasi plasma. 5engan tambahan, terjadi keseimbangan secara perlahan konsentrasi potasium antara plasma dan jaringan. Ketika potasium diberikan intra6ena, kecepatan administrasi hati!hati karena jika pasien kelebihan konsentrasi plasma %Yi& dapat terjadi toksisitas pada harus jantung yang serius dan kematian.

Konsep model kompartemen juga penting untuk menge6aluasi efek lain dari obat. $ntuk obat dengan organ terakhiryang memberikan respon klinik berada dalamYi, penerimaan yang cepat respon terapetik diikuti dengan cepat hilangnya terapetik memungkinkan hasil dari obat didistribusikan ke / dalam 6olume distribusi yang lebih respon besar daripada obat yang dieliminasi tubuh %lihat Bagian 5ua ) <idokain&. Ketika organ target adalah kompartemen kedua atau jaringan, Yt %contoh digo;in, litium&, * cukup tinggi, dimana mungkin diamati sebelum distribusi terjadi, ini tidak berbahaya. Bagaimanapun, konsentrasi plasma yang ditetapkan sebelum distribusi selesai dapat merefleksikan konsentrasi jaringan saat keseimbangan. $ntuk itu, sampel plasma tidak dapat digunakan untuk memprediksi kemampuan terapetik atau toksik dari obat. *ontoh ahli klinik selalu menunggu jam setelah pemberian digoksin secara bolus intra6ena sebelum menge6aluasi efeknya. (enundaan mengijinkan digoksin untuk terdistribusi ke sisi aksinya %miokardium& sehingga efek terapetik atau toksiknya dapat diamati %lihat Bagian 5ua )1!> 5igoksin dan 2ambar +.1&. 5istribusi obat yang lambat ke 7ekalipun dalam kompartemen jaringan dapat mengemukakan masalah pada konsentrasi obat yang tidak akurat ketika obat diberikan secara intra6ena. yang tidak umum ketika obat diberikan per oral, karena laju absorpsi selalu lebihMasalah lambat daripada laju distribusi dari ini Yi ke Yt. demikian, digoksin dan litium pengecualian pada kasusinterpretasi ini. Walaupun obat diberikan per oral, dibutuhkan beberapa jam untuk menyelesaikan absorpsi dan distribusi. 7ampel8contoh diperoleh kurang dari I jam setelah pemberian digoksin per oral atau kurang dari plasma 1/ jam yang setelah pemberian litium per oral hasilnya dipertanyakn. $ntuk / obat tersebut, reseptor pada organ terakhir berperilaku seolah!olah mereka berada pada kompartemen jaringan dengan keseimbangan yang lambat. Konsentrasi plasma ditetapkan selama fase distribusi %sebelum keseimbangan dengan kompartemen jaringan selesai& akan meningkat, dan respon farmakologi akan jauh lebih kurang daripada konsentrasi plasma yang diperkirakan. 9bat dengan model kompartemen signifikan dan tidak / signifikan 7eperti pada 2ambar L,obat fasedieliminasi alfa untuk sebagian besar obat ada menunjukkan distribusi obat dari Yi ke Yt, dan sebagian kecil selama fase distribusi. 9bat dengan karakteristik seperti itu disebut model / kompartemen ,non signifikan-. 3on signifikan berarti jika pasien tidak dirugikan oleh ele6asi a?alsecara konsentrasi obat pada fase alfa dan tidak sampel obat yang diambil dari fase alfa, obat dianggap sebagai obat kompartemen satu %hanya eliminasi atau fase beta yang dipertimbangkan&. Ini penting untuk mengenali obat, peningkatan konsentrasi obat dalam plasma selama fase alfa klinik signifikan karena pasien dapat mengalami toksisitas yang serius jika organ terakhir memiliki karakteristik seolah!olah ini terdapat pada 6olume distribusi a?al. 9bat ini menunjukkan non signifikan terhadap dua model kompartemen setelah fase alfa atau setelah distribusi selesai. 5ari sampel plasma didapatkan model farmakokinetik selama fase eliminasi atau beta.

9bat dengan signifikan terhadap model dua kompartemen yang dieliminasi menjadi tingkat penting selama a?al fase alfa. 9bat ini %metotre;ate&, fase alfa tidak dapat dipikirkan secara sederhana sebagai distribusi, karena eliminasi terjadi dengan baik. 5ua obat yang berdekatan yang signifikan dengan model dua kompartemen adalah lithium dan lidokain. Ketika model satu kompartemen digunakan untuk obat!obat yang menunjukkan eliminasi obat dalam fase alfa, konsentrasi sebenarnya akan lebih rendah daripada yang diprediksikan dengan model satu kompartemen. Beberapa dokter sudah menyarankan bah?a obat ini dapat lebih mudah dimonitor dengan menggunakan model dua kompartemen farmakokinetik. Kesulitan dari model ini, sejumlah sampel plasma pada pasien khusus membutuhkan penyesuaian dosis, biasanya terbatas pada penggunaan teknik model dua kompartemen. Model komputer duadistribusi, kompartemen tersedia untuk memonitor obat. Biasanya, nilai dari model komputer dua kompartemen adalah mereka bisa mengganti atau agar sampel obat yang sudah dihasilkan dalam fase distribusi. .ika pera?atan di menyesuaikan ambil untuk menghindari perolehan sampel dari fase interpretasi farmakokinetik hampir sama biaasanya dengan menggunakan model satu kompartemen yang lebih sederhana.

I.@ *learance %*l&


*learance dapat diartikan sebagai kemampuan intrinsik dari tubuh atau organ!organ eliminasi %biasanya ginjal dan hati& untuk menghilangkan obat dari darah atau plasma. *learance dinyatakan sebagai 6olume per ?aktu. Ini penting untuk memperhatikan bah?a clearance bukan suatu indikator dari berapa banyak obat telah dibuang, itu hanya me?akili secara teori 6olume darah atau plasma yang sudah di bersihkan dari obat 7elama periode pemberian obat. .umlah dari obat yang terbuang tergantung pada konsentrasi plasma obat dan clearance. 7eperti pada gambar 10.

kecepatan 2ambar pemberian 10. Keadaan obat tunak, %4kanan & sama dosis dengan pemeliharaan, kecepatan clearance, eliminasi konstanta obat %4E &, laju dan konsentrasi eliminasi. (ada sisa kecepatan obat keadaan adalah tunak, "di tetap. (ada contoh ini, laki!laki yang kiri bisa menyekop batu atau ,obatke dalam ?adah pasir dengan rata!rata /8menit. <aki!laki di sebelah bisa menghilangkan satu unit pasir yang mengandung batu atau oobatdari ?adah, mengeluarkan batu, dan mengembalikan pasir ke dalam ?adah tipa menit. .umlah batu atau ,obatyang dibuang per ?aktu %laju eliminasi& akan ditentukan oleh konsentrasi batu per unit pasir sebanding dengan clearance %6olume pasir yang dibersihkan dari batu&. Konstanta laju eliminasi %K& dapat diartikan sebagai fraksi dari 6olume total yang dibersihkan per ?aktu. (ada kasus ini, K sama dengan 18I atau 0,1=8menit!1.

(ada keadaan tunak, kecepatan pemberian obat %4"& dan kecepatan eliminasi obat %4E& harus sama. 4umus) 4" C 4E DEE. 1>F

*learance %*<& bisa menjadi pikiran baik sebagai perbandingan konstan. Itu membuat rata!rata tetap!negara le6el plasma obat sama untuk tingkat administrasi obat %4"&. 4" C %*<&%*ss a6e& DEE. 1+F

dimana 4" adalah %7&%5&%5ose&8R %lihat persamaan @&, dan *ss a6e adalah nilai rata!rata steady! state konsentrasi obat. .ika sebuah nilai rata!rata konsentrasi steady!state plasma dan tingkatan dari1+ pemberian obat diketahui, clearance bias dihitung dengan pengulangan kembali persamaan ) *< C %7& % & %a6e 5ose8T& *ss DEE. 1@F

Misalnya, lidocaine kedalam pembuluh darah diinfuskan secara berlanjut pada tingkat /mg8min dan jika jika konsentrasi lidocaine pada tetap!negara adalah nilai kebersihan lidocaine dihitung menggunakan persamaan 1@ akan menjadi 0II= <8min ) >mg8<, *< C %7& %sa6e & %5ose8T& *s C %1& %1& %/mg8min& > mg8< C 0,II= <8min atau nilai kebersihan +0 <8hr jika tingkat administrasi dari lidocaine ditulis sebagi mg8hr. *< C %7 & % & %5ose8T& *s sa6e C %1& %1& %1/0mg8hr& > mg8< C +0<8hr dipertimbangkan menjadi 1,0 karena obat itu telah diadminstrasi di dalam pembuluh darah. 7 juga bias diasumsikan menjadi 1,0 karena garam hidroklorida menampilkan hanya sebagian kecil dari berat total molekul untuk lidocaine dan perbaikan untuk bentuk garam adalah tidak perlu.

(EME<I'"4""3 597I7 .ika perkiraan clearance diperoleh dari literatur, rumus clarance %(ersamaan 1@& dapat diatur kembali sedikit dan digunakan untuk menghitung tingkat atau administrasi atau dosis pemeliharaan yang akan menghasilkan konsentrasi plasma yang diinginkan rata!rata pada steady state) 5osis (emeliharaan C %*<& %*s sa6 %7&% & e&8T& DEE.1IF

Misalnya, dengan menggunakan perkiraan literatur untuk clearance theophyllne dari /,G <8.am, tingkat pemberian intra6ena untuk teofilin yang akan menghasilkan plasma steady!state teofilin konsentrasi 10 mg8< digambarkan di ba?ah ini) 5osis pemeliharan C %*<& %*s sa6e&8R& %7& % & C %/,G <8hr& %10mg8<&%1hr& %1& %1& C /G mg diberikan setiap jam Karena R adalah 1 jam, tingkat administrasi adalah /G mg8jam. jika teofilin itu diberikan setiap 1/ jam, dosis akan >>I mg atau 1/ kali tingkat administrasi per jam untuk menjaga konsentrasi rata!rata sama kondisi mapan. 5osis pemeliharaan C %*<& %*ss % &a6e&8R& %7& C %/,G <8hr& % 10mg8<&%1/r& %1& %1& C >>I mg diberikan setiap 1/ jam 7atuan untuk 6olume dan ?aktu pada clearance agak se?enang!?enang, tetapi harus konsisten dengan dua unit untuk tingkat pemberian obat dan konsentrasi obat. <aju "dministrasi Konsentrasi obat *learance Massa8?aktu Massa86olume Yolume8?aktu

[Untuk kalangan sendiri]

Gun, Denny & Nuzly

7ebagai contoh, jika tingkat pemberian obat adalah dalam mg8jam dan dalam mg8<, maka iPin harus dalam <8jam. 7ebaliknya, jika tingkat administrasi adalah mg8hari suatu konsentrasi dalam mg8<, maka iPin harus dalam <8hari. 7ekali lagi, unit inikonsentrasi agak se?enang! ?enang, tetapi dokter biasanya menggunakan nilai yang konsisten dengan bagaimana obat digunakan dalam praktek klinis. 5alam beberapa kasus kon6ersi perlu dibuat. Methotre;ateis biasanya diberikan sebagai gram atau miligram, tetapi konsentrasi metotreksat dilaporkan dalam satuan micromolar atau micromoles8<. (era?atan harus diambil untuk memastikan unit yang tepat digunakan %lihat Bagian dua) Methotre;ate&. "KT94 B"32 ME32$B"' *<E"4"3E %*l& <uas (ermukaan Tubuh %B7"& Kebanyakan nilai!nilai literatur untuk clearence dinyatakan sebagai 6olume8kg8?aktu sebagai 6olume8=0kg8?aktu. "da beberapa bukti!bukti, bagaimanapun, clearane obat terbaik jikaatau disesuaikan atas dasar luas permukaan tubuh daripada berdasarkan pada berat badan. <uas permukaan tubuh dapat dihitung menggunakan persamaan 1= atau dapat diperoleh dari berbagai nomogram dan tabel. B7" dalam m/ C p
rUddo rd\d, -dFqU, \deda ?( <K ?(

f %1,=> m/&

K.<

DEE. 1=F

/ atau 3ilaidan dari suatudiingat berat badan pasien dibagi =0 dipangkatkan 0,= untuk mengukur pasien unit sebagai rata!rata 1,=> m =0 kgyang indi6idu. Berat badan dibagi =0 adalah dipangkatkan 0.= tidak punya harus sebagai pecahan menyangkut ukuran rata!rata seseorang. 7ebagai contoh, pasien dengan berat badan = kg mempunyai suatu perbandingan!bobot =0 kg dalam 0,1 rata!rata oleh karena itu, mempunyai kapasitas ginjal dan metabolisme sebesar sepersepuluh dari orang dengan bobot =0ukuran kg.

%<K ?( & C 0.1 Tabel /. aktor Bang Mengubah *learane % *l& Berat badan <uas permukaan tubuh Keluaran jantung Interaksi obat (erbandingan ekstraksi 2enetika ungsi hati Ikatan (rotein plasma ungsi ginjal
&(

< ?(

.ika indi6idu samaclearane dengan dalam standar =0 kg=0 yang menggunakan berat 0,=, perbandingan menjadi 0,/ berat atau /0H kapasitas kg atau 1,=> m/ indi6idu. = kg standar K.< & C 0./ % =0 kg contoh di atas, perbedaan antara 0,/ adalah besar. Bagaimanapun, pasien 5alam tidak berbeda secara signifikan dari =0 0,1 kg, dan (erbedaan antara menggunakan berat ketika badan dengan luas permukaan tubuh menjadi kurang penting. / (enting juga untuk mengingat bah?a 0,/ tidak punya unit dan menggunakan ukuran rata!rata %1,=> m/ atau =0 kg& indi6idu. "dakalanya, nilai 0,/ merupakan kesalahan untuk ukuran atau luas permukaan dosis. tubuh pasien dalam m . Ini tidak benar dan dapat memicu kesalahan dalam pemberian 4umusan berikut dapat digunakan untuk melakukan penyesuaian nilai!nilai clearane yang dilaporkan dalam literatur tergantung untuk pasien yang "da digunakan beberapa persamaan yang untuk salah satunya digunakan pada unitspesifik. yang yang dalam literatur clearane. dapat (atent\s *l C %literature *l per m/&%patient\s B7"& (atient\s *l C %literature *l per =0 kg&%
r -oqU,o F sBE

DEE. 1GF

V.<u al

&

DEE. 1LF

(atient\s *l C %literature *l per =0 kg&%

r -oqU,o F tUq(uo q, ?(

<K ?(

&

DEE. /0F

(atient\s *l C %literature *l per kg&%patient g s ?eight in kg&

DEE. /1F

(ersamaan /0 dan melakukan penyesuaian clearaneclearane dibandingkan dengan berat badan sedangkan penyamaan 1G /1 dan 1L melakukan penyesuaian dibandingkan dengan luas permukaan tubuh. "sumsi dasar dalam penggunaan berat badan atau luas permukaan tubuh untuk melakukan penyesuaian clearane adalah bah?a ukuran ginjal dan hati pasien sangat bergantung pada pengukuran fisik ini. Tidak selalu terjadi kasusO oleh karena itu, nilai clearane diperoleh dari populasi pasien yang mempunyai suatu ukuran dan umur serupa harus digunakan tubuh pada kemungkinan kapanpun. .ika berat pasien mendekati =0 kg % B7"C 1.=> m/&, clearane pasien dihitung akan apakah berat badan luas signifikan permukaan yang digunakan untuk perhitungan clearane. .ika, berat badan pasienatau berbeda dari =0 kg, penggunaan luas permukaan tubuh atauserupa berat badan dapat dilakukan

'0

/, maka untuk mengetahui perbedaan yang substansial pada clearane pasien itu. Ketika ukuran pasien besar atau kurang dari standar =0 kg, atau 1,=> m seharusnya dilakukan penaksiran yang lebih teliti untuk menjelaskan jika tinggi badan pasien normal, gemuk, atau kurus. (ada pasien gemuk dan kurus, baik berat badan maupun luas permukaan kemungkinan besar membantu dalam memprediksi clearance, karena ukuran badan pasien tidak merefleksikan ukuran atau fungsi hati dan ginjal.

Ikatan (rotein (lasma $ntuk obat yang terikat kuat dengan protein, pengurangan ikatan protein plasma berhubungan dengan pengurangan pada konsentrasi steady state obat pada plasma yang dilaporkan %total dari obat yang tidak terikat dan obat bebas& untuk beberapa dosis yang diadministrasikan Dlihat 2ambar @ dan Konsentrasi (lasma yang 5iinginkan %*&F. Berdasarkan persamaan 1@, penurunan denominator, *ss a6e, meningkatkan calculated clearance yang dihitung. %7&% &%5osevR& *ss a6e

*l C

"kan tetapi, nilai mungkin berbeda, hal ini diasumsikan karenakonsentrasi calculated clearance meningkat, jumlah yang dieliminasi per satuan ?aktu meningkat juga. (ersamaan 1@ mengasumsikan bah?a ketika *ss a6e %total obat yang berikatan dan obat bebas& berubah, obat bebas yang tersedia untuk metabolisme dan eliminasi renal berubah secara seimbang. Kenyataannya, fraksi bebas yang tidak terikat pada plasma pada umumnya meningkat %?alaupun *ss a6e menurun& dengan pengurangan ikatan plasma. 7ebagai hasilnya, sejumlah obat bebas dieliminasi per satuan ?aktu harusnya tidakprotein berubah. 'al ini dapat terjadi jika pada steady state, satuan ?aktu harus sama dengan jumlah yang jumlahatau obat yang diadministrasikan per "& dipertimbangkan dieliminasi per satuan ?aktu %4 berubah, 4E%4 harusnya sama. E&. .ika 4 " tidak 4ingkasnya, ketika dosis harian yang sama dari suatu obat diberikan, dengan adanya pengurangan ikatan protein, jumlah yang sama dari dosis akan dieliminasi dari tubuh hari pada steady state ?alaupun ada pengurangan konsentrasi plasma steady dan peningkatan pada calculated clearance. Konsentrasi plasma yang lebih rendah %* bound X *state free& berhubungan dengan penurunan *%fu&. bound, tidak berubah pada * free, dan hasilnya ada peningkatan pada fraksisetiap obat yang tidak terikat g fu C
s wdUU hs rTd,\ x s wdUU

DEE. //F

9leh serum karena yang itu, efek farmakologis yang diperoleh akan sama dengan yang diproduksi pada konsentrasi lebih besar yang diamati di ba?ah kondisi ikatan protein

normal. ini menekankan kembali prinsip bah?a clearance sendiri baik jika*ontoh jumlah obat yang dieliminasi per satuan ?aktu %2ambar 11 dan 1/&. bukan indikator yang

2ambar 11. *learance %*l& pada obat dengan ikatan protein kuat danginjal&. rasio ektraksi rendah. 9bat bebas atau tidak terikat dapat dilakukan clearance. 9bat dengan ikatan protein dapat kembali sehingga 6olume yang dibersihkan adalah y dari total 6olume yang dibersihkan oleh organ pembersih %seperti hati dan

2ambar 1/. Efek penurunan ikatan protein pada clearance %*l& dari plasma obat dengan ikatan tinggi dan tidak rasio ekstraksi rendah. Bandingkan dengan 2ambar 11. Konsentrasi obat dalam menurun, tetapi konsentrasi obat yang bebas sama %fu meningkat& %lihat 2ambar +&. Yolume yang dibersihkan meningkat %18/& dibandingkan 2ambar 11, konsentrasi obat yang tidak terikat dan jumlah obat yang dibersihkan per protein satuan ?aktu tetap dibersihkan per satuan ?aktu atau berubah. Ini ?alaupun menggambarkan prinsip bah?a jumlah obat terikat protein kuat yang 4ate metabolisme oftetap Elimination %4 sama jika peningkatan clearance bertujuan E& tetap untuk menurunkan ikatan protein plasma dan intrinsik atau eliminasi oleh ginjal tetap tidak berubah. (rinsip ini dijelaskan dengan membandingkan fenitoin pada pasien uremik dan non! uremik pada kondisi steady state. 7eperti yang telah dibahas sebelumnya pada konsentrasi plasma yang diinginkan, konsentrasi steady state fenitoin yang tidak terikat pada plasma %* free& akan sama dengan indi6idu uremik dan non!uremik yang menerima dosis yang sama dan memiliki kemampuan metabolisme yang sama. "kan tetapi, karena penurunan ikatan

protein, konsentrasi yang terikat %*bound& dan *total akan lebih rendah pada pasien uremik dibandingkan pasien non!uremik. 7ebagai contoh, dua pasien dengan kemampuan metabolisme yang sama menerima >00 mg8hari. (asien pertama yang non!uremik dengan konsentrasi fenitoin 10 mg8< dan ikatan plasma normal %fu C 0,1&. (asien kedua yang uremik dengan konsentrasi fenitoin @ mg8< dan penurunan ikatan plasma %fu C 0,/&. .ika kedua pasien dihitung clearance!nya dengan (ersamaan 1@, maka akan diketahui pasien uremik memiliki clearance yang lebih besar.

*l C

%B&%S&%DTFUv & sFF dzU

3on!$remik

*l C

%B&%S&%DTFUv & sFF dzU

%V&%V&%uKKa(vuddq& VK a(v6

C >0 <vhari

$remik *l C

%7&% &%5osevR& *ss a6e


%V&%V&%uKKa(vuddq& 3 a(v6

C I0 <vhari

Walaupun calculated clearance pasien uremik lebih tinggi dibandingkan dengan pasien adalah non!uremik <8hari 6slaju >0 <8hari&, untuk jumlah obat yang dengan dibuang pereliminasi hari %>00 mg& karena pada %I0 steady state pemberian obat %4 laju obat %4 pada "& sama E& baiksama, pasien uremik maupun non!uremik. 4E C 4{ >00 mgvhari C >00 mgvhari

Ketika ikatan protein menurun, peningkatan pada calculated clearance umumnya seimbang dengan perubahan pada fu. Walaupun calculated clearance bisa digunakan untuk memperkirakan maintenance dose, seleksi le6el plasma yang teliti mungkin akan menghasilkan

le6el obat yang tidak terikat atau bebas plasma yang diinginkan dan efek farmakologis kritikal menjelaskan maintenance dose yang tepat secara terapeutis. 4asio Ekstraksi (erbandingan langsung antara calculated clearance dan fraksi yang tidak terikat %fu& tidak diterapkan pada obat yang secara efisien termetabolisme atau beberapa terekskresi %kemungkinan semua& dari obat yang terikat pada protein plasma dibuang ketika melalui organ pengeliminasi. (ada saat protein plasma berperan sebagai suatu ,sistem transportasisuatu obat, memba?anya ke organ pengeliminasi, dan clearance jadi tergantung pada aliran darah atau plasma ke organ pengeliminasi. $ntuk menjelaskan apakah clearance obat dengan ikatan plasma signifikan akan dipengaruhi terutama oleh aliran darah atau ikatan protein plasma, rasio ekstraksinya diperkirakan dan dibandingkan dengan nilai fu!nya. 4asio ekstraksi adalah fraksi obat di organ pengeliminasi yang dibuang setelah mele?ati organ tersebut. 4asio ini dapat diperkirakan dengan membagi clearance darah atau plasma suatu obat dengan fraksi bebas yang dikeluarkan %fu&, lalu protein plasma berperan sebagai sistem transportasi dan clearance tidak akan berubah dengan proporsi fu. Begitupun jika rasio ekstraksi lebih rendah dibandingkan fu, clearance kemungkinan besar akan meningkat dengan proporsi yang sama dengan perubahan fu. (endekatan ini tidak digunakan dengan faktor lainnya yang dapat mempengaruhi clearance seperti ikatan sel darah merah, eliminasi sel darah merah, atau perubahan fungsi metabolism. ungsi 4enal dan 'epatik 9bat dapat dieliminasi atau dibuang sebagai obat yang tidak berubah setelah mele?ati ginjal %renal clearance& dan oleh metabolism pada hati %metabolic clearance&. Kedua rute clearance diasumsikan independen satu sama lain dan aditif. *lo C *la X *l DEE. />F

5imana *lt adalah total clearance, *lm*l adalah metabolic clearance atau fraksi yang terbuang oleh metabolisme, dan *l renal clearance atau fraksi yang dibuang le?at rute renal. r adalah Karena ginjal salah satu ketika tidak dan hati fungsi yang independen, diasumsikan bah?a perubahan pada mempengaruhi yang lainnya. Maka, diperkirakan ada adanya kegagalan ginjal atau t dapat hati penurunan ataumemiliki keduanya. Karena fungsi metabolism susah dihitung, *l t biasanya disesuaikan ada fungsi renal) raction of 3ormal 4enal *l "djusted C %*la & X m%*l& | unction 4emaining }n DEE. /+F

*learance dapat digunakan untuk mengatur fungsi ginjal dan memperkirakan dosis pemeliharaan untuk pasien dengan penurunan fungsi ginjal. Bagaimanapun juga, persamaan pengaturan clearance hanya dapat 6alid jika metabolit obat dalam keadaan tidak aktif dan metabolic clearance tidak berefek pada disfungsi ginjal. (enurunan fungsi dari organ eliminasi terjadi secara signifikan ketika organ tersebut melakukan rute eliminasi primer obat. Bagaimanapun juga, ketika jalur eliminasi mayor meningkat, jalur minor menjadi lebih signifikan karena ini mengambil proporsi yang terbesar dari total clearance. *ontohnya, obat biasanya I=H dieliminasi dengan ginjal dan >>H dengan rute metabolisme akan menjadi 100Hnormal. dimetabolisme pada saat gagal ginjal komplit, total clearance, bagaimanapun hanya 18> darirute hasil (engaturan *l digunakan sebagai alternatif penghitungan besarnya dosis, sebagai t dapat salah satu pengganti fraksi dari total clearance adalah metabolic dan ginjal *lm dan *lr. 5engan menggunakan teori tersebut dapat diperoleh persamaan sebagai berikut ) untuk aktor penyesuaian besarnya dosis ) DEE. /@F

f X m| ~

}|

~ }n A

aktor fungsi penyesuaian dosis dapat digunakan untuk menentukan dosis pemeliharaan untuk pasien dengan ginjal yang berubah. 7ebagai contoh, suatu obat /@H termetabolisme dan =@H mengalami clearance ginjal dan normalnya teradministrasi 100 mg besarnya setiap 1/ dosis jam. dengan .ika obat ini diberikan pada pasien yang hanya memiliki >>H fungsi ginjal normal, faktor penyesuaian akan menjadi 0,@ Besarnya dosis dengan faktor penyesuaian) f X m| ~ C %0,/@& X D%0,=@&%0,>>&F C 0,/@ X D%0,/@&F C 0,@ ~ }n A

}|

aktor penyesuaian dosis yang memiliki nilai%misalnya 0,@ ini menunjukkan bah?a obat tersebut akan teradministrasi setengah dari dosis yang sebenarnya. 'al diselesaikan dengan penurunan dosis dan pemeliharaan dengan inter6al yang sama @0 mg 1/ jam& atau dengan pemeliharaan yang sama tapi inter6alnya ditingkatkan 100 mg setiap /+ jam&. Berdasarkan pada situasi dan tujuan terapi, tiap metode %kombinasi dari dapat pengaturan dosis dan inter6al dosis& mungkin dapat dipergunakan. Banyak penetapan farmakokinetik untuk eliminasi obat adalah berdasarkan pada fungsi ginjal karena fungsi hati biasanya lebih sulit untuk dikuantifikasi. (eningkatan hati dapat menggambarkan kerusakan hatirendah tapi dipengaruhi bukan tindakan yang baik untuk fungsi hati. enPim ungsi hati sering die6aluasi dengan ?aktu protombin, konsentrasi serum albumin, dan konsentrasi serum bilirubin. 3amun, setiap tes laboratorium oleh 6ariabel lain selain perubahan fungsi hati. *ontohnya, serum albumin mungkin karena penurunan pemasukkan protein atau peningkatan ginjal atau penurunan 2I, akan menurunkan fungsi hati. Meskipun tes fungsi hati tidak memberikan data kuantitatif, farmakokinetik harus tetap mempertimbangkan fungsi hati karena rute eliminasi ini pentingpenetuan untuk beberapa obat. Keluaran .antung 'asil keluaran jantung merupakan efek dari metabolisme obat. "liran hati atau clearance metabolik untuk beberapa obat dapat mengalami penurunan /@H ! @0H pada pasien dengan *' . *ontohnya, clearance metabolic dari teofilin dan digoksin pada pasien *' mengalami pengurangan kira!kira 1,@. Karena clearance metabolic untuk kedua obat ini lebih rendah dari pada darah ke hati atau aliran plasma %rasio ekstraksi hati rendah&, ini akan sulit untuk ditentukan apakah clearancenya dipengaruhi oleh keluaran jantung atau aliran darah hati untuk tingkat ini. (enurunan keluaran jantung dan hasil penyumbatan hati pada suatu aliran akan menurunkan kapasitas metabolisme intrinsik dari hati. Efek penurunan clearance pada konsentrasi obat plasma digambarkan pada 2ambar 1>.

1>. (ada Efek dari perubahan clearance %*l& meningkat pada konsentrasi serum steady state. Bandingkan gambar ini dengan 2ambar 10. ilustrasi di atas, dosis pemeliharaan yang ditambahkan ke kontainer per satuan ?aktu tetap sama. Yolume batu yang dibersihkan dibagi dua. "?alnya jumlah obat yang dibersihkan satuan ?aktu kurang dari dosis pemeliharaanO konsentrasi batu pada kontainer sampai dicapai steady state yang baru. (ada titik ini, kecepatan batu yang ke dalam kontainer lagi setara dengan batu per yang dieliminasi dari ?aktu kontainer. .ika clearance meningkat, konsentrasi batu menurun sampai jumlah yang dipindahkan per satuan %4E& lagi setara dengan nilai ditambahkan administrasi.

I.I 5an 3ilaiWaktu Konstan Eliminasi (aruh %ti& %K&


'al ini $ntuk sering diinginkan untuk memprediksi bagaimana obatpertama, kadar akan berubah terhadap ?aktu. obat yang oleh orde prediksi ini didasarkan pada eliminasi bah?a baik dieliminasi clearance dan farmakokinetik 6olume distribusi tidak plasma berubah terhadap dosis atau konsentrasi. "4M"K9KI3ETIK 945E!

(E4T"M" armakokinetik 9rde satu, peniadaan mengacu pada proses di mana jumlah atau konsentrasi obat di dalam tubuh berkurang berdasarkan logaritmik dari ?aktu ke ?aktu. %2br. 1+&

0 atau 0. 7etengah!?aktu 2ambar 1+. Eliminasi orde pertama * terhadap ?aktu. .umlah atau konsentrasi obat secara logarithimik berkurang dari ?aktu ke ?aktu. 3ilai a?al dari konsentrasi plasma yang dihasilkan oleh dosis muatan adalah "b1 hr&. * %ti& adalah ?aktu yang diperlukan untuk menghapus satu!setengah dari obat tersebut. Konsentrasi pada akhir suatu inter6al ?aktu tertentu %dalam contoh ini, / jam& adalah sama dengan konsentrasi pertama kali fraksi obat yang tersisa pada akhir dari inter6al ?aktu %ek!/ .umlah atau konsentrasi obat hilang di setiap inter6al jam berkurang dari ?aktu ke ?aktu %@, /,@, 1,/@&, namun fraksi obat yang hilang dalam setiap satuan ?aktu tetap konstan %0,@&. $ntuk contoh, lebih dari satu jam pertama %0!1 jam&, dari jumlah total obat dalam tubuh %10&, satu!setengah hilang %@&. 5alam inter6al ?aktu berikutnya %1!/ jam&, dari jumlah obat yang tersisa %@&, satu setengah hilang %/.@&.

<aju eliminasi %4E& adalah sebanding dengan konsentrasi obat, sehingga jumlah obat dihapus per unit ?aktu %4E& akan ber6ariasi dalam proporsi langsung dengan konsentrasi obat. raksi atau persentase dari jumlah total yang hadir obat dalam tubuh %"b& yang dikeluarkan pada setiap instan saat, namun, akan tetap konstan dan independen dosis atau konsentrasi. raksi atau persentase yang diungkapkan oleh laju eliminasi konstan, K. dari persamaan yang menggambarkan eliminasi orde pertama obat dari tubuh adalah sebagai berikut) "b C %"bo& %e!Kt& atau DEE. /IF

* C %*o& %e!Kt&

DEE. /=F

dimana dalam (ersamaan o dan "bo konsentrasi dan "b merupakan jumlah total obat dalam pada a?al dan inter6al ?aktu, t, menghasilkan masing!masingO dan e!Ktplasma adalah fraksi yang tersisa pada ?aktu t. tingkat dalam (ersamaan /=, * * /I, adalah pada a?al dan akhir daritubuh inter6al ?aktu, masing!masing. Karena konsentrasi obat berkurang logaritmis, plot grafik logaritma dari plasma terhadap ?aktu sebuah garis lurus %2br. 1@& .enis analisis grafik penurunan konsentrasi plasma obat yang sering digunakan untuk menentukan apakah obat tereliminasi dengan proses orde pertama. Elemen penting adalah bah?a konsentrasi obat kur6a peluruhan ketika diplot sebagai ?aktu 6ersus * tambahan adalah kur6a cekung %lihat 2ambar 1+&. 5an ketika diplot sebagai log * terhadap ?aktu adalah garis lurus %lihat 2ambar. 1@&. 7alah satu asumsi penting dalam analisis ini adalah bah?a tidak ada obat yang diserap atau ditempatkan ke dalam tubuh selama proses peluruhan. Karena orde pertama obat memiliki 6olume distribusi dan clearance yang konstan %dengan asumsi tidak ada perubahan status klinis pasien&, tapi tidak semua dosis untuk hubungan konsentrasi proporsional. 7ebagai contoh, konsentrasi rata!rata cukup akan sebanding dengan tingkat dosis. 9leh karena itu, kondis kondisi konsentrasi yang cukup dapat disesuaikan dengankonsentrasi mengubah tingkat dosis obat secara proporsional dengan perubahan yang dikehendaki dalam %2br. 1I&. (ersamaan /= juga bisa dianggap sebagai obat a?al setiap konsentrasi * yang rusak selama 1 beberapa inter6al ?aktu t1 untuk menghitung konsentrasi */ obat berikutnya. */ C %*1& %e!Kt &
1

DEE. /GF

2ambar 1@. (ertama!eliminasi antar paruh log * terhadap 7ebuah untuk grafik "b log "b atau penurunan * terhadap ?aktu menghasilkan sebuah garis lurus. Waktu adalah ?aktu?aktu. yang diperlukan atau * untuk nilai satu setengah dari nilai sebenarnya.

40

2ambar 1I. (engaruh perubahan dosis pemeliharaan pada konsentrasi plasma siap. Bandingkan angka ini dengan 2ambar 10. 5alam ilustrasi di atas, clearance atau 6olume kecil dibersihkan dari tempat melekat tetap sama, namun dosis pemeliharaan atau sejumlah kecil ditambahkan ke bagian per unit ?aktu telah ditingkatkan dari /8min ke >8min. 9leh karena itu, konsentrasi kecil atau :obat:lagi meningkat sampai keadaan stabil baru tercapai. (ada titik ini, tingkat di mana sebagain kecil ditambahkan ke bagian sama dengan tingkat di keadaan mana sejumlah kecil dieliminasi dari ?adah. .ika dosis pemeliharaan menurun, konsentrasi kecil akan menurun secara bertahap sampai keadaan siap baru telah tercapai.

3I<"I K937T"3 E<IMI3"7I

%K& Tingkat eliminasi konstan, K, adalah fraksi atau persentase dari jumlah total obat dalam tubuh dihapus per unit ?aktu dan merupakan fungsi dari clearance dan 6olume distribusi)

KC

se t

DEE. /LF

7eperti persamaan di atas <8hari menggambarkan, K juga dapat dianggap sebagai bagian dari !1. 6olume distribusi yang dibersihkan dari obat unit ?aktu 2ambar 10&.. 7ebagai contoh, obat dengan clearance dari 10 dan Y per dalam 100 <%lihat akan memiliki tingkat eliminasi konstan sebesar 0,1 hariakan

4%

KC

VK 68uq VKK 6

C 0,1 hari!1
!1 <aju eliminasi konstan 0,1 menunjukkan bah?a dalam 1 hari 6olume dibersihkan adalah 1810th atau 10H dari total 6olume distribusi. 3ilai Kterkait adalah berdasarkan satuan yang digunakan untuk pembersihan danhari 6olume distribusi dan sesuai yang digunakan. <8jam %10 <8hari dibagi dengan /+ jam8hari& dan Y<8hari 100 <, nilai K akan 0,00+1= hr!1 7ebagai contoh menggunakan clearance yang sama dari 10 dinyatakan sebagai 0.+1= atau 0.+1=H dari total 6olume distribusi dibersihkan dalam 1 jam. 7eperti dijelaskan sebelumnya, unit!unit yang dipilih untuk pembersihan dan 6olume distribusi harus konsisten dengan satuan yang digunakan untuk melaporkan dosis, konsentrasi, dan dosis inter6al Dlihat *learance %*l& dan (emeliharaan 5osisF.

Karena laju eliminasi obat konstan kemiringan log alami atau ln * terbanding plot ?aktu, konsentrasi plasma dua diukur selama peluruhan atau fase eliminasi %yakni, antara dosis atau setelah dosis tunggal& dapat digunakan untuk menghitung nilai K pada pasien khusus. (ersamaan yang digunakan untuk menghitung K adalah penyusunan kembali persamaan /G)

DEE. >0F di mana *1 adalah konsentrasi plasma pertama atau sampel lebih tinggi, */ adalah konsentrasi plasma atau lebih rendah, dan t jam adalah inter6al ?aktu antara sampel plasma. Misalnya, jika * @kedua mg8< !1.inter6al 1 adalah dan * / 0.11@ mg8<, dan ?aktu antara tersebut adalah G jam, / adalah tingkat eliminasi konstan %K& akan

4&

akurat 7alah satu masalah utama dalam persamaan adalah untuk memperkirakan secara nilai K, ?aktu antara *1 dan harus setidaknya satu setengah bagian Dlihat 'alf!<ife %ti&F. / 5engan kata * sama dengan atau kurang dari setengah *1. 'al ini adalah / harus inter6al ?aktu satu dari ?aktu minimum, dan selang ?aktu lebih lama dari ?aktu paruh yang diinginkan. 7edangkan Klain, dapat dihitung dari * dua konsentrasi obat>0 selama fase eliminasi, ketika inter6al kurang dari setengah ?aktu paruh, kesalahan hasil uji sendiri dalam perkiraan sangat ber6ariasi dan ketidak akuratan nilai K. W"KT$ ("4$' %ti& Tingkat penghapusan konstan sering dinyatakan dalam ?aktu paruh obat!, nilai yang lebih mudah diterapkan pada pengaturan klinis. Waktu paruh %ti& suatu obat adalah ?aktu yang dibutuhkan untuk jumlah total obat dalam tubuh atau konsentrasi obat plasma menurun satu! setengah %lihat 2ambar. 1@&. Kadang!kadang disebut sebagai n ti untuk membedakannya dari ?aktu paruh saat distribusi %m ti& dalam model dua kompartemen, dan merupakan fungsi dari laju eliminasi konstan, K)
K,u

ti C

DEE. >1F

.ika K digunakan dalam persamaan >1 berasal dari konsentrasi yang dicapai fase eliminasi, maka inter6al ?aktu di mana sampel diambil harus meliputi setidaknya ?aktuselama paruh seperti yang disebutkan sebelumnya %lihat diskusi tentang persamaan >0&.plasma Karena inter6al dosis sering sama atau lebih pendek dari ?aktu paruh biasa untuk obat banyak, 'al ini sering?aktu tidakparuh praktis untuk theophyline, memperoleh (rocainamide, tingkat puncak dan fenobarbital melalui inter6al dosis untuk menentukan %misalnya, digo;in, &. .ika 6olume distribusi dan clearen untuk obat diketahui, ?aktu paruh dapat diestimasi dengan menggunakan (ersamaan >/ di ba?ah ini. Waktu paruh, seperti K, bergantung dan ditentukan oleh *l dan Y. hubungan ini digambarkan dalam persamaan >/, yang diperoleh dengan menggantikan persamaan /L ke dalam persamaan >1.

4'

ti C

K,u%t& se

DEE. >/F

Ketergantungan ti atau K bebas dan yang *l pada Y atau ditekankan karena 6olumemempengaruhi distribusi dan ?aktu kliren untuk obat dapat mengubah secara satu sama lain dan dengan demikian, paruh atau eliminasi konstan dalam arah sama berla?anan. hal ini yang untuk (ersamaan /Lperlu dapat diperhatikan diatur kembali ke) saat ini. 'al Ini merupakan kesalahpahaman umum karena *l C %K&%Y& DEE. >>F

dimana clearance itu ditentukan oleh Kdistribusi %atau ti& dan clearance Y, namun, ini tidak benar mengingat model fisiologis yang digunakan dalam penerapan farmakokinetik ke pengaturan klinis, K dan ti bergantung pada clearance dan 6olume distribusi. 9leh karena itu, harus di?aspadai jika digunakan saat membuat asumsi tentang 6olume atau suatu obat yang hanya didasarkan pada pengetahuan ?aktu paruh. 7ebagai contoh. .ika ?aktu paruh obat berkepanjangan, clearance mungkin meningkat, menurun, atau tidak berubah tergantung pada perubahan yang sesuai pada 6olume distribusi. 7ebagai prinsip umum, namun, ketika ?aktu paruh obat yang lama, lebih mungkin karena penurunan clearance dari peningkatan 6olume distribusi. 'al ini karena 6ariabilitas di kedua ginjal dan fungsi hati %yaitu, clearance& lebih mungkin untuk diubah daripada plasma dan karakteristik distribusi jaringan %6olume distribusi& suatu obat. 3amun, ada beberapa situasi ketika 6olume distribusi secara signifikan diubah dan harus dipertimbangkan bila menggunakan farmakokinetik dalam pengaturan klinis %lihat dua Bagian) aminoglikosida, "ntibiotik, 5igo;in, <idokain, dan (rocainamide&.

"(<IK"7I K<I3I7 K937T"3 %K& 5"3 W"KT$ ("4$' %ti& Waktu <".$ (aruh E<IMI3"7I untuk Mencapai 7teady 7tate Waktu paruh adalah 6ariabel penting untuk dipertimbangkan saat Bila menja?ab pertanyaan mengenai ?aktu seperti) :Berapa lama ?aktu yang diperlukan konsentrasi obat untuk mencapai keadaan tunak pada regimen dosis konstan: atau :Berapa lama ?aktu yang diperlukan konsentrasi obat untuk mencapai keadaan tunak pada regimen dosis yang diganti:. obat yang diberikan kronis, obat menumpuk dalam tubuh sampai jumlah yang diberikan dalam suatu periode tertentu %dosis pemeliharaan& adalah sama dengan jumlah dieliminasi dalam periode yang sama, yaitu sama dengan tingkat eliminasi. Ketika ini terjadi, konsentrasi obat dalam plasma akan palteau dan akan mencapai :keadaan stabil: %lihat 2ambar 10 dan 1I&. Waktu yang dibutuhkan untuk konsentrasi obat untuk mencapai kondisi stabil ditentukan oleh ?aktu paruh obat. Ini memerlukan 1 ?aktu paruh untuk mencapai @0H, / ?aktu paruh =@H, > ?aktu paruhL>,=@H untuk mencapai G=,@H, >,> ?aktu paruh untuk mencapai L0H,untuk dan +mencapai ?aktu paruh untuk mencapai dari kondisi stabil.

5engan setiap ?aktu paruh tambahan, fraksi sisa dari ?aktu berkurang, dan pada beberapa titik %biasanya 1=&. 10H& sisa ini dianggap diabaikan, dan keadaan stabil diasumsikan telah dicapai. situasi%2br. klinis yang paling, pencapaian keadaan stabil dapatparuh diasumsikan setelah > sampai @ 5alam ?aktu paruh

2ambar "kumulasi orde pertama. Ketika dosis paruh pemeliharaan dimulai, dibutuhkan sampai @ ?aktu%a6e paruh untuk mencapai tingkat mapan plasmaO >,> ?aktu merupakan L0H dari > kondisi mapan. *ontoh ini mengasumsikan bah?a dosis pemeliharaan diberikan akan omenghasilkan tingkat rata!rata kondisi!mapan css atau *ss& dari G1=.

2ambar 1G. 9rde pertama eliminasi) .umlah yang tersisa dalam tubuh setelah 1!+ setengah telah berlalu. .umlah obat dieliminasi per unit ?aktu pernah berkurang ?aktu, tapi fraksi dieliminasi dalam setiapatau inter6al ?aktu %dalam ini, 0,@ sebagai inter6al adalah salah obat satu ti& tetap samaO >,> ti me?akili L0 Hhidup dihilangkan hanya 10H sisanya.hal

Waktu untuk Eliminasi 9bat Waktu paruh juga dapat digunakan untuk menentukan berapa lama ?aktu yang diperlukan untuk secara efektif menghilangkan semua obat dari tubuh setelah obat telah dihentikan. Ini memerlukan ?aktu 1 ?aktu paruh untuk menghilangkan @0H, / ?aktu paruh untuk menghilangkan =@H, > ?aktu paruh untuk menghilangkan G=,@H, >,> ?aktu paruh untuk menghilangkan L0H, dan + ?aktu paruh untuk menghilangkan L> , =@H dari jumlah total obat dalam tubuh. 7ekali lagi, dalam kebanyakan situasi klinis dapat diasumsikan bah?a semua obat telah dieliminasi secara efektif setelah > sampai @ ?aktu paruh %2br. 1G&.

(rediksi Tingkat (lasma 7etelah Inisiasi sebuah Infus 7ering kali, ketika obat!obatan diberikan melalui infus konstan, adalah berguna untuk memprediksi konsentrasi plasma yang akan dicapai pada jangka ?aktu tertentu %2br. 1L&. Tingkat di mana pendekatan keadaan stabil obat juga diatur oleh laju eliminasi konstan, karena itu, parameter ini dapat digunakan untuk menghitung fraksi dari keadaan stabil yang dicapai pada setiap saat setelah inisiasi dari infus %t1&) raksi 7teady 7tate 5icapai pada saat t1 C 1 ! eKt1 DEE.>+F

Konsentrasi plasma rata!rata 1@& pada keadaan stabil %*ss a6e& dapat dihitung dengan mengatur ulang rumus clearance %(ersamaan *l C %7&%*ss % &%5os is8R& a6e& *ss a6e C %7&% &%5osis8R& *l

DEE. >@F

5iharapkan konsentrasi plasma %*1& pada ?aktu tertentu %t1& setelah inisiasi dari infus dapat dihitung dengan mengalikan konsentrasi rata!rata kondisi stabil %*ss a6e& oleh fraksi kondisi stabil dicapai pada t1. .ika >I dengan menggantikan bagian!bagian yang sesuai (ersamaan >+ *1 dandi (ersamaan >@ ke (ersamaan di atas, sebuah persamaan baru untuk konsentrasi plasma t1 diturunkan) *1 C %*ss a6e& p raction of stedy state achi6ed at t1 f DEE. >IF

.ika dengan bagian yang sesuai (ersamaan >+ dan >@ ke (ersamaan >I di atas, sebuah menggantikan persamaan baru untuk konsentrasi plasma * t1(ersamaan adalah turunan) 1 di *1C
%B&%S&%\TFUv & se

%1 ! e!Kt1&

DEE. >=F

7emua unit >= dosis harus konsisten %misalnya, ?aktu di R, *l, dan t1O infus 6olume pada tujuan *l, Y,dalam dan *O(ersamaan massa dalam dan *&. mapan. Menurut (ersamaan >=, seperti durasi %t tiga sampai lima ?aktu paruh, fraksi steady state dicapai pendekatan 1& pendekatan satu, dan konsentrasi plasma untuk semua praktis berada pada kondisi 7ebaliknya, jika obat %* sebelum steady!state konsentrasi tercapai, 1& telah konsentrasi steady!state perkiraan yang akhirnya harus dicapai dapat diperkirakan melalui pengaturan ulang dari (ersamaan >= dan mengganti *ss diperoleh untuk %7& % & pasien %5osis8R&) *ss a6e C
sV Vf Uyk

DEE. >GF

.ika konsentrasi steady!state diperkirakan adalah sangat tinggi, efek steady samping atau keracunan bisa dihindari dengan mengurangi infus pemeliharaan sebelum pencapaian state.

(rediksi Tingkat (lasma 7etelah (emutusan dari Infusion %2br. 1L& Konsentrasi plasma setiap saat setelah infus adalah dihentikan %*/& dapat diperkirakan dengan mengalikan diukur atau diperkirakan konsentrasi plasma %*/& pada saat infus dihentikan oleh fraksi obat yang tersisa di t/ jam dari ujung infus. raction of 5rug 4emaining at t M C %e

aol

&

DEE. >LF

*/ C %*1&%efKt/&

DEE. +0F

.ika perasamaan sisi kanan >= )


%i&%&%8&

*1 C

%1 f e fKt1&

diganti untuk *1 dalam (ersamaan dihentikan adalah sebagai berikut) +0, konsentrasi plasma %*/& setiap saat %t/& setelah sebuah infus *1 C
%i&% &%8&

%1 f efKt1&%efKt/&

DEE. +1F

%<ihat 2ambar 1L& Meskipun (ersamaan +1 mungkin terlihat rumit, sangat serangkaian persamaan sederhana dihubungkan bersama untuk model infus kontinu dihentikan sebelum steady state %(ersamaan >=& diikuti oleh peluruhan pertama.%(ersamaan >L&.yang

konsentrasi teofilin, yang akan diharapkan G jam setelah infus teofilin dari G0 mg8jam dihentikan, dapat digunakan untuk ilustrate prinsip ini. "sumsikan teofilin yang dari telah diberikan selama 1I jam untuk pasien dengan clearance teofilin /,G <8jam dan ?aktu paruh G jam %K (erhitungan dari 0.0G= jam!1&. (erhitungan dapat dilakukan langkah demi langkah sebagai berikut) 1. The steady!state teofilin diharapkan konsentrasi infus yang dihasilkan dari teofilin dari G0 mg8jam untuk pasien dengan clearance teofilin /,G <8jam dan diasumsikan 7 dan dari 1 dapat dihitung menggunakan persamaan >@)

/. persamaan Konsentrasi diharapkan setelah 1I jam infus %t1& dapat dihitung dengan menggunakan >=)

>. Konsentrasi diharapkan G jam setelah akhir infus dapat dihitung dengan menggunakan (ersamaan +0)

Tentu saja, tiga langkah bisa dikombinasikan dengan menggunakan (ersamaan +1 mana akan t1 1I jam dan akan t/ G jam.
%B&%S&%DTFU8 & se

*1 C

%1 f efKt1&%efKt/&

"pakah persamaan gabungan yang masalah digunakan tergantung pada bagaimana peristi?a di6isualisasikan dan atau karenatunggal itu bagaimana atau persamaan dinyatakan %lihat urutan 2ambar 1L&. langkah!bijaksana

Inter6al dosis %R& Waktu paruh juga dapat digunakan untuk memperkirakan dosis inter6al yang sesuai atau tau %R& untuk terapi pemeliharaan ketika obat diberikan sebentar!sebentar dan penyerapan atau masukan ke dalam tubuh relatif cepat. Misalnya, jika tujuan terapi adalah untuk mengurangi fluktuasi plasma tidak lebih dari @0H antara dosis, inter6al dosis %R& harus kurang dari atau sama dengan ?aktu paruh. 5osis pemeliharaan dapat dihitung dengan menggunakan persamaan 1I)

.ika taukonsentrasi kurang dari atau sama dengan ?aktu paruh obat, pemeliharaan dihitung akan menghasilkan plasma yang akan oleh dosis @0Hrata!rata selama inter6al pemberian dosis. plasma berada di atas berfluktuasi tingkat plasma steady!state rata!rata untuk paruh pertama inter6al dosis dan di ba?ah tingkat steady!state plasma selama paruh kedua inter6alTingkat dosis %2br. /0&. akan .ika setengah hidup!perkiraan dan dosis inter6al diketahui, tingkat perubahan konsentrasi plasmainter6al obat yang akan terjadi selama suatu dosis penentu dapat ditentukan. tingkat fluktuasi diketahui, satu kemudian dapat menentukan apakah utama dari7etelah tingkat plasma antara dosissalah adalah 6olume distribusi atau ijin tersebut. 5alam situasi tertentu, inter6al dosis yang lebih lama daripada kehidupan!setengah dan, untuk tujuan praktis, semua obat tersebut tereliminasi sebelum dosis berikutnya. 9leh karena itu, tiap dosis baru pada dasarnya dosis muatanobat baru.karena 5alam hampir situasi ini, konsentrasi puncak akan ditentukan terutama oleh adalah 6olume distribusi tidak ada sisa!sisa dari dosis sebelumnya. "ntibiotik umumnya tertutup dengan cara ini. Indeks terapeutik untuk antibiotik biasanya sangat besar bah?a fluktuasi luas dalam kadar tingkat plasma dapat diterima dan bahkan mungkin diserable. 7elanjutnya, efek terapi mungkin memerlukan plasma yang berada

)0

di atas konsentrasi hambat minimal bakterisida atau hanya untuk periode singkat relatif terhadap inter6al dosis.

Bilayang inter6al dosisoleh yang lebih pendek daripada kehidupan!setengah, konsentrasi plasma berfluktuasi sangat sedikit di seluruh inter6al pemberian dosis. 5alam hal ini, konsentrasi akan terutama ditentukan oleh bersihan. 5igo;in dan fenobarbital diberikan secara lisan dan setiap obat diberikan infus konstan atau sebagai suatu bentuk sediaan yang berkelanjutan! release yang melepaskan di atas seluruh inter6al dosis adalah contoh yang baik seperti situasi %juga lihat Maksimum dan obat Minimum (lasma Konsentrasi&. 5etemining parameter terutama mempengaruhi konsentrasi plasma untuk setiap regimen dosis yang diberikan %ketika Ryang lebih panjang atau pendek dari ikonsentrasi t& adalah penting karena salah satu kemudian tahu siapa yang dapat dihitung parameter andal dari steady!state melaporkan plasma. 7ebagai contoh, jika seorang pasien yang telah mengambil dosis digoksin 0.>=@ mg per hari kondisi mapan melalui dilaporkan konsentrasi plasma dari >,G 1@. g8<, satu reliaby dapat memiliki menghitung bersihan digoksin untuk pasien dengan menggunakan (ersamaan
%B&%S&%DTFU8 &

*l C

sFF zU

Karena inter6al dosis yang lebih a6e pendek daripada kehidupan!setengah, konsentrasi adalah melalui pendekatan yang baik dari *ss dan dipercaya karenanya clearance adalah utama konsentrasi plasma pasien. tidak dapat menggunakan plasma melaporkan untuk menghitung Y7eseorang karena kondisi mapan konsentrasi rata! rata konsentrasi hanya determinan fungsi dari clearance %lihat Maksimum dan Minimum (lasma Konsentrasi&. 5engan nilai iPin baru, kita dapat memperkirakan dosis pemeliharaan baru. <oading dosis berdasarkan 6olume distribusi dan akan memerlukan perkiraan sastra, karena tidak ada informasi pasien!spesifik tentang. Y dapatkami ditentukan dari tingkat obat. itu, dengan nilai Y dari literatur dan pembersihan dire6isi, perkiraan baru 7elain K %(ersamaan /L&menggunakan atau i t %(ersamaan >/& dapat diperoleh) KC
se`y_Py; tcPPy;

ti C

K,u %tcPPy; & se`y_Py;

Tentu saja, kepercayaan ini K baru atau t i akan sangat tergantung pada kepercayaan di diasumsikan Y berasal dari literatur.

I.= Konsentrasi Maksimum dan Minimum 9bat 5alam (lasma %*ss M"#&
Konsentrasi plasma maksimum obat dapat dihitung dari (ersamaan +> jika dosis, bentuk garam %7&, ketersediaan hayati % &, 6olume distribusi %Y&, dan tingkat eliminasi konstan %K& diketahui)
s SoqT, Tw D( eTFo q,

*ss ma; C

DEE. +/F

*ss ma; C

%P&% &%Py& VaUy

DEE. +>F

dimana * %7&% &%5osis&8Y me?akili perubahan konsentrasi obat yang terjadi selama inter6al dosis, dan %1dan f e fKR & me?akili fraksi obat yang dieliminasi dalam inter6al dosis. fKR& farmakokinetik Beberapa ahli telah memilih untuk menggambarkan fraksi hilang dalam dosis inter6al %1f e sebagai ,faktor akumulasi , dan dinyatakan sebagai berikut) 1 1 [ ea dan persamaan *ss maks sebagai berikut)
%P&% &%Py& VaUy

*ss ma; C

p f VaUy

(ersamaan ini sama dengan (ersamaan +> yang disajikan dalam format yang sedikit berbeda. (ersamaan +> menjelaskan bah?a penyerapan obat dan tingkat distribusi yang cepat berkaitan dengan eliminasi obat setengahnya %?aktu paruh& dan inter6al dosis. "sumsi ini berlaku selama konsentrasi obat tidak mengganggu sampel selama fase penyerapan dan distribusi. 7etelah penyuntikan, penyerapan dan fase distribusi yang terjadi relati6e lebih pendek8cepat dibandingkan dengan inter6al pemberian dosis dan ?aktu paruh %eliminasi obat setengahnya& untuk obat yang tinggi. Ketika obat!obatan digunakan secara oral, kekha?atiran utama adalah pada fase penyerapannya karena komponen distribusi berkaitan dengan model kompartemen dua yang biasanya diabaikan. 5igo;in dan lithium adalah dua pengecualian dalam fase distribusi terus selama beberapa jam setelah pemberian oral.

(ada digo;in, konsentrasi puncak diamati setelah pemberian oraldiamati dan setiap hasilnya akan lebih besar daripada yang diperkirakan oleh (ersamaan +>(rocainamide untuk *ss maks karena distribusi obat ke jaringan memerlukan ?aktu minimal I jam. Ketika dosisnya > sedikit atau + lebih jam, sebagai produk non berkelanjutan %non sustain&, konsentrasi puncak yang akan rendah yang diperkirakan oleh (ersamaan +> karena penyerapannya relatif lebih lama8lambat dibandingkan dengan inter6al pemberian dosis dan ?aktu setengah dari obat tersebut. Ini cenderung tumpul atau mengurangi puncak dan tingkat terendah (rocainamide karena eliminasi dimulai dari sebelum semua obat masuk ke fluktuasi dalam tubuh. $ntuk sebagian besar obat, ?aktu yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi puncak setelah oral menjadi sama 1 dan / jam.

K937E3T4"7I 9B"T MI3IM"< 5"<"M (<"7M" %*ss MI3& Konsentrasi plasma minimal obat dapat diperkirakan dengan mengurangi * atau perubahan konsentrasi plasma dalam satu dosis inter6al dari konsentrasi plasma maksimum) *ss min C *ss ma; ! * *ss min C *ss ma; ! DEE. ++F
%B&%S&%DTFU& t

DEE. +@F

fKR&. "tau, inter6al *ss min dapat dengan mengalikan *ss ma; oleh fraksi obat yang masih tersisa pada akhir dosis %edihitung

*ss min C *ss ma; %efKR&

DEE. +IF

Mensubstitusikan (ersamaan +> untuk maks ke (ersamaan +I yang memungkinkan seseorang untuk menghitung *ss min jika dosis, laju eliminasi konstan %K&, 6olume distribusi %Y&, garam formulir %7&, dan ketersediaan hayati % &*ss diketahui)
%P&% &%Py& VaUy

*ss min C

e!Kt1

DEE. +=F

sampel dapat dalam keadaan stabil persamaan diperoleh pada ?aktu yang lain daripada puncak atau palung,.ika konsentrasi dihitung dengan berikut)
%P&% &%Py&

*ss1 C

e!Kt1

DEE. +GF

VaUy

5imana t1 adalah jumlah jam dosis sejak dosis terakhir, dan *77 adalah konsentrasi pada 1 sesaat&. keadaan stabil plasma :t1: telah jam setelah terakhir atau *ss maks, yang :dianggap: pada saat pemberian dosis %yaitu, penyerapan atau masukan obat diasumsikan bah?a meskipun keadaan stabil dicapai, tidak semua konsentrasi plasma atau (erhatikan *ss terjadi a6e. .ika inter6al %R& singkat8cepat dibandingkan dengan ?aktu setengah %?aktu paruh&, perubahan konsentrasi plasma sangat sedikit dalam inter6al dosis dan semua konsentrasi diperkirakan dekat *ss a6e %lihatdosis 2ambar /0 dan >1&. 7atu catatan peringatan) Bila tingkat penyerapan lambat secara signifikan yang meredam konsentrasi plasma obat terhadap kur6a ?aktu %misalnya, bentuk rilis dosis sustain release&, *ss min yang biasanya diasumsikan sebagai perkiraan yang dekat dari konsentrasi rata!rata pada keadaan stabildapat %*ss a6e& dan (ersamaan 1@) *l C
%B&%S&%DTFU8 & sFF zU

5igunakan untuk menghitung parameter farmakokinetik %lihat 2ambar /0 dan >1&. "sumsi ini juga berlaku saat inter6al dosis relatif %yaitu, pendekclearance& untuk ?aktu setengah. Meskipun tidak salah pada saat menggunakan (ersamaan +G)pasien
%&% &%Py& VaUy

*ss1 C

e!Kt1

saat inter6al dosis yangfakta lebih pendek daripada ?aktu paruh obat, farmakokinetik kompleksitas persamaan cenderung untuk mengaburkan bah?a konsentrasi obat semua dalam inter6al pemberian dosis pada dasarnya perkiraan a6e. 7elain itu, jika re6isi dilakukan dengan memanipulasi K dan8atau Y*ss dalam (ersamaan +G, harus diingat bah?a itu adalah produk Kinter6al kali Y atau ijin yang memiliki nilai yang paling atau akurasi dari proses re6isi. 7ekali lagi, ketika dosis yang lebih pendek daripada ?aktu paruh, puncak dan tingkat melalui plasma sekitar sama dengan rata!rata dan konsentrasi, oleh karena itu, terutama ditentukan oleh clearance. Meskipun produk Y dan K diperoleh dengan memanipulasi (ersamaan +G erat mungkin perkiraan clearance, ada kurang percaya pada nilai!nilai Y dan K.

I.G MEMI<I' (E47"M""3 B"32 TE("T


'al ini sering sulit untuk menentukan persamaan yang banyak, harus digunakan untuk memecahkan masalah klinis yang spesifik. 7uatu teknik yang digunakan oleh penulis ini untuk menghindari penggunaan persamaan yang tidak tepat adalah dengan menarik gambaran grafis dari konsentrasi obat plasma terhadap kur6a ?aktu yang akan diharapkan berdasarkan regimen dosis pasien penerima. 7etelah grafik ditarik dan konsentrasi plasma di6isualisasikan, persamaan matematika yang menggambarkan perilaku farmakokinetik obat yang dipilih. $ntuk memfasilitasi proses ini, serangkaian khas kur6a tingkat plasma ?aktu dan formula yang sesuai mereka disajikan pada 2ambar /1 sampai /=. M$"T"3 597I7 "T"$ B9<$7 597I7 Bila muatan dosis atau bolus obat telah diberikan %2ambar /1&, konsentrasi plasma a?al %*& dapat ditentukan dengan mengatur kembali :muatan dosis: pada persamaan %<ihat (ersamaan 11&)

*C

%B&%S&%6T\q,( DTFU& t

DEE. +LF

berikutnya plasma %*1& per ?aktu %t1& setelah dosis telah diberikan dapat dihitung dengan Tingkat menggunakan 6ariasi (ersamaan /G yang menggambarkan urutan pertama eliminasi) */ C %*1&%efKt1&
%B&%S&%6T\q,( DTFU& t

5imana *1 digantikan oleh

dan */ digantikan oleh *1

*1 C

%B&%S&%6T\q,( DTFU& t

%e!Kt1&

DEE. @0F

*1 sekarang me?akili konsentrasi sisa t1 jam setelah muatan dosis.

I3 $7I BE4KE<"3.$T"3 $3T$K KE"5""3 7T"BI< Konsentrasi plasma terhadap kur6a ?aktu yang dihasilkan oleh infusi kontinu yang telah diberikan sampai kondisi tunak dicapai di?akili oleh 2ambar //. Konsentrasi rata!rata pada keadaan yang stabil %*ss a6e& yang akan diproduksi oleh infusi dapat dihitung dengan menggunakan persamaan >@) *ss a6e C
%B&%S&%DTFU8 & se

DEE. @0F

2ambar /1. ?aktu 4epresentasi grafis dari diberikan. perubahan di tingkat plasma yang terjadi dari ?aktu ke ?aktu konsentrasi setelah muatan pada dosis. inter6al * merupakan a?al segera setelah pemberian muatan dosis, dan setiap %t1& setelah dosis "sumsikan model kompartemen satu*1 danmerupakan penyerapan cepat jika obat diberikan secara lisan.konsentrasi

2ambar //. 4epresentasi grafik konsentrasi plasma dihentikan terhadap kur6a ?aktu yang terjadi ketika sebuah infusi dilanjutkan sampai keadaan stabil tercapai dan kemudian *ss a6e adalah konsentrasi keadaan stabil dan * adalah konsentrasi.

(E32'E3TI"3 I3 $7I 7ETE<"' KE"5""3

7T"BI< Kur6a me?akili perubahan konsentrasi plasma setelah infusi telah dihentikan juga di?akili pada 2ambar //. Konsentrasi %*/& diproduksi setiap ?aktu %t/& setelah infusi telah dihentikan dapat dihitung dengan menggunakan 6ariasi dari eliminasi persamaan orde pertama %(ersamaan /G&) */ C %*1&%e fKt1& 5imana *1 digantikan oleh *ss a6e, dan t1 oleh t/) */ C %*ss a6e&%e fKt/& DEE. @1F

atau mengganti

%7&% &5ose8R

*l

untuk *ss a6e)

%B&%S&%DTFU8 &

*/ C

se

%e!Kt/&

DEE. @/F

I3I7I"7I 5"3 (E32'E3TI"3 I3 $7I 7EBE<$M KE"5""3 7T"BI< Ketika suatu infusi dimulai dan dihentikan sebelum keadaan stabil tercapai %M > sampai @ ti& kur6a konsentrasi plasma ?aktu dapat digambarkan seperti digambarkan pada 2ambar 1L. 5alam situasi ini, konsentrasi %*1& yang terjadi setiap ?aktu %t1& setelah infusi telah dimulai dan konsentrasi %*/& yang terjadi setiap ?aktu %t/& setelah infusi dapat dihentikan didekati dengan (ersamaan >=)
%B&%S&%DTFU8 &

dan (ersamaan +1)

*1 C */ C

se

%1 ! e!Kt1& %1 ! e!Kt1&% e!Kt/&

%B&%S&%DTFU8 & se

Model input untuk (ersamaan >= dan &?aktu +1 adalah model infusi. "pakah bolus atau model infus digunakan untuk me?akili inputyang atau penyerapan obat ke obat. dalam tubuh tergantung pada hubungan antara durasi input obat relatif terhadap paruh 7ebagai contoh, jika suatu obat diberikan dengan cepat melalui bolus intra6ena atau jika obat secara oral diserap cepat relatif %B &%S &% DTFU8 terhadap ?aktu paruh obat, obat sangat kecil akan dihapus atau dihilangkan selama pemebrian atau proses penyerapan. 9leh karena itu, penyerapan dapat dianggap sebagai sesaat, dan model bolus dapat digunakan. 3amun, jika suatu obat diserap se dalam ?aktu yang relatif lama untuk ?aktu paruh, suatu jumlah yang signifikan obat akan dihilangkan selama masukan atau periode penyerapan dan tingkat konsentrasi plasma yang dihasilkan umum, jika dari oral akan mirip dengan yang dihasilkan dari model infus. 7ebagai aturan ?aktu input obat %t adalah kurang dari sepersepuluh paruh, maka bisa berhasil in& dimodelkan sebagai dosis bolus, namun jika ?aktu input obat lebih berubah! besar dari satu setengah ?aktu paruhnya, itu lebih sesuai untuk menggunakan model infus. Ketika durasi input obat jatuh antara sepersepuluh dan satu setengah ?aktu paruhnya, sebuah pilihan yang rubah dapat dibuat antara dosis bolus dan model infus. 7ebagai pedoman klinis, penulis menggunakan seperenam ?aktu paruh obat sebagai titik istirahat berubah!rubah. "rtinya, untuk obat!obatan yang diserap selama periode sama dengan seperenam ?aktu paruh atau kurang, model bolus digunakan, karena obat tersebut diserap dalam jangka ?aktu yang lebih besar dari satu keenam paro, model infus digunakan. 7edangkan seperenam ?aktu memiliki :aturan: yang berubah!rubah, itu dipilih karena perbedaan dalam konsentrasi plasmaparuh dihitung ketika menggunakan model infus bolus atau pendek M10H %lihat 2ambar /+&. .ika ada ketidakpastian tentang model mana yang lebih tepat, model infus harus digunakan karena lebih mendekati penyerapan aktual dan kur6a konsentrasi plasma obat selama penyerapan dan eliminasi. 2ambar /> merupakan konsentrasi plasma diperoleh pada akhir infus pendek, perhitungan (ersamaan @>) *tln C
%B&%S&%DTFU8ob & se

%1 ! e!Ktln&

DEE. @>F

! *atatan dalam persamaan di atasakhir bah?a tin merupakan durasi input obatKonsentrasi dan bah?a%* %1!e bagian dari kondisi mapan yang akan dicapai selama ?aktu infus. in& merupakan t!in& sehingga merupakan tingkat puncak pada infus. 7ecara konseptual, hal ini berguna untuk membandingkan (ersamaan @> di atas untuk Kt

(ersamaan >=.

2ambar />. 4epresentasi grafis dari infus pendek. Konsentrasi plasma pada akhir infus pendek %*t!in& dapat
dihitung dengan cara mengalikan :diproyeksikan konsentrasi keadaan stabil: %!!!!& oleh fraksi keadaan stabil dicapai %1!e!Kt in & selama periode infus %t &. in

*1 C

%B&%S&%DTFU8 & se

%1 ! e!Kt1&

fraksi Kedua persamaan merupakan proses mengalikan konsentrasi keadaan teofilin, stabil rata!rata keadaan stabil Inter6al dosis %R& dan durasi infus %t (ersamaan >= diganti (ersamaan 1& dalam @> dengan durasi input obat %t Meskipun kedua persamaan merupakan in&. yang sama, (ersamaan >=tercapai. paling sering digunakan ketika infus kontinyu lidokain, dll& dihentikan sebelum keadaan stabil tercapai, dan (ersamaan @> digunakan ketika dosis harus diberikan selama ?aktu yang %misalnya, relatif proses singkatdasar %misalnya, antibiotik aminoglikosida&.

*0

7etelah infus disimpulakan, konsentrasi obat berikutnya %*/& dapat mengalikan konsentrasi pada akhir infus ada %*t!in & oleh fraksi sisa setiap selang ?aktudihitung dengan sejak akhir infus %t/&. dapat
%B&%S&%DTFU8ob & se

*/ C

%1 ! e!Ktln&%e!Kt/&

DEE. @+F

Model 2ambar dosis /+. bolus 2rafis mengasumsikan ?akil dari obat bah?a yang obat diberikan masukan sebagai atau diserap bolus !!! & atau Inter6al sebagai peluruhan, infus pendek t1 %yaitu, %! ! !& tin dan X t &, %!!!!&. oleh karena itu diasumsikan dimulai pada model infus mengasumsikan bah?a inter6al peluruhan %t/& dimulai pada akhir periode infus %t t7ebaliknya, dari 18Ith pada i !%!!!!&, konsentrasi yang kurang lebih sama untuk infus in&. Ketika in th pendek dan model dosis bolus. Ketika tinfus. pada it %! !&,%seketika. konsentrasi dihitung in N 18I oleh infus pendek dan/ model dosis bolus secara substansial berbeda.

'ubungan antara konsentrasi plasma diramalkan persamaan dosis bolus %(ersamaan +L dan @0& dan lebih persamaan infus pendek %(ersamaan @>oleh dan yang digambarkan pada 2ambar /+. (erhatikan bah?a dosis bolus diasumsikan cepat pendek diserap pada a?al infus, sehingga puncak a?al tinggi daripada yang diperkirakan oleh model infus pendek. 3amun, %t@+& jam setelah memulai infus& dan plasma sesuai dengan kesimpulan dari?aktu model infus in semua tingkat berikutnya lebih rendah untuk model dosis bolus daripada model konsentrasi infus. .ika ?aktu infus tin plasma kurang dari seperenam paruh obat, maka perbedaan antara konsentrasi plasma diprediksi dengan dosis bolus

dan model infussederhana. pendek akan minimal. Meskipun persamaan baik dapat digunakan, model dosis bolus jauh lebih 5osis diasumsikan akan cepat diserap pada a?al infus, oleh karena itu, konsentrasi puncak a?al plasma lebih tinggi daripada yang diperkirakan oleh model infus pendek. 3amun, akan sesuai dengan yang disimpulkan pada model infus pendek %t ?aktu ln konsentrasi setelah infuse dimulai& dan semua tingkat plasma berikutnya lebih rendah untuk model dosis bolus daripada model infus. .ika ?aktu t infus kurang dari seperenam ?aktu paruh obat!, maka perbedaan antara konsentrasi plasma diprediksi dengan dosis bolus dan infus model semacam akan minimal. Meskipun persamaan baik dapat digunakan, model dosis bolus jauh lebih sederhana. 597I7 "W"< 5IIK$TI 5E32"3 I3 $7

597I7 Ketika seorang pasien memberikan dosis muatan diikuti oleh sebuah infus, konsentrasi plasma %*1& setiap saat %t1& dapat dihitung dengan cara menjumlahkan persamaan yang menggambarkan konsentrasi yang dihasilkan oleh dosis muatan pada t1 %persamaan @0& dan konsentrasi yang dihasilkan oleh infus pada t1 %persamaan >=& lihat *1 pada gambar /1 dan *1 pada 2ambar 1L.

(erhatikan bah?a %7& yang % & saat %dosis8 situasi & di dalam bagian kedua /1 persamaan di atas infus merupakan laju infus.'al ini importans mengingat dalam ini konsentrasi bah?a loadning tereliminasi menurut farmakokinetik orde pertama dijabarkan gambar bahkan ketika Maintence dimulai. Ini harus diperhitungkan memprediksi plasma. 5engan kata lain, infus Maintence adalah mengumpulkan sedangkan konsentrasi akibat dosis dosis muatan berkurang %2br./@& I3TE4MITE3 "5MI3I7T4"7I 7E*"4" BE4K"<" KE

7TE"5B Bila obat ini dikelola sebentar!sebentar pada inter6al dosis teratur sampai steady state dicapai %setidaknya >!@ setengah!hidup&, konsentrasi rata!rata kondisi mapan dapat dihitung dengan menggunakan persamaan >@)

5engan asumsi penyerapan relatif cepat untuk ti, mantap konsentrasi maksimum minimum dapat didekati dengan menggunakan persamaan +> dan dan +=, masing!masing.

2ambar 2rafik representasi kur6a tingkat plasma!?aktu itu hasil pemeliharaan dari dosis muatan diikuti dengan infus pemeliharaan. Kur6a dari kur6a dan dosis muatan %...& dan kur6a infus %...&. *t adalah konsentrasi/@. ?aktu %t1&. respresents setelah dosis ringkasan muatan telah diberikan setelah infus telah dilakukan.

(rediksi dari konsentrasi plasma di setiap saatlihat %t1& setelah puncak dapat maksimum dicapai menggunakan (ersamaan +G. 2ambar /I dosis menggambarkan kur6a konsentrasi plasma 6ersus dengan ?aktu yang terjadi dengan jenis rejimen %juga konsentrasi plasma dan minimum&.

7E4I I35IYI5$

597I7

(ada saat serangkaian dosis indi6idu ini dikelola dan konsentrasi steady state saatnya harus dihitung, ada beberapa pendekatan yang dapat diambil. 7atu pendekatan adalah untuk jumlah kontribusi tiap dosis pf indi6idu. 'al ini dilakukan dengan konsentrasi puncak membusuk dosis setiap ?aktu di mana konsentrasi plasma harus diperkirakan. 2ambar /=

2ambar /I. 4epresentasi grafis dari plasma steady!state konsentrasi!6ersus!?aktu yang terjadi saat obat diberikan sesekali pada inter6al dosiskur6a teratur. 7etiap konsentrasi maksimum %maks *ss& adalah saling dipertukarkan dengan konsentrasi maksimum lain, dan setiap konsentrasi minimum %*ss min& adalah dengan konsentrasi minimum lainnya. 7elain itu, setiap konsentrasi %*sst& pada ?aktu t1 dalam inter6al dosis adalah dipertukarkan dengan konsentrasi yang sesuai pada t1 sama dalam setiap inter6al lainnya. me?akili serangkaian tiga dosis kontribusi indi6idu yang dihitung dan kemudian dijumlahkan untuk memperkirakan total konsentrasi plasma yang ada di atau beberapa titik ?aktu setelah dosis ketiga. *atatan bah?a hanyalah jumlah dari bah?a tiga dosis indi6idu sebagai dimodelkan oleh persamaan @0. (endekatan ini ini paling praktis saat inter6al antara dosis jumlah obat diberikan dengan dosis masing!masing ber6ariasi. (erhatikan sepending di mana tanda kurung ditempatkan, persamaan penjumlahan dapat memprediksi konsentrasi dari satu dosis ke yang berikutnya atau yang berikutnya atau kontribusi masing! kontribusi masing!masing dosis ke final dari satu dosis ke masing dosis konsentrasi akhir atau * . The pf sum pendekatan menghitung konsentrasi dari dosis dengan dosis yang paling berguna ketika pola akumulasi obat dan potensi efek obat pada setiap titik ?aktu yang menarik. 3amun,kontribusi jika tujuannya adalah melihat banyak dosis masing!masing indi6idu memberikan atau jika solusiuntuk berulang untukberapa re6isi dari parameter farmakokinetik yang harus

2ambar /=. 4epresentasi grafik dari penjumlahan stabil!negara bukan dosis indi6idu. 2aris solid merupakan persamaan penjumlahan atas dan konsentrasi plasma masing!masing dosis administreres %51, 5/, 5>&, ketika mereka mengumpulkan t1 adalah ?aktu dari 51 ke 5/, t/akan adalah ?aktu dari 5/ menjadi 5> dan t> adalah ?aktu dari 5> ke ?aktu di t> mana konsentrasi plasma %*sum& dihitung. 2aris putus!putus merepresentasikan oashed dan persamaan penjumlahan ba?ah dan kontribusi masing!masing indi6idu untuk dosis konsentrasi total atau *sum yang t1, t/dihitung. dan merupakan ?aktu dari masing!masing diberikan dosis ke ?aktu di mana konsentrasi plasma %*sum& adalah akan dilakukan, maka pendekatan yang memungkinkan melihat berapa banyak dosis masing!masing memberikan kontribusi kepada solusi seseorang akhir lebih untuk disukai. .ika setiap dosis dan inter6al antara dosis yang sama, mungkin lebih mudah untuk melipatgandakan maks *ss atau konsentrasi puncak yang akan dicapai pada steady state %persamaan +>&

(ersamaan @= adalah sama dengan persamaan @I kecuali kecuali bah?a dosisakan bolus dalam model menaruh sekarang diganti dengan model input infus pendek. @= (ersamaan jarang digunakan dalam praktek klinis. 'al ini karena ?aktu paruh @I obat, yang mengharuskan penggunaan model input infus pendek, mungkin akan cukup singkat sehingga steady state dicapai setelah /!> dosis telah diberikan.

BE3T$K 7$7T"I3E5!4E<E"7E Bentuk rilis paling mantap dosis dirancang untuk menghasilkan konsentrasi yang berfluktuasi sedikit dalam inter6al dosis. 9leh karena itu, konsentrasi sebagian besar kasus yang diproduksi oleh produk rilis yang berkelanjutan dapat diestimasi dengan menggunakan persamaan yang menggambarkan konsentrasi rata!rata negara yang stabil %persamaan >@&) *ssa6e +
(S$(,$(D-.e/0$

*l 7eperti digambarkan di ba?ah ini, gunakan *s menyimpan rilis berkelanjutan didasarkan pada asumsi bah?a ?aktu yangrumus diperlukan untuk produk absoption %tn& adalah appro;imatemately sama dengan inter6al pemberian dosis %t&. 5alam nol, persamaan di atas,persamaan 1!e!kt di pembilang dan penyebut membatalkan dan dengan asumsi t/ adalah kita memiliki >@. *ssa6e
(S$(,$(D-.e/0$

*l

.ika tIY %dalam& adalah persis sama dengan tdicapai. input dari satu berhenti dosis pada saat yang sama dosis berikutnya dimulai proses infus nya. "kibatnya, rata!rata negara mapan dengan tidak naik atau turun dalam inter6al dosis Ini konsentrasi akan menjadi e;a6tly sama dengan perubahan yang lama dianggap untuk infus konstan tanpa mengganggu proses infus. 5alam prakteknya, kali penyerapan tidak persis sama dengan inter6al pemberian dosis, tetapi untuk sebagian besar produk pelepasan obat yang berkelanjutan, mereka cukup dekat dan, oleh karena itu, konsentrasi plasma dapat sebagai nilai rata!rata negara stabil. (erlu ditekankan, bagaimanapun, bah?a persamaan penggunaan produk obat, tapi juga inter6al pemberian dosis dipilih dan paruh obat pada pasien tertentu. 7ebagai aturan umum, penyerapan kali yang melebihi inter6al dosis tidak masalah. 3amun, jika durasi penyerapan %timah& secara substansial kurang dari dosis, maka akan ada beberapa fluktuasi dari konsentrasi plasma. (endekatan yang berguna adalah mempertimbangkan jangka ?aktu dimana konsentrasi plasma akan membusuk mengikuti akhir penyerapan. Ini dapat diperkirakan dengan mengurangi ?aktu penyerapan dari inter6al dosis. T%ln& C ?aktu dalam inter6al dosis tanpa penyerapan obat DEE.@LF

.ika kali ini dalam inter6al dosis bila tidak ada druginput pendek dibandingkan dengan kehidupan setengah!obat, ini>@& menunjukkan bah?a akan ada sedikit fluktuasi konsentrasi plasma dalam inter6al dosis. 7ebagai guidline klinis, jika t%ln& adalah, 18> ti, persamaan kondisi mapan rata! rata %persamaan dapat digunakan. (erhatikan bah?a pedoman ini sangat mirip dengan guidnelines digunakan untuk menggantikan persamaan keadaan stabil

rata!rata %persamaan >@& dianggap untuk konsentrasi plasma 3amun, obat) memilih model dalam untuk mere6isi memperkirakan iPinsesekali pasiendan di perlu diketahui gambar >1atau peluruhan ?aktu sesaat tn7T"E adalah mantap&. nol.

"lgoritma untuk memilih persamaan yang sesuai Memilih persamaan yang sesuai untuk digunakan dalam situasi klinis tertentu dapat menjadi proses yang kompleks. "lgoritma pada 2ambar /G mena?arkan pendekatan langkah! bijaksana untuk ini mengikuti aturan yang digariskan process.the dalam teks. (ertama, kita harus mempertimbangkan apakah tunak telah dicapai, kemudian, model yang sesuai dipilih untuk memprediksi atau menghitung konsentrasi obat.

I.L

Interpretasi Konsentrasi 9bat dalam (lasma

Konsentrasi obatdapat dalam plasma perhitungan di pengaturan klinisdosis untuk menentukan apakah suatu konsentrasi terapeutik atau to;ikkonsentrasi telah dihasilkan oleh regimen yang (roses ini didasarkan pada asumsi bah?a plasma mencerminkan konsentrasi obatselalu pada reseptor dan, karenanya, dikorelasikan dengan respon farmakologis. "sumsi inidiberikan. tidak berlaku. Ketika sampel plasma didapatkan pada ?aktu yang tidak tepat atau ketika faktor!faktor lain %seperti penyerapan tertunda atau mengikatan plasma berubah& mengacaukan perilaku farmakokinetik obat yang biasa, interpretasi konsentrasi serum obat dapat mengakibatkan kesimpulan farmakokinetik dan farmakodinamik yang salah dan akhirnya tidak sesuai keputusan pera?atan pasien. faktor ini dibahas di ba?ah ini. (<"7M" W"KT$

7"M(<I32 $ntuk menafsirkan properti konsentrasi plasma, penting untuk mengetahui ketika sampel plasma diperoleh dalam kaitannya dengan dosis terakhir yang diberikan dan ketika rejimen obat dimulai. .ika sampel plasma diperoleh sebelum distribusi obat ke jaringan yang lengkap %misalnya, digo;in&, konsentrasi plasma akan lebih tinggi dari yang diperkirakan berdasarkan dosis dan respon. (uncak %*ss ma;& tingkat plasma akan membantu dalam menge6aluasi dosis antibiotik yang digunakan untuk mengobati parah, infeksi yang mengancam kehidupan. Meskipun konsentrasi serum puncak untuk obat 1!/ jam setelah dosis diberikan, faktor seperti penyerapan dilambat atau ditunda secara signifikan dapat menunda ?aktu di mana konsentrasi puncak serum tercapai. kesalahan besar dalam estimasi *ss ma; dapat terjadi jika sampel plasma didapatkan pada ?aktu yang salah %gbr. /L&. 9leh karena itu, dengan beberapa pengecualian, sampel plasma harus dibuat sebagai palung atau sebelum dosis berikutnya %*ss min& saat menentukan konsentrasi obat rutin dalam plasma. Tingkat ini cenderung dipengaruhi oleh penyerapan dan masalah distribusi. Bila respon terapi penuh dari regimen dosis obat yang diberikan dapat dinilai. 7ampel plasma dinilai tidak harus diperoleh sampai konsentrasi keadaan tetap obat telah dicapai. .ika dosis obat yang meningkat atau menurun berdasarkan konsentrasi obat yang telah dihitung sementara obat masih dikumpulkan, konsekuensi yang tidak diinginkan dapat terjadi. 3amun demikian, dalam beberapa situasi klinis adalah obat yang tepat untuk mengukur tingkat sebelum keadaan stabil. 7ebagai contoh, parameter farmakokinetik untuk obat diberikan pada pasien sakit berat dapat berubah begitu cepat sehingga ekstrapolasi dari konsentrasi plasma dilaporkan mungkin tidak berlaku dari satu hari ke hari. 5emikian pula, jika ada alasan untuk mencurigai bah?a parameter pharmacokineti pada pasien yang diberikan cenderung berbeda secara substansial dari yang dilaporkan dalam literatur %misalnya, lidokain pada pasien dengan gagal jantung kongestif& atau proses akumulasi yang berkepanjangan karena t1 8/ yang panjang %misalnya, fenobarbital&, mungkin ?ajar untuk mendapatkan sampel plasma sebelum keadaan stabil untuk menghindari akumulasi berlebihan atau konsentrasi

subtheraputic yang tidak perlu berkepanjangan dari dan dosis saat ini. .ika memungkinkan, sampel plasma harus diambil setelah minimum duadistribusi ti rejimen karena perhitungan nilai clearance dari tingkat obat yang diperoleh kurang dari satu ti setelah telah dibrikan sangat sensitif terhadap perbedaan!perbedaan kecil dalam 6olume kesalahan uji minor. ME4EYI7I ("4"METE47E

"4M"K9KI3ETIK (roses menggunakan plasma pasien konsentrasi obat dan dosis sejarah untuk menentukan parameter farmakokinetik!pasien tertentu dapat rumit dan sulit. .ika hubungan antara persamaan farmakokinetik, parameter spesifik, dan kadar plasma yang dihasilkan dipahami, bagaimanapun, proses ini dapat disederhanakan. *ontoh plasma tunggal diperoleh pada ?aktu yang tepat dapat menghasilkan informasi yang baik untuk mere6isi 6olume distribusi atau clerance, tapi tidak keduanya. konsentrasi obat diukur dari sampel buruk ?aktunya mungkin terbukti tidak berguna dalam memperkirakan pasien Y atau nilai *l. jadi, tujuannya adalah untuk mendapatkan sampel plasma pada ?aktu yang mungkin untuk menghasilkan data yang dapat digunakan dengan keyakinan untuk memperkirakan parameter farmakokinetik. 7elain itu, penting untuk menge6aluasi data konsentrasi plasma yang tersedia untuk menentukan apakah mereka dapat digunakan untuk memperkirakan, dengan tingkat kepercayaan, Y dan8atau *l. (arameter farmakokinetik yang dire6isi telah banyak yang harus dilakukan dengan ?aktu sampel dan profil farmakokinetik obat. Tujuan dalam re6isi farmakokinetik tidak hanya untuk mengenali mana parameter farmakokinetik dapat dire6isi, tetapi juga ketepatan atau kepercayaan seseorang pada parameter farmakokinetik re6isi atau pasien tertentu. Yolume distribusi 7ebuah konsentrasi plasma yang telah diperoleh administrasi segera setelah dari a?al bolus terutama ditentukan oleh dosis dan 6olume distribusi dan fase distribusi telah dihindari. 'al ini digambarkan oleh persamaan @0 *1 C
%B&%S&%6T\q,( DTFU& t

e!kt1

!kt Ketika e 1 %i, dan e., saat t1 jauh kurang distribusi. dari ti&,6olume konsentrasi plasma %*1& 1 pendekatan terutama merupakan fungsi dari dosis terlihat dari 6olume (ada titik ini, obat yang sangat sedikit telah dieliminasi dari tubuh. 7ebagai pedoman klinis, pasien pera?atan sampling, adalah distribusi diperkirakan saat t, inter6al antara administrasi dan ?aktu kurang dari atau sama dengan sepertiga dari setengah obat!hidup. 7ebagai t1satu melebihi sepertiga dari clearance. 7ebagai lebih banyak setengah hidup, konsentrasi diukur semakin dipengaruhi oleh obat tersebut dieliminasi %yaitu, tatau meningkat&, sulit untuk 1 ini memperkirakan pasien Y dengan pasti. "plikasi spesifik panduan klinis tergantung pada keyakinan yang tahu clearace. .ika clearance sangat ber6ariasi dan tidak pasti, inter6al ?aktu kurang dari sepertiga dari setengah hidup spesifik untuk bersihan telah siap telah mungkin tepat. 5i sisi tlain, jikamelebihi nilai pasien! menentukan, kemudian satu! 1, bisa

10

sepertiga paruh dan cukup akurat perkiraan 6olume distrution bisa didapat. 'al ini importaint untuk bah?a parameter farmakokinetika yang paling mempengaruhi konsentrasi obat dosis tidak ditentukan oleh model yang dipilih untuk me?akili tingkat obat. Misalnya, bahkan jika dimodelkan sebagai infus pendek %persamaan @+&, 6olume distribusi. Y tidak jelas didefinisikan dalam mengakui persamaan, bagaimanapun, itu dimasukkan ke dalam tingkat penghapusan konstan %K&) */ C
%B&%S&%\TFU8o_b & se

%1 ! e!ktin&% e!kt1&

Meskipun kita ttidak terbiasa akan6olume persamaan pilih berubah @+ penting sampai mendemontrasikan bah?a konsentrasi obat terutama fungsi dari distribusi, untuk mengakui total berlalu hubungan antara konsentrasi obat diamati 6olume tidak selama ?aktu Dt X tidak melebihi sepertiga dari setengah kehidupan /F asumsi kami dalam menge6aluasi 6olume distribusi adalah bah?a ?alaupun kita belum sampel lebih dari satu sepertiga dari ti kita harus dan menunggu sampai proses penyerapan obat dan 5istribusi selesai. Kliren 7ebuah obat plasma concentation yang telah diperoleh pada keadaan setimbang dari pasien yang menerima infus obat konstan menentukan oleh clerence. 'al ini digambarkan oleh persamaan >@) *77 a6eC
%B&%S&%\TFU&8 se

(erhatikan bah?a kondisi mapan konsentrasi plasma rata!rata tidak dipengaruhi oleh 6olume distribusi. 9leh karena itu, konsentrasi plasma yang me?akili tingkat rata!rata kondisi mapan dapat digunakan untuk memperkirakan nilai kliren pasien. Tetapi mereka tidak dapat digunakan untuk memperkirakan 6olume pasien distribusi. 7eperti diilustrasikan dalam gambar >1, semua kondisi mapan konsentrasi plasma dalam inter6al dosis yang relatif singkat untuk setengah kehidupan obat!%t 18> perkiraan rata!rata konsentrasi. 9leh karena itu, konsentrasi ini juga terutama fungsi Y. .ika konsentrasi obat diasumsikan terjadi kira!kira di tengah!tengah inter6al clearance danti& hanya sedikit dipengaruhi oleh dosis, yang meskipun konsentrasi akan jauh dari rata!rata hanya separuh dari dosis inter6al atau seperenam dari kehidupan obat!setengah %dengan asumsi inter6al dosis adalah salah satu sepertiga dari hidup!setengah atau kurang&. 5engan kondisi tersebut, melalui konsentrasi sekitar L0H dari tingkat rata!rata obat, sebuah kesalahan yang biasanya diterima dalam praktek klinis. .adi, dalam situasi ini, persamaan untuk a6e *ss %persamaan >@& atau persamaan yang me?akili kondisi mapan plasma sampel konsentrasi setiap saat dalam inter6al dosis %persamaan +G& dapat digunakan untuk perkiraan pembersihan pasien!spesifik.

*77 a6eC

%B&%S&%\TFU&8 se

*ss1 C

%&% &%Py& %VaU

&

%ea?oV&

* C

%B&%S&%\TFU& t

.ika persamaan digunakan, diharapkan 6olume harus dipertahankan dan tingkat eliminasi konstan+G disesuaikan seperti yang *ss, di >>) t1 distribusi sama dengan konsentrasi plasma obat yang diamati. Bersihan kemudian dapat dihitung eguation *l C %k&%Y&

"nalisis 7ensiti6itas "pakah konsentrasi obat diukur adalah fungsi dari kliren atau 6olume distribusi tidak selalu jelas. 7aat ini sulit untuk memastikan, seseorang dapat menguji sensiti6itas atau respons dari konsentrasi plasma diduga parameter dengan mengubah salah satu parameter sambil memegang konstan lainnya. 7ebagai contoh, persamaan >= merupakan konsentrasi plasma %*1& pada suatu inter6al ?aktu %t1& setelah infus pemeliharaan telah dimulai. *1 C
%B&%S&%\TFU8& se

%1!e!kt1&

Ketika fraksi keadaan seimbang yang telah mencapai %1! e!kt1diperkirakan &6olume adalah kecil, perubahan besar bersihan sering diminta untuk menyesuaikan konsentrasi plasma nilai yang sesuai. .ika perubahan besar dalam tingkat obat diprediksi, maka distribusi dan jumlah obat yang diberikan merupakan penentu utama dari konsentrasi diamati. Konsep ini diilustrasikan secara grafis pada 2ambar >0. (erhatikan bah?a konsentrasi plasma dalam dua persentase setengah kehidupan pertama semua sangat mirip, sedangkan konsentrasi keadaan seimbang sangat berbeda. Whitin pertama dua setengah kehidupan memulai rejimen pera?atan, perubahan yang sangat besar dalam kliren yang diperlukan untuk memperhitungkan perubahan kecil di tingkat plasma. .enis analisis sensiti6itas berguna untuk memperkuat konsep bah?a re6isi yang paling dapat diandalkan dalam parameter farmakokinetik dilakukan jika perubahan konsentrasi obat diperkirakan sekitar persentase yang sama parameter farmakokinetik mengalami re6isi. $ntuk illustrasion >0>0 mg8jam pada pasien dengan parameter diharapkan untuk teofilin) > <8jam, jamdihitung Y <, K 0,1 sebagai jam!1, ti I,L>. Karena obat yang berikut diberikan adalahplasma theophilline, 7*l dan diasumsikan diasumsikan 1.0. menggunakan persamaan >=, konsentrasi yang diharapkan %*1& sampai dengan @mg8<

*1 C */ C

%B&%S&%\TFU&8 se u e8ud

%1!e!kt& %1!e!0.1hr!18I.L>hr&

%V&%V&%uK a(8ud&8

C10 mg8< %1!0,@& C@ mg8< 7eperti dapat dilihat dari perhitungan, konsentrasi kondisi mapan diharapkan adalah 10 mg8< dan fraksi keadaan seimbang dicapai %1!e!kt1& adalah 0,@ sejak ?aktu sampling pada satu kehidupan setengah!obat dan @0H konsentrasi plasma staedy negara telah dicapai. jika konsentrasi plasma diamati adalah I mg8<, hanya sedikit daripada yang diharapkan dihitung atau nilai @ mg8<, yang mungkin diharapkan > <8jam. 'ubungan ini, bagaimanapun, adalah menipu karena, untuk menghitung konsentrasi plasma dari I mg8< pada I,L> jam dengan 6olume >0 <, sebuah bersihan sekitar 1,>/8jam < dengan K yang sesuai dan ti dari 0.0++ jam!1 dan masing!masing 1@,= jam, diperlukan. *1 C *1 C
%B&%S&%\TFU&8 se V.uM 68ud

%1!e!kt& %1!e!0.0+hr!18I.L>hr&

%V&%V&%uK a(8ud&8

C//.= mg8< %1!0,=>=& C//.= mg8< %0,/I>& C@,L= mg8< 7eperti dapat dilihat dari ilustrasi ini, nilaikonsentrasi pembersihan > <8jam harus dikurangi oleh lebih dari satu setengah %1.>/<8hr& untuk meningkatkan obat diprediksi oleh C /0H. 4espon rendah dari konsentrasi obat dihitung oleh perubahan menunjukkan clearance yang tidak parameter pharmacokinetik primer rendah bertanggung ja?ab untuk konsentrasi meskipun setiap perkiraan bersihan dan regimen dosis masa depan clearance berdasarkan perhitungan ini obat. akan menjadi lemah yang terbaik. Ketika sebuah perubahan konsentrasi obat dikemungkinan prediksi proporsi langsung untuk sebuah perubahan hanya dalam satu parameter farmakokinetik, bah?a konsentrasi obat diukur dapat digunakan untuk memperkirakan bah?a parameter khusus pasien. Ketika kedua clearnce dan 6olume 5istribusi memiliki pengaruh signifikan terhadap prediksi konsentrasi obat diukur, re6isi pasien, parameter farmakokinetik kurang karena ada3amun jumlah tak terbatas kombinasi untuk bersihan dan nilai 6olume distribusi yangyakin, dapat digunakan untuk memprediksi konsentrasi obat diamati. Ketika ini terjadi, pasien, karakteristik farmakokinetik khusus dapat diestimasi dengan mengatur salah satu atau kedua parameter farmakokinetik. demikian, dalam kebanyakan kasus seperti ini, plasma sampling tingkat tambahan akan diperlukan untuk secara akurat memprediksi pasien, clearance -s atau 6olume distribusi sehingga regimen dosis berikutnya dapat disesuaikan.

.ika menjadi konsentrasi obat plasma dihitung dari aEuation adalah sama dengan yang dilaporkan, pharmacokinetik parameter yang digunakan dalam persamaan yangnilai mungkin tidak selalu faktor penentu yang paling penting daritertentu konsentrasi obat. (ersamaan +G dan >1 angka dapat digunakan untuk menunjukkan prinsip ini. *ss1C
%&% &%Py& %VaU

%e!Kt1&

&

Bila inter6al dosis yang digunakan lebih daripada ?aktu paruh obat, perubahan konsentrasi dalam inter6al pemberian dosis pendek yang relatif kecil, konsentrasi dan setiap konsentrasi obat yang diperoleh dalam inter6al dosis dapat sebagai perkiraan rata!rata negara stabil. *ss ma; C
%&% &%Py& %VaU &

*ss min C

%&% &%Py& %VaUy &

%e!KR&

meskipun dapat untuk memprediksi puncak dan konsentrasi terendah, sebuah pendekatan yang digunakan ?ajar juga bisa dicapai dengan menggunakan persamaan >@ untuk *ss a6e) *ss a6e C
%B&%S&%\TFU8 & se

Keyakinan bah?a persamaan +> dan += tidak berisi parameter clearance diturunkan dari persamaan +> atau +=meskipun dan >@ akan merana dasarnya sama. 5alam situasi di mana inter6al dosis lebih besar dari sepertiga dari dosis setengah kehidupan, penggunaan persamaan +> dan += yang sesuai karena tidak semua konsentrasi obat dalam inter6al dosis dapat dianggap sebagai *ss a6e. 3amun, selama inter6al pemberian tidak diperpanjang lebih dari satu setengah hidup, clearance masih parameter yang bertanggung untuk konsentrasi obat dalam inter6al dosis. Meskipun laju eliminasi konstan dan 6olumeja?ab distribusi mungkin dimanipulasi dalam persamaan +>farmakokinetik dan +=, hanya utama produk dari dua bilangan %yaitu, clearance& yang dapat diketahui dengan pasti) *l C %K&%Y& .ika suatu obat diberikan pada inter6al dosis yang lebih lama daripada paruh jelas %lihat 2br.>1&, konsentrasi puncak mungkin terutama merupakan fungsi dari 6olume

distribusi. Karena sebagian besar dosis tersebut tereliminasi dalam inter6al dosis, tiap dosis dapat diobati seperti dosis muatan baru. Tentu saja%*ss untuk kondisi keadaan setimbang, pada titik tertentu dalam inter6al dosis, konsentrasi plasma a6e& akan ditentukan oleh clearance. konsentrasi plasma 6K situasi adalah fungsi dari kedua clearance dandiperlukan 6olume distribusi. 7ejak pembukaan dan 6olume distribusi klinik dengan prediksi puncak dan konsentrasi melalui saat Melalui inter6al dosis yang lebih lama daripada obat ti, minimal dua konsentrasi plasma untuk secara akurat membuat parameter farmakokinetik khusus untuk pasien tertentu dan dosis rejimen akan mencapai puncak yang diinginkan dan melalui konsentrasi. antibiotik aminoglikosida adalah contoh obat yang diberikan pada inter6al dosis yang melebihi setengah kehidupan nyata mereka, sehingga jika penting mencapai target puncak dan konsentrasi melalui, setidaknya yang dua konsentrasi plasma akan untuk dibutuhkan %lihat Bagian 5ua) antibiotik aminoglikosida&. Ketika konsentrasi obat yang diamati berkorelasi dengan tingkat yang diperkirakan berdasarkan parameter farmakokinetik dari literatur, parameter farmakokinetik tertentu yang merupakan determinan utama dari konsentrasi obat diamati harus ditentukan sebelum membuat prediksi masa depan. prediksi 7ukses dari dosis muatansituasi yang tepat untuk mencapai kadar plasma spesifik, misalnya, tidak menjamin bah?a dosis pemeliharaan yang benar. 9leh karena itu, e6aluasi clitical parameter yang mempengaruhi pasien, konsentrasi obat diukur akan meminimalkan dalam parameter yang tepat untuk seorang pasien tertentu, atau mengenai prediktabilitas dari konsentrasi plasma di masa depan. (EMI<I'"3 ME3E4IM" "T"$ ("5" KE"5""3 MEM(E4TIMB"32K"3 5"<"M (EME4IK7""3 394M"< M95E< $3T$K Waktu paruh obat sering digunakan untuk menetukan modelfarmakokinetik farmakokinetik spesifik . Waktu paruh yang diamati sering kali berbeda dengan nilai Model yang diharapkan. Terjadi perubahan pemeriksaan 6olume distribusi atau keduanya. sering kali belum dalam jelas. (erubahan inidan dapar digambarkan sebagai berikut * C
%B&%S&%DTFU& t

DEE. I0F

5i mana ke *dalam adalah perubahan di dalam konsentrasi mengikuti administrasi dari tiapkeadaan dosis D%7&% & %5osis&F 6olume distribusi dari pasien %Y&. (erubahan konsentrasi pada biasa dibandingkan dengan konsentrasi steady!state pada pasien.
%B&%S&%DTFU& t

6ersus *ss min

atau * 6ersus *ss min

*atatan pada 2ambar >1* bah?a ketika inter6al pemberian dosis %R&min adalah jauh lebih sedikit maka ?aktu paruh obat, * akan menjadi kecil jika dibandingkan dengan *ss. 7ebagai inter6al pemberian dosis meningkat relatif terhadap R, * akan meningkat relatif terhadap *ss min. 9leh karena itu, suatu perbandingan atau %7&% &%5osis&8Y untuk *ss minimal dapat berfungsi sebagai panduan untuk memperkirakan tibeberapa obat dan model farmakokinetik yang paling tepat atau teknik yang digunakan untuk re6isi. 5engan pengecualian, obat!obatan yang paling sering dosis pada inter6al kurang dari atau sama dengan ?aktu paruhnya. 9leh karena clearance adalah parameter farmakokinetik paling sering dire6isi atau dihitung untuk pasien yang bersangkutan. (etunjuk yang berikut dapat digunakan untuk memilih model farmakokinetik paling sesuai untuk menaksir suatu parameter pasien secara spesifik

Kondisi 1
Ketika O <aluO R ti 5iba?ah kondisi iniO *ss min Q *ss a6e 5an akhirnya *l dapat diperkirakan sbbO *l C
%B&%S&%DTFU8 & sFF dzU

%B&%S&%DTFU& t

y *ss min

5engan (eraturan8Kondisi ) 'arus pada keadaan stabil %7teady state&

Kondisi /
Ketika O
%B&%S&%DTFU& t

*ss min

<aluO R ti 5iba?ah kondisi iniO


%B&%S&%DTFU&

*ss min X %i&

Q *ss a6e

DEE. I1F

5an *l dapat diperkirakan dengan persamaan 1@O


%B&%S&%DTFU8 & sFF dzU

*l C

5engan aturan8kondisi) * adalah *ss min stabil 'arus pada kondisi Bolus model karena penyerapan adalah bisa diterima 5imana bentuk sediaan bukanlah pelepasan berkelanjutan Model penuangan pendek tidak menerapkan tin t

Kondisi >
Ketika O
%B&%S&%DTFU& t

N *ss min

<alu 5i ba?ah kondisi ini)

R N ti

*ss min X

%B&%S&%DTFU& t

C *ss ma;

DEE. I/F

5i mana Y diasumsikan dari literatur) K ditinjau)


PP _b %&% &%Py& PP _b PP c PP _b

K 4e6ised C

C in

DEE. I>F

*learance adalah ditinjau %*l 4e6ised& dengan K 4e6ised dalam perhitungan >>) *l 4e6ised C %K 4e6ised&%Y& "turan8Kondisi) 'arus dalam kondisi seimbang

* adalah *ss minimal Bolus model untuk penyerapan adalah bisa diterima 5imana bentuk sediaan bukanlah pelepasan berkelanjutan Infus jangka pendek tidak menerapkan tin ti (erhatikan bah?a pendekatan yang digunakan menjadi lebih kompleks dengan meningkatnya inter6al pemberian dosis relatif terhadap kehidupan obat setengah. .ika suatu obat diberikan pada inter6al dosis kurang dari atau sama dengan sepertiga dari paruh dan teknik dalam Kondisi > digunakan untuk mere6isi clearance, clearance re6isi akan benar. 3937TE"5B!7T"TE 4EYI7I *<E"4"3*E %*"4I ITE4"TI & Teknik!teknik yang dijelaskan di bagian terdahulu mengiPinkan seseorang untuk menghitung iPin dire6isi secara langsung. 3amun, ada beberapa situasi di mana nilai re6isi clearance adalah mungkin, tetapi tidak ada solusi eksplisit. Ini situasi memerlukan suatu teknik pencarian iteratif. 7ituasi pertama adalah ketika parameter tersebut sedang dire6isi muncul baik dalam dan bagian none;ponential eksponensial dari persamaan, seperti yang digambarkan oleh (ersamaan >=.
%B&%S&%DTFqF8 & se

*1 C

%1 f e!Kt&

Meskipun mungkin tidak jelas bah?a clearance muncul baik dalam dan none;ponential bagian eksponensial, tingkat penghapusan konstan terdiri dari kedua clearance dan Y. dari persamaan *1 C
%B&%S&%DTFqF8 & se

|1 [ eap

fok }

9leh karena itu, jika Y tetap konstan, proses re6isi akan sebelumnya, dikaitkan dengan clearance berubah diamati D*1F. %dan tingkat eliminasi sesuai konstan& agar sesuai dengan konsentrasi plasma *learance yang :cocok: atau menghitung nilai untuk *1 yang adalah sebagai konsentrasi yang sama akan menjadi clearance dire6isi. 7eperti yang dinyatakan tidak ada solusi solusi untuk menghitung spesifik fKt & diuji langsung dan nilai clearance %yang ketika menempatkan (ersamaan >= * dapat ditemukan oleh trial and error. 7ituasi kedua yang 1& hanya membutuhkan dan pencarian iterati6e di setiap saat ada beberapa istilah eksponensial %e di mana berbeda. 'al infus ini dapat terjadi pada saat terjadi beberapa dosis2ambar bolus diadministrasikan dan konsentrasi plasma adalah jumlah dari sisa masing!masing dosis %lihat /=&. *ontoh t lain adalah model pendek pada kondisi stabil atau (ersamaan @G.

*/ C

%&% &%P_P8 b & y y VaU b

VaU

Uyl

5alam (ersamaan @G, clearance dinyatakan dalam baikyang %yaitu, KC*l8Y& dan bagian none;ponential. 7elain itu, masing!masing dari istilah eksponensial memiliki nilai yang berbeda untuk t, yang dengan sendirinya adalah kondisi akan membutuhkan pencarian iteratif untuk mencari solusi yang unik untuk *l. suatu Meskipun proses pencarian berulang dapat rumit, dalam banyak kasus nilai perkiraan untuk adalah re6isi clearance dapat tiba di turun dalam ?aktu satu sampai tiga kali. 7alah satu teknik menyesuaikan *l oleh rasio yang diprediksi * dan konsentrasi obatpenurunan yang diuji 1 berbeda. .ika, misalnya, konsentrasi obat diperkirakan adalah 10 mg8< dan konsentrasi obat diuji adalah 1/ /0H di *lmg8<, akan *l dalam (ersamaan @G akan sekitar /0H dengan harapan bah?a meningkatkan dihitung * /0H. 3amun, ini mungkin terjadi karena dalam (ersamaan 1 sebesar @G tidak ada hubungan proporsional antara *l dan *tidak .ika perubahan yang diperlukan dalam *l 1. konsentrasi secara signifikan dari proporsi rasio * dengan 1 obat diuji, ini merupakan indikasi pharmacokinetis tidak hanya bertanggung ja?ab untuk * yang kuat bah?a *l adalah parameter 1. 9leh karena itu, setiap perkiraan * l akan dalam kondisi di mana perubahan besar di *l diperlukan untuk * lemah terbaik. Banyak pharmacokinetics menggunakan membuat perubahan kecil di 1 kalkulator atau komputer yang diprogram untuk memfasilitasi sidang ini berulang dan kesalahan perhitungan. penggunaan komputer didorong sebagai perangkat tenaga kerja, pengguna harus memahami proses dasar adalah dan"nalisis batas!batas dari metode inihemat! %lihat Interpretasi (lasma 9bat 7ementara Konsentrasi) "nalisis 7ensiti6itas dan Bayesian&. 3937TE"5B!7T"TE 4EYI7I93 9 *<E"4"3*E %3E4"*" M"77"& Teknik neraca massa telah diajukan sebagai alternatif yang lebih langsung dengan pendekatan iteratif. Teknik neraca massa relatif sederhana dan dapat terbaik di6isualisasikan dengan memeriksa hubungan antara tingkat pemberian obat dan laju eliminasi obat. (ada steady state, laju eliminasi obat %4E& adalah sama dengan tingkat administrasi %4"& dan perubahan jumlah obat dalam tubuh dengan ?aktu adalah nol.

4" ! 4E C

-Uru, aeu Tro \ea oru \U,(, t?o

C0

5i ba?ah kondisi tidak stabil dengan %nonsteady!state&, bagaimanapun, akan ada perubahan jumlah obat dalam tubuh dengan ?aktu. (erubahan dapat dan diperkirakan dengan mengalikan perbedaan konsentrasi plasma %*& 6olumeini distribusi membaginya dengan inter6al ?aktu antara dua konsentrasi obat.

4" f 4E C

%s&%t& o

DEE. I+F

5engan menggantikan nilai!nilai clearance dapat diturunkan sebagai berikut)yang sesuai dalam persamaan di atas, perkiraan 4" f 4E C
%s&%t& o

%7&% &5osisR [ 4 { C

%*M [ *V &%Y& t

%7&% &5osisR [

%*M [ *V &%Y& C 4{ t

%7&% &5osisR [

%*M [ *V &%Y& C %*l&%* a6e& t


%l k &%& 

%B&%S&DTFqF a s dzU

C *l

DEE. I@F

(erhatikan bah?a konsentrasi plasma rata!rata %* a6e& umumnya diasumsikan rata! rata *1 dan */.
sk x sl M

* a6e C

DEE. IIF

7ementara ini * a6e bukan dalam kondisi stabil diasumsikan menjadi konsentrasi rata!rata yang mengakibatkan penghapusan sebagai hasil konsentrasi terhadap kondisi mapan. (ersamaan I@ adalahyang metode yang %steady!state&, tepat obat untuk memperkirakan clearance jika kondisi berikut ini terpenuhi) 1. dari t, atau inter6al ?aktu antara * dan * harus sama dengan setidaknya satu tapi tidak 1 /, lebih dua setengah re6isi obat!hidup. "turan ini membantu untuk memastikan bah?a inter6al setiap perubahan ?aktu tidak tidak begitu pendek tidak mampu mendeteksi konsentrasi begitu lamasebagai bah?a konsentrasi kedua %*/& berada pada kondisi mapan. yang namun

20

/. >.

3ilai konsentrasi plasma dekat satu samaplasma lain. .ika konsentrasi obat meningkat, * harus kurang dari dua kalicukup *1O jika konsentrasi menurun, */ harus lebih dari / dihitung satu setengah dari * %yaitu, 0,@M* M/.0&. (eraturan ini 1 harus /8* membatasi perubahan konsentrasi sehingga nilai diasumsikan untuk Y 1tidak akan menjadi penentu utama bagi nilai *l dari (ersamaan I@. Tingkat obat administrasi D%7& % & %5osis8R&F harus cukup rutin dari dan * konsisten. "turan ini membantu untuk memastikan kelancaran perkembangan sampai * sehingga 1 obat / antara nilai sejati *1 dan ** /. a6e %%*1 X */&8/& kira!kira sama dengan rata!rata konsentrasi

(endekatan neraca massa merupakan teknik yang berguna jikadi kondisi di atas telah terpenuhi. 'al inidengan relatif sederhana dan memungkinkan untuk perhitungan klirens dalam kondisi state proses solusi langsung. "da mana kondisi di nonsteady! atas tidak baik. Misalnya, jika dipenuhi untuk teknik yang seimbang dan masih bekerja dengan cukup inter6al ?aktu antara * dan * secara substansial lebih daritertentu dua ?aktu paruh tetapi nilai */ sangat 1state. / mendekati dekat *1 ,kondisi maka (ersamaan I@ 1@ situasi!situasi karena persamaan konsentrasi plasma rata mendekati nilai rata steady %7&% &%5ose8R& [ %*M [ *V &%Y& t C *l * a6e

%7&% &%5ose8R& [ %Q 0& * a6e %7&% &%5ose8R& * a6e

C *l

C *l

(endekatan massa umumnya untuk obat yang sebagai infus intra6ena, produk neraca suistained!release, atau berlaku pada inter6al dosis yang diberikan jauh kurang dari ?aktu paruhnya. 7ebagai contoh, mari kita melihat seorang pasien yang memiliki tingkat fenobarbital 10 mg8< pada hari dan itu diberikan 100 tidak mg setiap hari selama 10 ti hari. (ada hari akhir ke 7alah 10 tingkat fenobarbital dilaporkan 1G mg8<. Mengingat bah?a biasa dari phenobarbital adalah sekitar + atau @ 1 hari, tampaknya mungkin bah?a tingkat fenobarbital mencapai 1Gnilai mg8< merupakan konstan kurang dari > sampai @ ti pada rejimen ini&. satu dari beberapa pendekatan diambil untuk menyelesaikan masalah ini. $ntuk memecahkan persamaan, nilai!nilai 7, dapat , %yaitu, dan Y tingkat harus dianggap dan kemudian dalam mode berulang K akan digantikondisi sampai persamaan setara fenobarbital diamati 1G mg8<.

*sum C * %efKt& X k

%B&%S&%Dk & t

%eaoV &l X k

%B&%S&%Dl & t

%eaol &l X

3ilai kemudian dapat digunakan persamaan >> K untuk menghitung nilai klirens. dalam kombinasi dengan Y diasumsikan dalam *l C %K&%Y&

(endekatan kedua infus mungkin untuk kembali mulai dengan konsentrasi untuk saat sampel kedua danModel bah?a konsentrasi infus kontinu yang terakumulasi menuju dosis kondisi mapan. kontinu bisa digunakan karena inter6al 1 hari antara fenobarbital cukup pendek dibandingkan dengan t18/ model agar akumulasi adalah proses yang relatif mulus %<ihat Bagian 5ua )menambah enobarbital dan 2ambar L.1&. *1 C D*%e!Kt1&F X k
%B&%S&%DTFqF8 & se

%1 [ eaok &l

5alam atas, *l8Y akan disubtitusi dalam untukpersamaan. K atau %K&%Y& untuk *l sehingga hanya ada satupersamaan yang tidak di diketahui harus diselesaikan Terakhir, pendekatan dengan keseimbangan neraca yang digunakan.

%B&%S&%DTFU8 & f

%l k &%& 

sFF zU

C *l

5imana t sebelumnya akan iteratif. ada di terpenuhi. inter6al 10!hari antara tingkat fenobarbital a?al dan tingkat (endekatan terakhir menggunakan neraca massa merupakan solusi langsung dankedua. tidak memerlukan pencarian 7olusi untuk klirens harus cukup baik selama aturan ketiga telah disebutkan .ika ada kekha?atiran bah?a nilai *l tidak benar, nilai *l inilebih dapat digunakan dalam salah satu persamaan sebelumnya melihat apakah persamaan yang kompleks akan memprediksi konsentrasi fenobarbital. $ntuk diperhatikan) .ika yang nilai clearance memprediksi konsentrasi fenobarbital %menghitung nilai dekat dengan yang diamati&, itu tidak selalu berarti clearance yang baik benar !!! hanya untuk yang terlepas dari nilai persamaan yang digunakan, "nda akan menghitung ja?aban yang sama.

7ingle (oint 9f *learance 5eterminantion 7ebuah konsentrasi obat yang diperoleh sekitar 1,++ ?aktu paruh nya setelah dosis tunggal bolus utama fungsi clearance. Konsep ini me?akili pada 2ambar >/. Kemampuan untuk memprediksi klirens menggunakan prinsip ini didasarkan pada hubungan yang kompleks antara 6olume distribusi, clearance, dan ?aktu paruh. 7eperti dapat dilihat dari persamaan +L untuk * persamaan >/ untuk t18/..
%B&%S&%6T\q,( DTFU& t %K,u&%t& se

*C

ti C

jika klirens konstan, dan 6olume distribusi tingkat plasma a?al akan lebih meningkat, tinggi dan eliminasi ?aktu paruh akan menurun. 3amun, jika 6olume distribusi konsentrasi plasma a?al akan lebih rendah danmenurun, ?aktu paruh eliminasi akan lebih panjang. 5engan memeriksa gambar >/, dapat dilihat bah?a rentang nilai 6olume distribusi, locus atau titik tentang yang konsentrasi plasma 6edengan ?aktu kur6a tampak poros. (i6ot points ini di 1,++ ?aktu paruh.

$ntuk plasma konsentrasi single ln p

*V

KC

f *M t

5imana %7&% &%5osis&8Y di substitusi terhadap ?aktu setelah loading dosis untuk *1 dan */ dalam ukuran konsentrasi plasma
e,p
%&% &%c;_b Py8& f l

KC

DEE. I=F

(ersamaan >> diatas dapat digunakan untuk mengasumsi nilai untuk Y dalam menghitung nilai klirens *l C %K&%Y&

5alam hal penting untuk menyadari bah?a jika klirens pasien atau pasien. nilai 6olume distribusi berbeda secara substansial dari dapat yang diasumsikan, ?aktu sampling berdasarkan ?aktu paruh yang diturunkan dari literatur tidak me?akili 1,++ ?aktu paruh untuk 5alam hal ini, klirens spesifik akurat pasien tidak berasal dari metode yang diuraikan dengan menggunakan (ersamaan I= dan >>. Misalnya, jika pasien memiliki klirens yang sangat rendah dan lebih lama dari yang diharapkan ?aktu paruh eliminasi, diperoleh pada sampel plasma 1,++ kali ?aktu paruh akan me?akili ?aktu sampling yaitu 1,++ kali lebih cepat dari ?aktu paruh aktual . sampel plasma yang diperoleh saat ini terutama merupakan fungsi dari 6olume distribusi dan akan jauh lebih sedikit dipengaruhi oleh klirens. 7ebaliknya, jika klirens pasien jauh lebih besar dari nilai normal, sampel diperoleh pada 1,++ dari ti yang dapat me?akili ?aktu paruh beberapa pasien benar. 5engan kondisi tersebut, konsentrasi plasma dipengaruhi oleh kedua hal yaitu 6olume distribusi dan klirens. 'al ini sering sulit untuk perencanaan secara akurat ?aktu sampling yang dapat perbedaan digunakan untuk metode titik tunggal. 3amun, jika uji ?aktu sensi6itas klirens mengungkapkan bah?a utama mempengaruhi konsentrasi sekitar 1,++ paruh setelah dosis bolus, konsentrasi ini dapat digunakan sebagai klirens spesifik pasien tertentu.

"3"<I7I7 B"BE7I"3 7eperti dijelaskan sebelumnya, pendekatan yang biasa bila menggunakan farmakokinetik dalam pengaturan klinis adalah untuk memecahkan masalah kinetik dengan menggunakan manipulasi sederhana persamaan dan kemudian memecahkan persamaan dengan mere6isi atau mengubah satu atau kadang!kadang dua 6ariabel, biasanya 6olume distribusi dan8atau klirens . Teknik ini bekerja dengan baik jika dokter memiliki pemahaman yang baik tentang farmakokinetik klinis yang baik dan penilaian. 7alah satu potensi bahaya adalah bah?a keputusan klinis mungkin edibuat menggunakan data farmakokinetik yang memiliki tingkat kehandalan yang sangat rendah. $ntuk membantu menjaga terhadap jenis kesalahan ini, banyak program komputer farmakokinetik menggunakan analisis Bayesian. Matematika dalam pendekatan ini rumit dan membutuhkan kemampuan komputasi yang signifikan. 3amun, konsep ini relatif sederhana. (endekatan dasar yang digunakan dalam teknik analisis ini adalah untuk menyesuaikan setiap elemen dalam persamaan untuk tingkat bah?a itu membantu memecahkan persamaan dan derajat yang mungkin bah?a perkiraan a?al salah. Tergantung pada cara program ini dirancang, mulai dari kepatuhan terhadap bioa6aibilitas, konsentrasi pengukuran 6ariabilitas, dan parameter yang biasa kita sebut klirens dan 6olume distribusi dapat dianggap dalam proses re6isi. "da tiga kunci masalah dengan pendekatan Bayesian. 7alah satunya adalah bah?a nilai rata!rata penduduk adalah perkiraan yang baik yang memadai untuk pasien. Kedua adalah bah?a keraguan atau 6ariabilitas dalam parameter indi6idu . Ketiga adalah bah?a model farmakokinetik yang sesuai. 7ebagai contoh, kami dapat mempertimbangkan (ersamaan @0 di ba?ah ini)
%B&%S&%6T\q,( DTFU& t

*1 C

%e!Kt1&

kita mengambil situasi di mana kita memperoleh dua contoh relatif segera setelah dosis loading 100 mg diberikan, konsentrasi obat akan memiliki informasi 1 tentang Y tapi sangat sedikit tentang klirens . <, 5alam masalah ini, kita yang akan mulai dengan mengasumsikan bah?a 7 informasi dan adalah 1, Ydari adalah 10 *l adalah 1<8hr, K obat C 0,1 hr.ika %ti C I,L> jam&, dan suatu dua kali ?aktu sampling pada 0,@ dan 1 jam setelah dosis.
%B&%S&%6T\q,( DTFU& t %V&%V&%VKK a(&

*1

C C

%e!Kt1&
k

%eaK.V u C 10 mg8< VK 6 %0,L@1& C L,@1 mg8<

%K,3 u&

&

dan konsentrasi kedua akan)


%V&%V&% VKK a(& VK 6

%eaK,V u

k %V

u&

&

C 10 mg8< %0,L0@& C L,0@ mg8< .ika hasil laboratorium menyebutkan konsentrasi obat pada 0,@ dandiperoleh 1 jam menjadi L,G dan G,= mg8< kita lihat dari data klinis yang diharapkan dari L,@1 dan L,0@. Kami akan menganggap bah?a penurunan dari 10H berbeda dalam prediksi pengamatan konsentrasi obat yang disebabkan karena kesalahan uji. Mengetahui bah?a dua tingkat obat segera setelah dosis muatan menunjukkan bah?a 6olume distribusi nya benar. 3amun, sedikit informasi tentang klirens adalah :yang terkandung8 isi : dalam dalam dua contoh obat. Ini berarti bah?a rejimen dosis pemeliharaan kita harus didasarkan pada perkiraan a?al kami sebesar 1sangat <8jam untuk klirens. sedekat Metode ini mencoba membuat segalanya sesuai konsentrasi obat mungkin. 5alam contoh , tuntuk dan diasumsikan dengan dengan nilai!nilai yang tepat, 1 konsentrasi 1 akan dan setiap !1 perbedaan antara nilai yang di* * dan obat nilai yang diharapkan adalah karena perbedaan antara Y dan *l. (ersamaan >0 dan dua dapat digunakan untuk menghitung laju eliminasi baru konstan 0./>G jam . 7, diamati ln p KC *V

f *M t

dimana *1 adalah L,G mg8<, */ adalah G,= mg8<, dan 0,@ jam adalah inter6al ?aktu antara sampel pertama dan sampel kedua. L,G mg8< ln | G,= mg8< } 0,@ jam

KC

C 0,/>G jam!1 7ebuah program farmakokinetik Bayesian akan mencoba untuk menyeimbangkan perubahan konsentrasi obat dihitung sebagai akibat dari perubahan clearance dan berusaha untuk datang dengan suatu perkiraan yang ?ajar atau kompromi mengingat bah?a ada kesalahan assay diharapkan serta beberapa kesalahan dalam Y dan *l. 'asil akhirnya mungkin akan menjadi sedikit lebih tinggi clearance 6olume sedikit lebih kecil dari distribusi dan beberapa perbedaan kecil dalam diamati dan diprediksi konsentrasi obat. (endekatan ini

akan membantu untuk menghindari perubahan besar dalam clearance yang terjadi menggunakan ,e;acfit\ jenis analisis. Bila tingkat obat yang diperoleh pada, biasanya ?aktu optimal dan parameter farmakokinetik yang sesuai sedang dianalisis, pendekatan Bayesian memberikan dasarnya ja?aban yang sama. 'al ini7ebagai juga harus menunjukkan bah?a sementara pendekatan Bayesian akan membantu mencegah kesalahan membuat terlalu banyak atau terlalu sedikit, tidak bisa benar untuk kesalahan nyata yang besar.. kesalahan dalam dosis %/00 mg yang ada dan 100 mg yang diberikan&, label sampel %sampel pasien diberi label dengan nama yang salah&, model %linear dan eliminasi nonlinear&, dll contoh, tidak dapat berhasil dikoreksi oleh Bayesian atau jenis komputer program lain . Masalah potensial lain dengan program Bayesian terjadi ketika pasien benar!benar berbeda dari populasi pasien yang diharapkan. 5alam situasi ini komputer akan cenderung kurang menekankan pada konsentrasi obat dari pasien dan mencoba untuk mere6isi terhadap parameter yang lebih seperti rata!rata pasien. Masalah ini harus diambil dalam konteks dalam situasi klinis yang paling, data yang sangat tidak biasa sering error. Terlepas dari apayang jenis pendekatan yang diambil, adalah penting bagi klinisi untuk menge6aluasi konsentrasi obat dalam konteks pasien dan menggunakan penilaian yang rasional tentang bagaimana farmakokinetik digunakan dalam merancang regimen obat. 7(E7I I* "77"B % $.I 7(E7I I7IT"7& "kurasi dan spesifisitas tes digunakan oleh laboratorium klinis untuk mengukur konsentrasi serum obat sangat penting. 7ecara historis, laboratorium mengembangkan prosedur tes mereka menggunakan berbagai metode analitik mulai dari radioimmunoassay kinerja tinggi! kromatografi cair %'(<*& (rosedur uji. 7aat ini, namun, sebagian besar tes obat dilakukan dalam setting klinis adalah beberapa 6arian yang tersedia secara komersial prosedur tes immunobinding. (rosedur yang paling sering digunakan adalah polarisasi immunoassays fluoresensi % (I"& dan immunoassays enPim dan tes enPim!linked immunosorbent %E<I7"&.I=,IG Kebanyakan uji interferensi hasil reakti6itas silang dengan metabolit obat!obatan, namun dalam beberapa kasus senya?a endogen atau obat dengan struktur serupa dapat bereaksi silang, sehingga baik palsu ditinggikan atau menurun diuji konsentrasi obat. (arameter farmakokinetik berasal dari tes nonspesifik atau konsentrasi plasma yang dapat mempengaruhi dokter untuk membuat keputusan yang tidak optimal untuk pera?atan pasien. 7edangkan literatur saat ini biasanya terkait dengan relatifely tes obat tertentu, kehati!hatian, harus selalu dilakukan ketika menggunakan konsentrasi serum obat!obatan sebagai bagian dari proses pengambilan keputusan klinis. 'al ini terutama terjadi ketika literatur yang lebih lama digunakan, karena parameter farmakokinetik yang telah diperoleh dari pengujian dengan spesifisitas yang berbeda tidak saling dipertukarkan. 4entang terapetik juga akan berubah bila tes yang lebih spesifik digunakan. $ntuk tes yang mengukur senya?a tersendiri, penting untuk menentukan akti6itas farmakologis dan perilaku farmakokinetik dari metabolit. Banyak obat metabolit aktif yang dapat mempengaruhi respon penderita farmakologisO perilaku farmakokinetik metabolit ini

tidak diprediksi pengujian hanya senya?a induknya. 7alahitu satu contohkonsentrasi ini metabolit aktif 3!asetil!(rocainamide %3apa&, yangkarena menumpuk untuk cukup dapat tinggi di (rocainamide, pasien dengan dengan kegagalan ginjal. $ntuk obat ini, merupakan ujiadalah yang mengukur (rocainamide hanya bisa meremehkan bah?a respon farmakologis pasien. Bila mungkin, orang harus menge6aluasi respon klinis pasien secara langsung. .ika obat tingkat dan respon klinis tidak berkorelasi seperti yang diperkirakan, mungkin karena kesalahan laboratorium. 5emikian pula, faktor unik untuk pasien, seperti penyakit konkuren atau terapi obat antagonis, dapat mengubah interpretasi yang konsentrasi plasma obat. contoh, adalah obser6asi klinis umum yang pada lebih pasien tinggi dengan dari konsentrasi plasma digoksin biasa dibutuhkan untuk mencapai suatu respon klinis fibrilasi atrial. 7elain itu,7ebagai untuk obat yangini memiliki plasma tinggi. Tabel +. *ontoh 9bat 5engan Metabolit "ktif >>,=G "mitriptyline *arbamaPepine *lhordiaPepo;ide *hlorpromaPine *hlorpropamide 5iaPepam <idocaine Meperidine MetronidaPole (irimidone (rocainamide (ropanolol Warfarin

ikatan protein, efek terapeutik yang sama akan dicapai dengan plasma lebih rendah saat pengikatan protein plasma menurun. 'al ini gagal karena untuk ujikonsentrasi klinis yangdiikat, paling menyimpang tingkat obat terikat dan bebas yang diukur, dan menurun mengikat menurunkan konsentrasi tetapi juga tidak bebas, konsentrasi farmakologis aktif. Informasi metabolit tachyphyla;is dan alasan lain mengapa konsentrasi plasma berhubungan dengan respon terapi yang diharapkan.

I.10 K<I4E3 %*l*r&

K4E"TI3I3

Karena banyak obat yang sebagian atau seluruhnya dieliminasi oleh ginjal, perkiraan yang akurat dari fungsi ginjal merupakan komponen penting dalam penerapan farmakokinetik untuk merancang regimen terapi obat. pengaturan Kliren kreatinin sebagaimana ditentukan oleh koleksi urin dan sampel plasma yang bersangkutan akan dianggap oleh banyak dokter menjadi tes paling akurat mengenai fungsi ginjal. 5alam klinis, ?aktu tunda dan kesulitan dalam memperoleh koleksi /+ jam kreatinin membatasi utilitas koleksi urin /+ jam. 7elain itu, terlalu sering, koleksi urin tidak akurat karena sebagian sengaja dibuang atau saat pengumpulan lebih pendek atau lebih panjang dari yang diminta. Mungkin kesalahan yang paling umum adalah sebuah koleksi lengkap, yang akan mengakibatkan kekurangan dari fungsi ginjal. Karena keputusan sehubungan dengan dosis obat sering harus dilakukan dengan cepat, beberapa penulis menyarankan berbagai metode yang *l*r dapat diperkirakan dengan menggunakan nilai kreatinin serum. Bang paling akurat dari persamaan termasuk kreatinin serum, berat badan atau ukuran, usia, dan jenis kelamin. "4M"K9KI3ETIK

K4E"TI3I3 armakokinetika kreatinin disajikan secara rinci di tempat lain, tetapi perlu gambaran singkat. Kreatinin adalah metabolik oleh produk otot, dan laju pembentukan %4"& terutama ditentukan oleh massa otot indi6idu atau berat badan ramping. Ini ber6ariasi, oleh karena itu, dengan usia %lebih rendah pada orang tua& dan gender %lebih rendah pada perempuan&. $ntuk setiap indi6idu tertentu, tingkat produksi kreatinin diasumsikan konstan. 7etelah kreatinin dilepaskan dari otot ke dalam plasma, itu tereliminasi hampir secara eksklusif oleh filtrasi glomerular ginjal. 7etiap penurunan laju filtrasi glomerular pada akhirnya menyebabkan kenaikan tingkat kreatinin serum sampai keadaan stabil baru tercapai dan hampir sama kreatinin dibersihkan per hari tingkat produksi. 5engan kata lain, pada kondisi mapan, tingkat di tingkat harus sama keluar. Karena tingkat produksi kreatinin tetap konstan bahkan ketika kliren ginjal berkurang, dengan kreatinin serum harus meningkat sampai produk kliren dan kreatinin serum sama dengan tingkat produksi. Konsep ini di?akili oleh (ersamaan 1+ dan telah dibahas sebelumnya pada bagian kliren. 4" C % h *l& % g*ss a6e& dimana 4 adalah konstan produksi kreatinin, h*l adalah penurunan bersihan " g*ss kreatinin, dan a6e tingkat adalah peningkatan serum steady state kreatinin atau 7*rss sehingga ketika mantap dicapai produk dari %*l&%*ss a6e& akan samatingkat dengan 4" atau tingkat produksi kreatinin.

MEM(E4KI4"K"3 K<I4E37TE"5B K4E"TI3I3 5"4I K937E3T4"7I K4E"TI3I3 7T"TE 7E4$M Tingkat dimana suatu kondisi serum kreatinin meningkat berbanding terbalik dengan penurunan bersihan kreatinin. 9leh karena itu, bersihan kreatinin baru dapat diperkirakan mengalikan 3ormaldengan 7*r87*r nilai abnormal *l*r dengan perubahan fraksional pada kreatinin serumO ss (asien. $ntuk pria =0bah?a kg, dapat diasumsikan bah?a 7*4 normal adalah 1,0mg8d< dan *l*r yang sesuai adalah 1/0 m<8menit)

3e? *l*r C %1/0 m<8min& k

V a(8\6 BsPP

DEE. IGF

"tas dasar konsep ini, kita besar dapat melihat bah?a setiap kali kreatinin serum ganda, bersihan kreatinin turun setengah dan bah?a perubahan kecil dalam serum kreatinin pada konsentrasi rendah konsekuensi yang jauh lebih daripada perubahan sama dalam serum kreatinin pada konsentrasi tinggi . $ntuk mengilustrasikan, jika seorang dengan kreatinin serum normal 1,0 mg8d< dilaporkan kondisi mapan baru kreatinin serum / pasien mg8d<, bersihan kreatinin menurun dari dengan disfungsi ginjal kronis memiliki 1/0 ml8menit sampai I0 ml8menit. 3amun, jika pasien kreatinin serum biasa + mg8d< %*l C >0 ml8menit&, *r sebuah mg 1,0 serupa8d< dalam meningkatkan menyebabkan kecil drop di *l %@ ml8menit& dan nilai iPin kreatinin serum sampai I mg8d< akan *r baru dari /+ ml8menit. 3amun, pada titik tertentu bahkan perubahan kecil dapat *l fisiologis yang *r signifikan untuk pasien. 7ebagai contoh, untuk pasien dengan bersihan kreatinin dari 100 ml8menit memiliki fungsi ginjal mereka penurunan sebesar 10 ml8menit adalah konsekuensi sangat sedikit, tetapi untuk pasien dengan bersihan kreatinin 1@ ml8menit, 10 m<8min penurunan mungkin akan mengubah status klinis dari pasien dengan fungsi ginjal yang sangat miskin untuk pasien yang membutuhkan dialisis. Estimasi *lfarmakokinetik 7*r cukup memuaskan selama produksi kreatinin pasien *r dari ss saja rata! rata %yaitu /0 mg8kg8hari&O pasien berat sekitar =0 kg dan kreatinin serumharian pada kondisi mapan %yaitu, tidak naik atau jatuh&. Kondisi ini biasanya hadir dalam orang de?asa muda yang sehat tidak khas untuk pasien yang manipulasi yang paling berguna. Menyesuaikan diri dengan $kuran Tubuh) Berat atau "rea (ermukaan Tubuh $ntuk memperhitungkan setiap perubahan dalam produksi dan bersihan kreatinin yang mungkin timbul dari perbedaan dalam ukuran tubuh, (ersamaan IG dapat dimodifikasi untuk mengkompensasi penyimpangan di daerah permukaan tubuh %B7"& dari pasien =0 kg %1,=> m/&) B7" pasien dapat diperoleh dari nomogram %lihat "ppenndi; I&, diperkirakan dari persamaan 1=)

(0

B7" ln m/ C p

doqU,or F Uq(uo e, ?( <K ?(

0,=

%1,=> m/&

atau dihitung dari persamaan berikut)

B7" ln m/ C %W0,+/@&%'0,=/@& 0,00=1G+

DEE. ILF

dimana <uas Tubuh %B7"& adalah dalam meter persegi %m/&, W adalah berat dalam kilogram, dan (ermukaan ' adalah tinggi pasien dalam sentimeter. / dengan Kerugian dari menggunakan hanya berat atau luas permukaan tubuh adalah bah?a orang tua atau pasien yangmengasumsikan kurus massa otot berkurang tidak memiliki :normal: bersihan kreatinin 1/0 m<8min81, m<8min81, => m nilai serum kreatinin adalah 1,0 indikasi mg8d<. $ntuk alasan inilah, mungkin salah bah?a 7*4 dari 1,0 mg8d< merupakan dari kreatinin clearance 1/0 => m/memiliki dalam tiap indi6idu. (ada yang umumnya dengan melihat umur pasien, massa otot mereka me?akili proporsi yang lebih kecil dari total berat mereka dan produksi kreatinin menurun %Tabel @&. semua "da beberapa persamaan menganggap usia, jenis kelamin, ukuran tubuh, dan serum kreatinin saat menghitung 9rr memperkirakan clearance reatinine untuk orang de?asa. Walaupun metode ini adalah sama dan setara dalam praktek klinis, metode yang paling umum digunakan oleh dokter mungkin adalah yang diusulkan oleh *ockcroft dan 2ault.

Tabel @. 5iharapkan Kreatinin (roduksi harian untuk (ria


$mur %thn& /0!/L >0!>L +0!+LL @0!@L I0!IL =0!=L G0!GL L0!LL (roduksi Kreatinin 'arian %mg8kg8hari& /+a // /0 1L 1= 1+ 1/ L

(roduksi harian kreatinin perempuan diharapkan G@H dari nilai di atas.

*lcr untuk pria %m<8min& C

%VWKaE(U&%Uq(uo& %<M&%BsPP &

DEE. =0F

*lcr for females %m<8min& C%0.G@&

%VWKaE(U&%Uq(ou& %<M&%BsPP &

DEE. =1F

dimana umur dalam tahun, berat dalam kg, dan kreatinin serum dalampasien mg8d<. persamaan =0 dan =1 menghitung pengeluaran kreatinin sebagai m<8min untuk karakteristik masuk ke dalam. 5ua faktor yang paling penting untuk dipertimbangkan saat menggunakan persamaan di atas adalah asumsi bah?a 1& pada kreatinin serum pada kondisi mapan dan /& berat badan, umur, dan jenis kelamin dari indi6idu mencerminkan massa otot normal. Misalnya, ketika memperkirakan clearance kreatinin untuk pasien obesitas, yang tanpa kegemukan %nonobese& atau berat badan ideal seharusnya dapat dihitung menggunakan persamaan =0 dan =1. Estimasi8perkiraan ini, dapat menjadi dasar perhitungan untuk tabel berat badan ideal atau dengan persamaan berikut) Ideal body ?eight or males in kg C @0 X %/,>&%'eight in inches N I0& Ideal body ?eight or females in kg C +@ X %/,>&%'eight in inches N I0& DEE.=>F DEE.=/F

'arus ditunjukkan keluar, bagaimanapun, bah?a berat badan ideal berasal dari ketinggian pasien, seperti dalam persamaan =/ dan =>, mungkin tidak mencerminkan monobase berat sebenarnya pasien. Meskipun ada beberapa kekurangan potensi dalam memperkirakan monobese tinggi badan, berat badan ideal %IBW& biasanya lebih disukai untuk menggunakan berat badan aktual %total berat badan& ketika pasien adalah nyata obesitas. 7ebagai Euedeline klinis, pasien satu dari pendekatan adalah untuk membuat penyesuaian untuk berat badan ideal jika berat badan aktual adalahN 1/0H dari berat badan ideal mereka. ,*linically 9bese- if ) kps f ; 100l N 1/0
s

%EE.=+&

Beberapa dokter menggunakan nilai N 1>0H dari berat badan ideal sebagai definisi klinis obesitas mereka. dalam setiap kasus, diberi penyesuaian dengan berat pasien yang dekat dengan berat badan ideal mereka tidak dibenarkan kesalahan yang melekat dalam asumsi dan perkiraan sastra diperlukan bila menerapkan prinsip!prinsip pharmakokinetic untuk situasi pera?atan pasien.

"da penelitian yang menunjukkan bah?a o6erestimates total berat tubuh dan berat badan ideal meremehkan fungsi ginjal pada pasien obesitas tdk sehat. telah menyarankan agar berat badan disesuaikan antara berat badan ideal dan total digunakan untuk mengestimasi fungsi ginjal pada penderita obesitas. 7ementara ini faktor penyesuaian adalah 6ariabel, +0H dari kelebihan berat umumnya digunakan. "djusted Body Weight C IBW X 0.+ %TBW f IBW& DEE. =@F

dimana IBW sangat ideal tubuh pasien berat badan dalam kg dihitung dari persamaan =/ atau =>, dan TBW adalah total berat badan pasien dalam kg. "da faktor lain yang tidak dipertimbangkan dalam persamaan untuk IBW dan berat Badan ajusted. 7ebagai contoh, pada pasien dengan jarak ketiga luas cairan %yaitu, edema atau acites&, yang liter %kg& cairan ruang kelebihan ketiga seharusnya tidak dimasukkan dalam memperkirakan pasien dari berat total tubuh. 7ebagai contoh, perhatikan pasien laki!laki dengan tinggi @ kaki + inci dan berat =@ kg dan diperkirakan memiliki edema 1@ kg dan fluit ascitic. Menggunakan tinggi badan pasien %I+ inci& dan berat %=@ kg& mungkin mengatakan bah?a pasien lebih dari 1/0H dari berat badan ideal dan karena itu :klinis obesitas: untuk tujuan melakukan perhitungan farmakokinetik Ideal body ?eight or males in kg C @0 X %/,>&%'eight in inches N I0& C @0 X %/,>&%+& C @L,/ ,*linically 9bese- if ) kp
s s <3

f ; 100l N 1/0

) kp

3,M

f ; 100l C 1/=

3amun, pasien tidak gemuk melainkan jumlah signifikan akumulasi cairan interstisial. 'al ini jelas jika kita mengurangi ruang ketiga e;cesi6e berat fluida dari 1@ kg dari total berat =@ kg, sehingga beratnya I0 kg. memiliki .elas, perbedaan antara berat :tanpa kelebihan cairannya ruang ketiga: adalah I0 kg danadalah estimasi IBW @L,/ kg sangat kecil sehingga pasien tidak akan dianggap klinis obesitas. .uga, saat menghitung berat badan disesuaikan, itu akan berat pasien ruang signifikan dikurangi berat fluida ketiga yang akan digunakan dalam persamaan =@."ntibiotik 4uang ketiga berat fluida yang mungkin atau mungkin tidak penting untuk dipertimbangkan dalam membuat perhitungan farmakokinetik. 7ebagai contoh, cairan ruang ketiga tidak signifikan berkontribusi terhadap 6olume nyata distribusi untuk beberapa obat %lihat Bagian 5ua) aminoglikosida& tetapi berlebihan tidak mungkin menjadi kontributor penting untuk 6olume

distribusi jika 6olume nyata distribusi besar %misalnya, digo;in& atau jika ada bilding protein plasma yang signifikan %misalnya, fenitoin, siklosporin, lidokain&. Ketiga ruang fluida berat tidak mungkin berkontribusi dan mempengaruhi tidak proses dapat digunakan saat perkiraan a?al clearance dilakukan. 3amun, tidak secara langsung clearance, adalah bah?a kehadiran edema dapat menunjukkan adanya penyakit yang tahumungkin untuk mengubah clearance.ascites atau untuk (asien yang berat secara signifikan kurang dari berat badan ideal mereka atau kurus juga memerlukan pertimbangan khusus ketika memperkirakan fungsi ginjal. Meskipun tampaknya berla?anan, clearance kreatinin dihitung untuk subjek kurus menggunakan berat badan pasien juga cenderung o6erpredict bersihan kreatinin pasien. 'al iniclearance. karena yang kurus cenderung mengalami kerugian proporsional lebih besar dalam massa otot dari pasien berat total tubuh. "kibatnya, serum kreatinin dalam penyebut dari persamaan =0 dan =1 menurun lebih dari berat dalam pembilang, mengakibatkan melebih!lebihkan dari kreatinin $ntuk alasan ini, sebenarnya daripada berat badan ideal harus digunakan saat menghitung pengeluaran kreatinin pada subyek kurus. Bahkan kemudian, bersihan skreatinin akan cenderung dibesar!besarkan. 7elain itu, telah disarankan bah?a ketika nilai!nilai kreatinin serum adalah M1.0mg8dl, prediksi yang lebih akurat dari clearance kreatinin dapat diperoleh jika tingkat ini up?ardly disesuaikan atau dinormalkan ke serum nilai 1,0 mg8dl. 7aran ini didasarkan pada asumsi bah?a nilai! nilai serum kreatinin yang rendah terkait dengan massa otot kecil dan produksi kreatinin menurun daripada ke bersihan kreatinin yang luar biasa besar. Ini adalah praktik umum bagi dokter untuk menormalkan nilai kreatinin M1 mg8dl sampai 1 mg8dl. LI,L= 3amun, ada bukti yang menunjukkan bah?a dengan menggunakan serum kreatinin yang sebenarnya nilai!nilai M1 mg8dl dalam perkiraan hasil yang lebih akurat dari pengeluaran kreatinin. LG,LL Karena kontro6ersi ini terus berlanjut dan kesulitan dalam memperkirakan pengeluaran kreatinin akurat, penting untuk menggunakan penilaian klinis dalam menge6aluasi risiko dibandingkan manfaat dari terapi obat. Ketika kreatinin serum M1 mg8dl digunakan dalam persamaan =0 atau =1, dokter paling akan merekomendasikan pengaturan batas atas untuk bersihan kreatinin. 7ebagai contoh, seorang pria @0 tahundari berat I0 kg dengan kreatinin serum 0,@ M<28dl akan memiliki clearance kreatinin dihitung 1@0 ml8menit jika serum 0,@ mg8dl digunakan)
%<M&%K,3& *l*r untuk laki!laki %ml8menit& C %VWKa3K&%K& %VWKaa&%sUo %BsPP & r\,& %<M&

C C 1@0 m<8menit

dan nilai dari =@ ml8menit jika kreatinin serum menjadi normal dengan 1 mg8dl)

%VWKaa&%sUo %BsPP & r\,& %<M& %VWKa3K&%K& %<M&%V& *l*r untuk laki!laki %ml8menit& C

C C =@ m<8menit Bahkan jika metode pertama digunakan, banyak dokter akan menyarankan bah?a batas atas untuk bersihan kreatinin dihitung harus ditetapkan pada suatu tempat 1/0ml8min dekat. Tentu saja dalam situasi tertentu %misalnya, sangat besar, tanpa kegemukan, pasien laki!laki muda sehat&, clearance kreatinin lebih dari 1/0ml8min mungkin cocok untuk dipertimbangkan. 9leh karena itu, apakah akan menormalkan kreatinin serum pasien apakah harus ada batas atas untuk nilai yang dihitung dari pengeluaran kreatinin harus dan ditentukan oleh penilaian klinis daripada aturan tertentu. (asien (ediatric Estimasi clearance kreatinin pada anak!anak adalah sulit. "da beberapa pendekatan, 100!10/ dan fakta bah?a massa otot dan fungsi ginjal terus jatuh tempo untuk tahun pertama kehidupan membuat bayi terutama menantang. 7alah satu persamaan lebih sering digunakan untuk anak!anak dari usia1!1G tahun adalah sebagai berikut) *ls untuk anak [ anak %ml8menit81,=>mM &

%K,WK&%q,((qBsd rd\d, PP \deda a&

DEE. =IF

(ersamaan di atas dihitung bersihan kreatinin yang akan ada jika anak itu ukuran 1,=> m/ atau pasien dengan berat badab standar =0 kg. Meskipun persamaan =I tidak menghitung pengeluaran kreatinin untuk anak, akan sangat berguna sebagai panduan untuk fungsi ginjal relatif anakO pendekatan nilai 100ml8menit per 1,=> m/ akan dianggap normal, dan panduan dosis mengekspresikan bersihan kreatinin dengan cararelatif ini. $ntuk menghitung pengeluaran kreatinin sebenarnya untuk anak, nilai bersihan kreatinin dihitung dalam persamaan =Ibanyak harus disesuaikan untuk ukuran tubuh pasien) *ls untuk anak [ anak %ml8menit& C %*l*r m<8menit81,=> m &
/

sBE

DEE. ==F

V,<u al

dimana luas permukaan tubuh dalam m/ dihitung dari nomogram dalam <ampiran I,
K,<

*lsd untuk anak [ anak %ml8menit& C %*l*r m<8menit81,=> m/&p

sUddo rd\d, \ea ?( <K ?(

DEE. =GF

Meskipun (ersamaan =I dirancang untuk digunakan untuk anak!anak berusia antara 1 dan 1G tahun, tampaknya kurang akurat pada anak!anak dengan tinggi badan M100 cm. 7ementara penggunaan (ersamaan =I tidak memerlukan berat anak untuk menghitung pengeluaran kreatinin, diasumsikan bah?a massa otot untuk anak normal untuk tinggi anak. 7ebagai contoh, seorang anak dengan massa otot sangat rendah untuk tinggi itu akan menghasilkan kurang kreatinin dari seorang anak dari ketinggian yang sama dengan jumlah massa otot normal. 5alam hal ini, bersihan kreatinin akan berlebihan. 5emikian pula, hati!hati perlu dilakukan pada anak obesitas. (ersamaan =I tidak memerlukan berat badan anak, dan dengan asumsi anak obesitas memiliki jumlah massa otot normal untuk tinggi badan mereka, bersihan kreatinin dihitung sebagai m<8min81,=> m harus cukup akurat. 3amun, jika pengeluaran kreatinin sebagai m<8min81.=> m akan diubah menjadi bersihan kreatinin anak menggunakan persamaan == atau =G, hati!hati sangat diperlukan. "pakah B7" menghitung atau berat dalam kg, diperkirakan nonobese anak berat badan yang akan paling logis untuk digunakan. (rinsip!prinsip dan memperingatkan akan dieksekusi saat menghitung pengeluaran kreatinin pada anak!anak adalah sama seperti pada orang de?asa. The kreatinin serum harus pada kondisi mapan, dan massa otot harus cukup rata!rata untuk ukuran anak. MEM(E4KI4"K"3 W"KT$ $3T$K TI32K"T"3 7TE"5B 7T"TE 7E4$M K4E"TI3I3 7emua di atas metode untuk memperkirakan *<*r membutuhkan konsentrasi serum kreatinin kondisi mapan. Bila fungsi ginjal pasien tiba!tiba berubah, ?aktu akan diperlukan untuk mencapai serum steady!state baru konsentrasi kreatinin. 5alam situasi ini, penting untuk dapat memperkirakan berapa lama ?aktu yang dibutuhkan untuk 7*4 untuk mencapai kondisi mapan. .ika kreatinin serum meningkat digunakan dalam salahbeberapa satu persamaan sebelumnya, bersihan kreatinin pasien akan dinilai berlebihan. 7eperti yang disajikan sebelumnya, setengah kehidupan adalah fungsi dari kedua 6olume distribusi dan yang clearance. .ika 6olume distribusi kreatinin %0,@ contoh, 0,= <8kg& 10>.10+ diasumsikan tetap konstan, ?aktu diperlukan untuk L@H dari mapan pada pasien dengan fungsi ginjal normal adalah kurang dari 1 mencapai hari. 10>.10@ 7ebagai pasien rata!rata =0dari kg dengan bersihan kreatinin 1/0 ml8menit %=,/ <8jam& dengan 6olume distribusi untuk kreatinin +@,@ < %0,I@ <8kg& akan diharapkan memiliki t kreatinin +,+ jamkondisi dihitung dengan (ersamaan >/) ti C C
K,u%t& se K,u%W3,3 6& <,M68a

C +,+ jam

5engan kondisi tersebut, L0H dari steady state harus dicapai dalam sekitar 1@ jam %>,> s t ]&. 3amun, jika pasien yang sama memiliki bersihan kreatinin 10 ml8menit %0,I <8jam& t akan kreatinin @/,@ jam dan beberapa hari akan diperlukan untuk memastikan bah?a keadaan tunak telah tercapai. 7alah satu pendekatan yang berguna adalah mengingat bah?a sebagai obat %dalam kasus ini kreatinin& konsentrasi mengumpulkan terhadap kondisi mapan, setengah dari total perubahan akan terjadi dalam kehidupan!babak pertama. 9leh karena itu, konsentrasi kreatinin serum diperoleh dua terpisah beberapa jam %G sampai 1/ jam& yang tampak serupa %yaitu, tidak meningkat atau menurun& dan yang me?akili fungsi ginjal normal mungkin cukup me?akili kondisi steady!state. 7ebagai fungsi ginjal menurun, inter6al secara proporsional lagi antara pengukuran kreatinin diperlukan untuk memastikan bah?a kondisi!kondisi negara ada. 5alam praktek klinis, pasien kadang!kadang memiliki kreatinin serum meningkat perlahan. 7ebagai contoh, pasien mungkin memiliki konsentrasi kreatinin serum berikut pada empat hari berturut!turut) 1 mg8d<, 1,/ mg8d<, 1,I mg8d<, dan 1,G mg8d<. (ertama harus diakui bah?a peningkatan kreatinin serum dari hari 1 sampai / hari bisa disebabkan oleh kesalahan uji sendiri sebagai kesalahan mutlak bagi sebagian besar tes kreatinin adalah 0,1! 0,/ mg8d<. .uga, mengingat bah?a t konsentrasi kreatinin di dalam kisaran 1 sampai / mg8d< sekitar + sampai G jam, steady state seharusnya sudah dicapai pada hari pertama. 9leh karena itu, peningkatan berlanjut di kreatinin serum mungkin mencerminkan perubahan yang tengah berlangsung di bersihan kreatinin selama + hari. Masalah klinis sulit adalah bukan apa bersihan kreatinin adalah pada setiap dari + hari, melainkan apa yang akan besok, apa penyebabnya, dan bagaimana untuk mencegah atau meminimalkan kerusakan ginjal sedang berlangsung. MEM(E4KI4"K"3BE47I'"3 K4E"TI3I3 7E4$M 5"4I KE"5""3 3937TE"5B K937E3T4"7I K4E"TI3I3 Menggunakan serum nonsteady!negara untuk memperkirakan nilai kreatinin bersihan kreatinin sulit, dan sejumlah pendekatan telah diusulkan. (enulis menggunakan (ersamaan =L di ba?ah ini untuk memperkirakan pengeluaran kreatinin saat kondisi!kondisi negara belum dicapai. *l*r m<8min C
T\oqT, Tw sUoq,q, | q, a(8\ }am|
 %`l `k &`

}%VK\686&n

pVWWK

VKKK a686

DEE. =LF

aq,8\d

%Bsl &%VK \686&

(roduk dari harian dalam mg adalah dihitung dengan mengalikan nilai produk harian dalam mg8Kg8hari dari Tabel @ dengan berat badan pasien dalam Kg. 3ilai kreatinin darah nilai bilangan %pecahan& dalam persamaan =L kreatinin adalah menyatakan dalam satuan mg8d<O t adalah diantara hari pertama ukuran kreatinin darah %7*r & berat dan kedua %7*r Yolume distribusi dari 1dari /&.dalam kreatinin %Ycr& dapat dihitung dengan mengkalikan badan pasien Kg kali 0.I@ <8Kg. =L adalah sebuah modifikasi yang sangat utama dari massa keseimbangan dalam (ersamaan I@)

%B&%S&DTFqF a sFF zU

%l k &%& 

C *l

dimana produksi harian kreatinin dalam mg telah menggantikan laju infus obat dan nilai kreatinin serum kedua diganti *ss a6e. 5engan kreatinin serum kedua digunakan terutama karena persamaan =L ini di?akili paling sering diterapkan bila bersihan kreatinin menurun %kreatinin serum meningkat&, dan menggunakan lebih tinggi dari kedua nilai kreatinin serum menghasilkan perkiraan, lebih rendah dari fungsi ginjal pada dasarnya. Beberapa telah menyarankan bah?a proses pencarian berulang, yang oleh kombinasi dari (ersamaan /G dan >=, digunakan) */C %*&%e!Kt& X
%B&%S&%\TFUv & se

%1 ! e!Kt1&

5imana * 7*r * me?akili 7*r %7&% &%5osis8R& me?akili produk dari / me?akili /, dan 1. dan kreatinin, dan tdistribusi me?akili diantara inter6al ?aktu pertama kedua konsentrasi kreatinin darah. *l me?akili bersihan kreatinin dengan dasar eliminasi sesuai konstanta K menjadi bersihan kreatinin pembagi oleh 6olume kreatinin. 7eperti membahas sebelumnya Dlihat interpretasi dari Konsentrasi (lasma 9bat) (erbaikan keadaan 3onsteady!7tate dari %mengulangi memerlukan cara pencarian berulang!ulang, dan kesalahan yang melekat pencarian&F, dalam perhitungkan proses mungkin tidak membenarkan tipe bersihan ini dari perhitungan. Menggunakan persamaan =L dapat menjelaskan dengan mempertimbangkan seorang +@ tahun, =0 Kg pria yang konsentrasi kreatinin darah dari 1.0 mg8d< pada hari 1 dan konsentrasi dari /.0 mg8d< /+ jam kemudian pada / hari. Menggunakan tabel @, mengharapkan produk harian kreatinin dari pasien ini akan 1+00 mg8hari %/0mg8Kg8hari ; =0kg&. Yolume distribusi dari kreatinin adalah +@.@ < %0.I@ <8kg ; =0kg&, dan ?aktu diantara pengambilan sampel %t& 1 hari. Menggunakan nilai, persamaan =L perkiraan sebuah bersihan kreatinin adalah >/.G m<8min.

*l*r m<8min C

|T\oqT, Tw sUoq,q, q, a(8\d

}am|


%`l `k &`

}%VK\686&n

pVWWK aq,8\d f

VKKK a686

%Bsdl &%VK \686& %VWKK


%l8;k 8;&%, & k ;c

f%VK\686&l

C C

a(8\d&akp %M a(8\6&%VK \686& %VWKK a(8\d&aDW33 %M a(8\6&%VK&a(8\dF a686

VKKK a686

VWWK aq,8\d a686

p0,IL+ f

aq,8\d

C +=,/@ <8day p0,IL+ C >/,G m<8min

aq,8\d

Walaupun persamaan =L dapat digunakan untuk perkiraan bersihan kreatinin pasien yang serum kreatinin pasien adalah naik atau turun, potensi masalah rekan dengan ini dan yang lain mendekati menggunakan nonsteady!state nilai kreatinin darah. (ertama, sebuah konsentrasi kreatinin darah naik mungkin me?akili fungsi renal yang turun secara terus menerus. Membantu mengimbangi dari kemungkinan akhir, kreatinin kedua %7*r/& rata!rata dari pada cukup adalah digunakan dalam bilangan pecahan dari persamaan =L. 7elanjutnya, disana rute nonrenal dari eliminasi kreatinin menjadi berarti dalam pasien yang mengurangi dengan mantap fungsi renal. Karena lebih banyak dari >0H dengan pasien ekskresi kreatinin harian hasil dari pemasukan yang berhubungan dengan makanan, kemampuan untuk meramalkan produk kreatinin harian pasien dalam batasan pengaturan klinik. Bang seharusnya juga potensi kesalahan dalam menaksir produksi kreatinin dari pasien kritis, kesalahan dalam ukuran kreatinin darah, dan ketidaktentuan dalam perkiraan 6olume distribusi dari berhenti kreatinin. (erkiraan bersihan kreatinin dalam pasien dengan peningkatan atau mempertimbangkan penurunan kreatinin darah seharusnya pendapat seperti perkiraan paling baik diba?ahpenyakit kondisi sulit, dan tanpa menjamin menetapkan fungsi renal pasien. ME32EY"<$"7I BE47I'"3 K4E"TI3I3) K$M($<"3 $4I3E Bersihan kreatinin yang dilaporkan adalah tanggungan yang menyeluruh dan kumpulan seksama dari urin diatas 1/! atau /+!jam periode. Kesalahan dalam kumpulan proses yang harus selalu mempertimbangkan. Meramalkan jumlah dari memproduksi kreatinin atau mengeluarkan untuk pasient %dengan mempertimbangkan usia, jenis kelamin, bobot dan tinggi badan& seharusnya membandingkan dengan jumlah dari mengumpulkan contoh urin sebenarnaya. (ada keadaan!tetap, angka %produk kreatinin& sama dengan angka %ekskresi kreatinin&. Menggumpulkan jumlah berbeda dengan mantap meramalkan produk dari pasien, melaporkan bersihan kreatinin adalah kemungkinan besar tidak teliti. $mur pasien, jenis kelamin, dan massa otot seharusnya mempertimbangkan ketika menaksir jumlah dari produk kreatinin. Meningkatkan umur dan massa otot yang kecil akan mengharapkan mengurangi jumlah dari produk kreatinin %lihat tabel @&. Kemauan dasar menjelaskan menggunakan mengikuti contoh. 5ata diba?ah dengan laporan untuk @@ tahun, @0 Kg pasien ?anita untuk /+ jam kumpulan urin untuk *lcr .umlah ?aktu pengumpulan Yolume urin Konsentrasi kreatinin urin Kreatinin serum8darah Bersihan kreatinin /+ jam 1/00 ml +/ mg8dl 1.@ml8min mg8dl /> %belum dikoreksi& >0 ml8min %tepat&

kreatinin adalah /> ml8min %belum dikoreksi& me?akili bersihan kreatinin pasien seperti menghitung dari kumpulan urin. Bersihan kreatinin >0 ml8min %tepat& / Bersihan me?akili apa yang bersihan kreatinin pasien berat badan =0 kg luas badan /fungsi 1,=>m . Ini ,tepatnilai berguna seperti perkiraan relati6e dari ketika pasien pada hakikatnya kecil atauharus besar dari pada pukuldengan rata pasien =0 kg, 1,=> m . atau renal Menghitung *l*r yang belum dikoreksi menggunakan persamaan mengikuti )
%&%t&

*l*r C

DEE. G0F

5imana $ satuan adalah konsentrasi urin kreatinin dalamdarah mg8dl, Y 6olume urin per dari kumpulan dalam ml8min, dan ( konsentrasi kreatinin dalam mg8dl. dari (ersamaan G0?aktu hasil dalam *lcr dalam ml8min) 4umus) *lcr C
%&%t&

%WMa(8\6&%VMKKa68VWWK

aq,& V.3 a(8\6

C /> m<8min

Komputer laboratorium perhitungan dari tidakkemampuan tepat atau tepat klirens kreatinin. 5engan menjalankanmenjalankan ataspengumpulan. perhitungan, semuatersebut harus diperiksa matematika computer dan ketidak6aliditasan dari $ntuk memeriksa apakah kumpulan sudah lengkap, jumlah total kreatinin yang dikumpulkan dalam periode /+ jam harus diperhitungkan. Mulai pasien dengan badan mengkon6ersikannya @0 kg, produksi kreatinin per hari terbukti dapat di hitung menggunakan kumpulan data berat dan dengan mengukuti faktor)
EaT,o Tw sUoq,q,U "pparent 4ate of {jUoU\ -U D q, a( *reatinine (roduction C oqU,or FUq(uo q, C ?( mg8kg8day %&%t& oqU,or FUq(uo q, ?(

DEE. G1F

%WM a(8\6&%VMKK a68\&%V \68VKKa6& 3K ?(

C 10,0G mg8kg8day

%00

Kecepatan produksi kreatinin 10 nilai mg8kg8hari lebih sedikit dibandingkan dengan produksi normal yaitu 1L mg8kg8hari seperti tercantum pada tabel @ dianggap untuk laki!laki usia @@ jumlah tahun. laporan nilai untuk Karena itu, satu klinik kemungkinan pengumpulan urin benar %komplit&, dan klirens kreatinin adalah lebih sedikit dari *lcr tidak pasien sebenarnya. Bagaimanapun juga, pasien mempunyai rata!rata massa otot yang kecil, pengumpulan urin bisa cukup memadai dan klirens kreatinin yang dilaporkan /> m<8min adalah perhitungan terbaik pada pasien fungsi ginjal. 5alam praktek itu penting menge6aluasi pasien dari ,komposisi tubuh\. (asien yang mempunyai massa otot lebih kecil dari rata!rata orang biasa dengan pera?akan kurus atau sangat kurus dan8atau mempunyai ketidakaktifan fisik untuk ?aktu tertentu %misalnya pasien yang mempunyai pnykittergantung kronik atau luka saraf otak&. "pakah untuk menerima dengan baik pengumpulan urin /+ jam harus dari tinggi %sosok tubuh& yang dimiliki pasien. *lcr (ilihanurin lainnya untu menge6aluasi urin =0, /+ jam harus disesuaikan dengan dari rumus *ockcroft danjam. 2ault, rumus untuk ketidaktepatan klirens perhitungan kreatinin dari pengumpulan selama /+ *lcr untuk pria %m<8min& C
%VWKaE(U&%Uq(uo& %<M&%BsPP & %VWKa33&

%3K& %<M&%V,3 a(8\6&

C >L.+ m<8min

(ada kasus ini,jam perhitungan menggunakan rumus =0 *l +0 m<8min dan cr diperkirakan pada pengumpulan urin /+ mempunyai nilai /> m<8min. Keduanya tidak tentu benar. Karena rumus =0 dan pengumpulan /+ jam keduanya digunakan 7*r 1.@ mg8d<, harus terjadi perbedaan jumlah produksi kreatinin. 4umus =0 mengasumsikan bah?a rata!rata produksi kreatinin untuk laki! laki berumur @@ tahun adalah 1L mg8kg8hari %lihat tabel @&. 'al ini bertentangan dengan kreatinin pada pengumpulan /+ jam, dimana jumlah produksi 10 mg8kg8hari. Manakah yang benar Belum lama ini dilaporkan, pasien tidak selalu mempunyai massa otot kecil untuk ukurannya, usia, dan jenis kelamin, satu kekuatan menarik kesimpulan bah?a rumus =0 terlalu memperhitungkan jumlah produksi dan klriens kreatinin. (ada kasus ini, pengumpulan urin /+ jam perkiraannya harus lebih masuk akal untuk pasien klirens kreatinin. Bagaimanapun juga, jika pasien mempunyai jumlah massa otot yang normal %misalnya rata!rata tinggi fisik untuk laki!laki @@ tahun&, kemudian satu kekuatan menarik kesimpulan bah?a dari pengumpulan /+ jamitu tida cukup memadai dankasus diba?ah perkiraan pada pasien jumlah produksi kreatinin dank arena klirens kreatinin. (ada ini, jumlah klirens kreatinin +0ginjal. m<8min rumus =0 dianggap mempunyai kekuatan daripada perkiraan pada pasien fungsi

I.11 5ialisis 9bat


M95E< 7T"35"4 Model farmakokinetik untuk obat dari pasien yang mempunyai standar hemodialisis semantara mengikuti satu dari dua pola umum. (ada 2ambar >>, dosis obat pemeliharaan pada produksi plasma menunjukkan konsentrasi yang relati6e konstan dibandingkan periode dialisis. Konsentrasi plasma dari obat menggambarkan kondisi yang stabil dengan fluktuasi yang lebih kecil pada konsentrasi obat berbanding dosis. Terjadi pola ketika input terus! menerus %intra6ena atau sustained release oral& atau intra6ena dosis lebih kecil dibandingkan ti obat %i.e., R M 18> ti&. Kecepatan penurunan konsentrasi obat berhubungan dengan "4M"K9KI3ETIK!'EM95I"<I7I7

hemodialisis ketika obat berubah menjadi cepat,kembali dan kembalinya kecepatandari daripostdialisis. konsentrasi (ola plasma obat kondisi stabil dengan menempatkan dosis administrasi ini dapatuntuk mengikuti perhitungan) *lpasien C *lm X *lr *ss a6e C
%B&%S&%DTFqF8 & secP_yb

DEE. G/F DEE. G>F

5ose C

%sFF dzU&se %B&%S& cP_yb % &

DEE. G+F

dimana *lpasien adalah klirens obat4umus selama periode non dialisis dan penjumlahan dari pasien metabolik klirens %*lmdalam &pasien dan residu klirens renal %*l &. 7rumus dan adalah bentuk garam dan bioa6aibilitas r obat, dan R pasien adalah inter6al dosis. G> dapat digunakan untuk memprediksi rata! digunakan untuk menghitung rata konsentrasi plasma dalam keadaan stabil, dan G+ dapat dosis pemeliharaan perhitungan *lpasien dan rata!rata *ss. (ada penambahan dosis pemeliharaan, mungkin selalu membutuhkan penambahan dosis mengikuti dialisis untuk mengganti kehilangan obat selama periode dialisis. (enambahan 5osis postdialisis raksi obat untuk mengganti C untuk dalam dialisis tubuh kehilangan obat .umlah obat

(enambahan 5osis postdialisis (enambahan 5osis postdialisis

C %Y&%*ss a6e&%1 [ ea

pc f;_cd

% &
;

DEE. G@F

C %Y&%*ss a6e&%1 [ ea ;_cd %; &

DEE. GIF

dialisis, 5alam rumus diatas %Y&%*ss a6e& memperlihatkan bah?a jumlah obat dalam tubuh memulai dan jumlah eliminasi tetap dengan jumlah dialisis %K jumlah dari klirens dial& menggambarkan klirens dari dialisis dan dibagi oleh 6olume distribusi %%*l X*l &8Y&. T adalah ?aktu pasien dialisis d pasien dialisis. diberikan dosis pemeliharaan sehari sekali, kemudian perhitungan dosis pasien menggunakan rumus G+ dalam hari nondialisis. (ada hari dialisis, pasien akan menerima, dalam penambahan untuk dosis pemeliharaan, penggantian dosis postdialisis dihitung dengan rumus G@ atau GI. .ika pasien Model farmakokinetik kedua untuk dosis obat pada pasien penderita hemodialisis digambarkan pada 2ambar >+. Model ini, dosis tunggal memberikan kesimpulan dari berbagai periode dialisis. .umlah yang signifikan dari obat yang hilang diantara periode dialisis, dan penambahan obat untuk mengganti kehilangan (ada model ini,pasien dosis administrasi pada bagian akhir penggantian dialisis untuk semua obat yang hilang oleh yang mempunyai klirens, dengan sumber klirens dialisis, dan dialisis. kembalinya le6el obat untuk target ,puncakkonsentrasi.

This replacement dose can be calculate by use og EEuation G= or GG)

(enambahan 5osis postdialisis

C %Y&%*ss peak&1 [ fea |

dc

}%ok & ea

dc d;_cd

}%; & h

DEE. G=F

(enambahan 5osis postdialisis

C %Y&%*ss peak&1 [ ea c%ok & ea %;_cd &%;&

DEE. GGF

dimana t1 adalah periode interdialysis atau konstanta periode dari konsentrasi puncak ke a?al sampai prosedur Kpat *l dan Kdial adalah laju eliminasi selama periode interdialysis dimana obat rugi karena periode dialisis dimana obat rugi adalah hasil dari keduaakhir *lpat pat sendirian dan *ldial . dialisis. 5alamdialisis. beberapa mungkin tepatmenggunakan untuk menghitung konsentrasi akhir periode Inikasus, bisa dicapai dengan (ersamaan GL danobat L0. pada a?al dan (redialysis *oncentration C %*ss peak&e
&
c a| }%o

DEE. GLF

(ostdialysis C p (redialysis f e *oncentration *oncentration

a|

dc d;_cd

}%; &

DEE. L0F

(ersamaan ini digunakan ketika ada secara khusus ditujukan puncak dan8atau meskipun konsentrasi atau maksud ketika penurunan transient dalam konsentrasi plasma mungkin mengakibatkan kegagalan terapi, seperti antiarrhythmics atau agen antikon6ulsan. Tergantung pada pengobatan, konsentrasi obat tertentu mungkin menarik lebih atau kurang. 7ebagai contoh, dalam kasus antibiotik aminoglikosida, yang predialysis dan tidak konsentrasi postdialysis harus dianggap sebagai :melalui: dalam assassing risiko toksisitas aminoglikosida. 'al ini karena pola pembusukan lebih cepat selama periode intradialisis dan sebagai hasilnya, aminoglikosida postdialysis konsentrasi :melalui: bersifat sementara dan tidak easly diterjemahkan ke dalam paparan obat dan risiko toksisitas %2br. >+&. Mengingat bah?a inter6al antara dialisis berjalan sering sekitar +G jam, tidak mungkin untuk mencapai puncak tinggi biasanya ditargetkan dan konsentrasi rendah melalui aminoglikosida pada pasien dialisis. $ntuk pasien yang gentamisin biasa8tobramycin kondisi mapan (aek dan konsentrasi predialysis melalui sekitar dan / mg8<. Karena itu, risiko toksisitas aminoglikosida mungkin lebih besar pada pasien dialisis. @ E7TIM"TI32 54$2 5I"<BS"BI<ITB $ntuk menghitung kebutuhan dosis untuk pasien yang menjalani hemodialisis intermiten, clearance dialisis harus diketahui. Meskipun sejumlah referances umum yang tersedia, G@,GI,10I!110 itu sering sulit untuk menemukan informasi tentang obat spesifik, khususnya untuk obat yang buruk dialyPable. $ntuk menentukan dialyPability suatu obat, 6olume nyata distribusi, protein plasma pengikat, jarak pasien, dan setengah obat!kehidupan harus dipertimbangkan sebagai berikut) 1. Bagilah 6olume distribusi oleh fu atau fraksi bebas biasa untuk menghitung 6olume unbound jelas distribusi. Ini adalah 6olume terhadap obat mana yang akan didialisis. .ika distribusi 6olume tidak terikat ?;ceeds >,@ <8kg atau sekitar /@0 <8=0 kg, rasanya tidak mungkin bah?a obat akan dialyPable. $nbound Yolume C t of 5istribution w /. >. (erkirakan clearance pasien. .ikamenambah nilaiN 10 secara ml8menit8kg atauterhadap =00 ml8min8=0kg, tidak mungkin bah?a hemodialisis akan signifikan proses eliminasi obat pasien intrinsik. 'al ini karena obat yang paling memiliki iPin hemodialisis kurang dari ml8menit. .ika 1@0 inter6al pemberian dosis yang biasa jauh lebih kecil dari ti dihapus obat tersebut, maka tidak mungkin thaobat hemodialisis secara signifikan akan mengubah rejimen pergi. Kuncinya di sini adalah jad?al pemberian obat segera setelah daripada lama sebelum dialisis, sehingga bahkan jika ini dialyPadle, sangat sedikit yang tersisa untuk oleh dialisis.

+. dialisis. 9bat dengan berat molekul rendah lebih mungkin untuk dihapus secara signifikan oleh 9bat dengan berat molekulN 1000 dalton tidakmolekul mungkin dihilangkan dengan hemodialisis standar. 'igh!flu; hemodialisis dapat dihapus dengan berat molekulN 1000 dalton %lihat 'igh! lu; 'emodialisis di ba?ah&. $ntuk hampir semua obat,sangat jika ada salah satu kriteria di standar. atas terpenuhi, kemungkinan bah?a obat tersebut akan secara signifikan dihapus oleh hemodialisis 3amun, jika 6olume terikat M>,@ <8kg, clearance M10 ml8menit8kg, R yang tidak lebih besar dari i t obat obat memiliki tersebut, dan Mberat molekul 1000 dalton, mungkin , tetapi tidak pasti, bah?a hemodialisis secara signifikan akan mengubah pola eliminasi obat. 5alam kasus ini perlu untuk meninjau kembali literatur untuk menentukan apakah obattepat. tersebut secara signifikan dihapus oleh hemodialisis. .ika *ldial menambahkan secara signifikan pada proses kliring pasien, kemudian tambahan obat pengganti hemodialisis berikut mungkin 7ebagai pemeriksaan tambahan, obat!setengah kehidupan selama masa dialisis dapat menghitung) %K,u&%t& ti during 'emodialysis C %secx se;_cd & DEE. L/F

.ika i t selama hemodialisis sangat melebihi durasi dialisis, obat yang sangat sedikit akan dihapus dalam setiap periode indi6idu dialisis. 7edangkan teknik yang diuraikan di perilaku atas yang dapat digunakan untuk memperkirakan dialyPability obat dan dengan demikian model farmakokinetik mereka selama dialisis, ada sejumlah pembatasan potensi. Bagi banyak obat relatif sedikit yang diketahui tentang baik kegiatan atau dialyPability metabolit mereka. 7elain itu, panduan ini harus digunakan hati!hati dalam situasi o6erdosis akut, karena saturasi plasma dan jaringan mengikat serta perubahan mungkin dalam jalur untuk penghapusan dapat terjadi ketika konsentrasi obat sangat tinggi. *ukup perbedaan dalam peralatan dialisis, jenis membran yang digunakan hemodialisis, dan durasi dialisis dapat mengakibatkan data yang mungkin tidak berlakudalam untuk semua situasi dialisis. Meskipun akan ideal untuk memiliki data yang berasal dari peralatan cuci darah khusus yang digunakan untuk pasien yang bersangkutan, ini tidak akan terjadi di kebanyakan kasus. 7ebaliknya, seseorang harus mengandalkan data dalam literatur untuk memperkirakan jumlah rata! rata obat yang kemungkinan besar akan dihapus selama hemodialisis pasien. (rosedur 5ialisis juga ber6ariasi dalam durasi dan efekti6itas, tetapi menjalankan hemodialisis paling standar adalah sekitar > jam. 5urasi dialisis biasanya dapat ditemukan pada lembaran hemodialisis catatan dan harus chacked untuk memastikan bah?a rencana a?al untuk cuci darah berhasil diselesaikan. .uga, jika aliran darah pasien melalui ginjal arttificial %dialisis membran& selama periode dialisis kurang dari biasa /00!>@0 m<8min, kerugian diperkirakan obat selama dialisis mungkin harus mengurangi. Ketidakpastian dan masalah potensial yang terkait dengan prediksi tingkat obat selama hemodilysis menunjukkan plasma konsentrasi pendekatan untuk terapi bila memungkinkan. Ketikabah?a sampelobat plasma yangpanduan diperoleh, fase distribusi

hubungannya dengan pemberian obat IY, serta periode transien disekuilibrium antara plasma dan kompartemen jaringan yang terkait dengan proses hemodialisis, harus dihindari. Meskipun hal ini diseEuilibrium antara plasma dan jaringan selama dialisis tidak didokumentasikan untuk sebagian besar obat, tampaknya masuk akal untuk menunggu setidaknya I0 menit setelah berakhirnya hemodialisis jika sampel melalui postdialysis plasma yang akan diperoleh. 'I2'! <$#

'EM95I"<B7I7 'igh!flu; atau hemodialisis efisiensi tinggi mengacu pada proses dialisis yang menggunakan membran dialisis yang lebih besar melalui pori!pori yang baik %air& pelarut dan Pat terlarut %elektrolit, obat!obatan, dll& dapat pass.G@, GI Karena ukuran pori lebih besar, tinggi!flu; hemodialisis lebih mampu menghilangkan senya?a yang lebih kecil lebih efisien dan beberapa senya?a yang lebih besar yang hemodialisis standar tidak dapat dihapus. (roses ini lebih efisien daripada prosedur dialisis standar, membuat teknik di atas untuk memperkirakan dialyPability kurang dapat diandalkan sebagai prediktor tetapi tidak 6alid. $ntuk menggambarkan, 6ankomisin dengan ?aight besar molekul %appro;mately 1@00 dalton& relatif tidak terpengaruh oleh hemodialisis standar. 'al ini karena ukuran pori yang terkait dengan standar onlu hemodialisis membran memungkinkan pasages senya?a dengan berat molekul kurang dari 1000 dalton dan memiliki kemampuan terbatas untuk menghapus obat dengan berat molekul antara @00 dan 1000 dalton. 3amun, ketika membran dialisis tinggi!flu; digunakan, ukuran pori besar memungkinkan senya?a lebih besar dari 1000 dalton mele?ati dan dihilangkan. "kibatnya, selama menjalankan tinggi!flu; biasa >!jam hemodialisis, ada penurunan yang cepat dalam konsentrasi 6ankomisin obat diikuti oleh rebound postdialysis konsentrasi menunjukkan bah?a sekitar 1=H dari toko tubuh 6ankomisin adalah remo6ed.111!11> Bagi mereka senya?a yang dieliminasi untuk sebagian yang signifikan selama dialisis standar, bahkan lebih obat tereliminasi selama hemodilaysis tinggi!flu;. 3amun, perbedaan di eliminasi biasanya satu derajat dan tidak dalam kebanyakan kasus yang signifikan seperti yang terlihat dengan 6ankomisin. TE4"(I (E322"3TI 2I3."< TE4$7 ME3E4$7 %*44T& Terapi pengganti ginjal terus menerus menggunakan proses ultrafiltrasi dengan membran pori besar mirip dengan yang di hemodialisis tinggi fluks untuk menyaring air bebas dan Pat terlarut, termasuk obat bebas. Tingkat filtrasi plasma ber6ariasi tetapi berkisar antara 0,@ hingga / <8jam. Tentu saja, pasien tidak bisa mentolerir tingkat pemindahan cairan kecuali sebagian besar cairan yang dikeluarkan itu terus menerus diganti. 5ialisat kadang!kadang ditambahkan untuk proses ultrafiltrasi, yang selanjutnya dapat meningkatkan eliminasi terlarut dan obat melalui proses difusi pasif. Total output *44T %ultrafiltrasi X dialisat& biasanya ain kisaran 1 sampai / <8jam. Keuntungan dari *44T adalah bah?a hal itu lebih hemodinamik *ally pemaaf daripada hemodialisis standar atau high!flu; dan digunakan pada pasien sakit kritis yang tidak dapat mentoleransi hemodialisis intermiten, biasanya karena

hipotensi.G@,GI,11+,11@

*44T juga disebut sebagai hemofiltration arterio6enosa kontinyu %*"Y'& atau hemofiltration 6eno6enous kontinu %*YY'&O. ketika dialisat ditambahkan ke penghapusan proses, hal ini disebut sebagai *"Y'5 atau *YY'5. *44T dengan atau tanpa dialisat didokumentasikan dengan baik untuk menghapus obat 6ankomisin dan lain!lain. Meskipun clearance mutlak *44T tidak tinggi, itu adalah terus menerus dan dapat menambah signifikan terhadap beberapa obat. 7alah satu pendekatan untuk mengidentifikasi obat yang mungkin dipengaruhi oleh *44T adalah untuk menghitung clearance *44T dialisis maksimum %*l*44T&. Karena *44T membran, seperti membran tinggi fluks standar dan, jangan biarkan protein plasma untuk mele?ati, hanya obat pengikat %*u& dapat dihilangkan dengan *44T. 7alah satu metode untuk memperkirakan *l*44T maksimum untuk melipatgandakan laju *44T total aliran %6olume dialisat ultrafiltrate X 6olumof per inter6al ?aktu& oleh fraksi obat terikat dalam plasma %fu&. (roses ini mengasumsikan bah?a baik ultrafiltrate dan dialisat akan memiliki konsentrasi obat yang sama dengan konsentrasi obat dalam plasma terikat. "sumsi ini mungkin benar untuk ultrafiltrate namun mungkin tidak benar jika obat molekul besar dan menyeimbangkan perlahan dengan dialisat. *l*44T Ma;imum C %fu&%*44T lo? 4ate& DEE. L>F

5alam persamaan L>, fu adalah bagian pengikat obat dalam plasma, dan laju alir *44T adalah output 6olume rata!rata ultrafiltrasi X dialisat per unit ?aktu. $nit laju alir *44T biasanya dinyatakan sebagai m<8menit atau <8jam, tergantung pada preferensi dokter. .ika *I*44T Maksimum adalah /@H dari sisa clearance pasien %*Ipat&, maka *44T tidak akan menambah secara signifikan untuk proses penghapusan pasien obat dan tidak ada penyesuaian dosis akan diperlukan relatif terhadap ada atau tidak adanya *44T. .ika *I*44T Maksimum menambahkan secara signifikan terhadap clearance pasien, maka sastra harus dikaji ulang untuk mengidentifikasi nilai!nilai *I*44T baik atau dosis penggantian yang disarankan untuk pasien menjalani *44T.11=!1// 5osis perhitungan serupa dengan metode yang biasa karena prosess *44T dimaksudkan untuk terus!menerus. 5alam banyak kasus, ti diperpanjang, bahkan ketika pasien menerima *44T dan dosis dapat dihitung dengan menggunakan 6ariasi dari persamaan 1I) 5osis pemeliharaan C
secP_yb x se %B&%S& %sFF dzU&% &

DEE. L+F

5imana a6e *ss adalah ditargetkan rata!rata stedy!negara konsentrasi, clearance metabolik %*IM& plus dan perkiraan clearance ginjal pasien %*I4& dan *I*44T adalah perkiraan clearance *44T dari salah satu sumber literatur atau (ersamaan L> di atas . Ketika hal ini mungkin fluktuasi signifikan dalam konsentrasi obat sisa antara dosis %yaitu, RN 18> t18/& *Ipat persamaan berikut dapat digunakan) 5osis C
%sFF zU&%t&%VaU %S&%Uy & & %B& y

DEE. L@F

*77 Memecahkan persamaan untuk dosis adalah penataan ulang +G, di mana 1 adalah konsentrasi obat yang diinginkan, biasanya *ss ma; atau (ersamaan min *ss, t inter6al 1 adalah ?aktu dosis untuk dan K*44T merupakan laju eliminasi konstan yang terdiri dari 1, ini *l & plus *l dibagi dengan Yolume distribusi obat. pat%*ldari mX*lR *44T *77 7eperti dengan hemodialisis, pasien yang menjalani *44T perlu dimonitor untuk memastikan bah?a proses *44T adalah melanjutkan seperti yang direncanakan. Karena pasien yang menerima *44T sakit kritis dan proses kompleks, terapi *44T sering disesuaikan atas dasar jam!demi!jam dan hari!demi!hari. 5ua isu yang paling penting untuk dipertimbangkan adalah apakah proses *44T telah terganggu dan8atau apakah laju alir alir *44T telah berubah secara signifikan. (erubahan kecil dalam laju aliran *44T adalah normal, tetapi jika akses *44Tbanyak 6askular pasien atau untuk beberapa alasan lain proses dihentikan atau laju berubah, maka dari dosisgagal obat rekomendasi juga harus diubah. (E4IT93E"< 5I"<B7I7 (eritonea dialisis, dan terutama dialisis peritoneal ra?at jalan %*"(5&, kadang!kadang digunakan sebagai alternatif untuk hemodialisis intermiten. Teknik ini mengambil keuntungan dari area permukaan besar semipermeabel ruang intraperitoneal dan dilakukan dengan menanamkan dialisat cairan melalui kateter ke dalam ruang peritoneal. 5ialisat diperbolehkan untuk aEuilibrate dengan pembuluh darah jaringan di sekitarnya dan kemudian dihapus. 'al ini menciptakan mekanisme iPin untuk Pat terlarut termasuk produk limbah tubuh dan obat!obatan. Yolume biasa ditanamkan ke ruang peritoneal untuk orang de?asa adalah Q /<, meskipun hal ini dapat ber6ariasi sedikit tergantung pada ukuran pasien dan maksud dari dialisis. Efisiensi dari dialisis peritoneal dalam menghilangkan kedua obat dan limbah tubuh tergantung pada sejumlah faktor. 5engan asumsi bah?a terlarut dalam plasma datang dengan keseimbangan cairan dialisat, orang akan mengharapkan konsentrasi obat dalam dialisat untuk sama dengan konsentrasi plasma obat bebas. 9leh karena itu, maksimal yang diharapkan clearance *"(5 %*l*"(5& akan kurang lebih sama dengan berikut) *l*"(5 Maksimum C %fu&%Yolume of 5ialysate8T5& DEE. LIF

dimana fu adalah fraksi obat terikat pada plasma, 6olume dialysateis 6olume pertukaran peritoneal, dan T5 adalah ?aktu tinggal atau ?aktu dialisat diperbolehkan untuk tetap berada di ruang peritoneal sebelum penghapusan. Menggunakan 6olume biasa dialisat ditanamkan ke ruang peritoneal dari Q /000m<, pertukaran biasa atau ?aktu tinggal %T5& dari Q I jam jika fu diasumsikan 1 %ada plasma mengikat& yang diharapkan *l*"(5 maksimum untuk Pat terlarut dan obat akan menjadi sekitar @,@ m<8menit.

*l*"(5 Maksimum C %fu&%Yolume of 5ialysate8T5& C %1&%/ <8I jam& C 0,>>> <8jam "tau C %0,>>> <8jam&%1000 m<8<&%1 jam8I0 menit& C @,@ m<8menit 9bat dengan sisa *l substansial lebih besar dari @,@ m<8menit atau 0>>> <8jam tidak pat sisa secara signifikan dipengaruhi oleh dialisis peritoneal. 7ebagai pedoman umum jika *lakan *"(5 Maksimum M/@H dari clearance pasien %*l satu tidak akan mengantisipasi pat&, kebutuhan untuk menyesuaikan dosis obat jika dialysis peritoneal dimulai atau dihentikan. 7alah satu asumsi dalam (ersamaan LI adalah keseimbangan yang dicapai antara konsentrasi obat dalam plasma terikat %*u&adalah dan cairan dialisat. "sumsi mungkin benar untuk obat dengan berat molekul relatif rendah %yaitu, M@00 dalton&. 7enya?a yang lebih besar tidak mungkin datang ke kesetimbangan dalam ?aktu tinggal biasa I ini jam, dan sangat molekul besar %misalnya protein& tidak dapat menyebar di seluruh dinding sel peritoneal. *l*"(5 untuk senya?a!senya?a yang pada lebih ?aktu besar dapat dengan memperhitungkan fraksi keseimbangan steady!state dicapai tinggaldihitung dialisat sebagai berikut)7ecara teori, tTeaU DqeFoU *l*"(5 C%fu&p f%1 f e!%KeE&%T5&& DEE. L=F

dimana fu dalam adalah fraksi bebas dalam plasma dari senya?a atau && obat yang dimaksud, T5 adalah antara obat ?aktu tinggal dari dialisat, KeE tingkat kesetimbangan konstan untuk keseimbangan unbound plasma dan dialisat, dan %1 fraksi ! fraksi e!%KeE&%T adalah fraksi kesetimbangan 5 dicapai selama ?aktu tinggal dialisat %T &. tersedia 7edangkan bebas atau fu 5 tersedia untuk banyak obat, harus diakui bah?a dalam penyakit ginjal bebas sering meningkat. .uga, tingkat ekuilibrium konstan %KeE& umumnya tidak untuk obat yang paling. raksi kesetimbangan dicapai dapat diperkirakan, namun, berdasarkan berat molekul suatu obat itu. Misalnya, urea dan kreatinin, dengan berat molekul dalton sekitar I0 dan 1>0, masing!masing, tampaknya datang ke keseimbanganyang relatif cepat. 7etengah I@,1/> kesetimbangan ?aktu rata!rata untuk urea dan kreatinin tampaknya menjadi sekitar 0,II jam dan / jam, masing!masing. 9leh karena itu, di bursa I!jam biasa, urea telah dasarnya mencapai keseimbangan dan kreatinin sekitar G@H dari eEuilibrium. Menariknya, antibiotik bah?a aminoglykoside dengan fu Q 1 dan molekul berat Q @00 dalton memiliki iPin *"(5 pendekatan nilai tukar dialisis ketika ?aktu tinggal %T adalah Q I jam. .ika 5& keseimbangan didekati dalam I jam, hal ini menunjukkan bah?a ?aktu setengah kesetimbangan mungkin dalam rentang / jam. Yankomisin, di sisi lain, memiliki clearance dialisis peritoneal hanya 1 sampai > m<8menit, pemberi, yang 6ankomisin memiliki fu

%%0

mendekati 1, ini ?aktu *lmolekul rendah menunjukkan bah?a keseimbangan antaradengan plasma kenyataan dan dialisat *"(5tinggal tidak tercapai dalam biasa I!jam. iniQ1@00. konsisten bah?a 6ankomisin adalah besar dengan berat(engamatan molekul dalton (entingnya protein plasma tinggi mengikat klirens obat cukup jelas. 7enya?a yang ekstensif terikat protein plasma memiliki konsentrasi bebas yang rendah tidak mungkin untuk secara signifikan dibersihkan dengan dialisis peritoneal kecuali pembersihan sisa mereka sangat rendah. (engaruh berat dan molekul dan ?aktu untuk mencapai kesetimbangan pada dialyPability suatu obat kurang dipahami dengan baik karena data yang tersedia relatif sedikit. 3amun, clearance senya?a yang muncul untuk datang ke ekuilibrium cepat kemungkinan akan berubah jika ?aktu tinggal berubah. Misalnya, jika seorang pasien mengambil obat yang memiliki berat molekul rendah, obat yang lebih akan dihapus jika cairan peritoneum dialisat dipertukarkan lebih sering seperti yang diramalkan oleh persamaan LI. "kibatnya, penggantian dosis obat yang diharuskan oleh dialisis kemungkinan akan dipengaruhi oleh nilai tukar dialisat. 7ebaliknya, penggantian dosis obat dengan molekul tinggi tidak mungkin untuk secara signifikan dipengaruhi oleh nilai tukar. 'al ini karena peningkatan nilai tukar ini diimbangi dengan penurunan ?aktu tinggal dan fraksi kesetimbangan dicapai. "kibatnya, jarak total dihitung oleh persamaan LI akan cenderung melebih!lebihkan *l*"(5 dan lebih jika mungkin lebih besar menyeimbangkan lambat. persamaan L= harus digunakan untuk ini, senya?a yang Karena luas permukaan membran peritoneal peritoneal infeksi besar dan sering terjadi, itu sudah menjadi praktek umum untuk antibiotik langsung ke peritoneal space.1/= peritoneal!1>0 Ketika dikelola melalui rute peritoneal, obat iklan!menteri tidak tinggal di dalam ruang tetapi berdifusi dari konsentrasi tinggi dalam cairan dialisat untuk plasma danberbeda sirkulasi sistemik. "ntibiotik yang paling umum ad!melayani intraperitoneal adalah sefalosporin, aminoglikosida, 6ankomisin. Teknik yang digunakan untuk mengelola obat! obatan ini dari antar! mittently menambah dosis besar obat untuk pertukaran dialisat tunggal pada setiap hari atau mingguan, dengan penambahan jumlah yang lebih kecil obat dalam setiap pertukaran indi6idual. Ketika obat ditempatkan kemampuan dalam cairan peritoneal dialisat sebentar!sebentar atau dengan pertukaran masing!masing, untuk mencapai puncakbaik dan meskipun konsentrasi terbatas.

%%%

B"2I"3 KE5$"

Monografi 9bat
II.1. "minoglikosida
(ertanyaan @) Ketika dikelola otot aminoglikosida, bagaimana seharusnya mencapai puncak dan palungan konsentrasi plasma dapat dihitung .a?aban) Walaupun ?aktu yang dibutuhkan untuk mencapai puncak konsentrasi plasma injeksi IM ber6ariasi, aminoglikosida konsentrasi puncak setelah sekitar 1 jam di sebagian besar pasien. Karena sulit untuk memperkirakan tingkat penyerapan dari tempat injeksi, injeksi IM dapat didekati seolah!olah pasien diberi infus IY lebih dari 1 jam. 9leh karena itu, model infus intermiten %persamaan 1./0& dapat digunakan, di dalam dari 1 jam dan M dari 0 jam. 7eperti dicatat sebelumnya, konsentrasi plasma diukur tidak biasa akan sulit untuk menge6aluasi dalam situasi ini karena seseorang tidak dapat menentukan apakah mereka me?akili karakteristik penyerapan aminoglikosida tidak biasa atau parameter
farmakokinetik (ertanyaan I) .ika diberikan tobramisin 4W = mg 8 kg K5, apa yang akan menjadi keadaan! tetap dihitung puncak konsentrasi 1 jam setelah memulai setengah jam infus .uga memperkirakan kondisi mapan berikutnya konsentrasi plasma 1/ jam setelah memulai infus dan di dalam palung. .a?aban) 7ebelumnya dihitung dengan menggunakan parameter farmakokinetik gentamisin I,0I < 8 hr untuk iPin, 1=,@ < untuk 6olume, dan 0,>+I jam !1 untuk K, yang diharapkan puncak keadaan!tetap konsentrasi satu!setengah jam setelah setengah jam infus akan Q /1 mg 8 < sebagai dihitung dari (ersamaan 1./0.
%&% &%Py8_b & VaUdb d VaU

e[kt

%1&%1&%+G0 mg80.@hr & 1 [ e aK,uW%K,3& *l C eaK,uW%K,3& %1 [ eaK,uW%MW& & C%


kk, %k , &

VaK,KKKM&

%0,G+&

C /1,I mg8< Konsentrasi plasma pada 1/ dan /+ jam dapat diperkirakan dengan menggunakan (ersamaan 1.L, di mana * akan menjadi sekitar /1 mg 8 <, dan t akan menjadi 11 jam untuk konsentrasi pertengahan dan /> jam untuk konsentrasi sekalipun. * C * a C %/1mg8<&% a%K,uW&% C %/1mg8<&%0,0//&
V &&

%%&

C 0,+= mg8<

%%'

5an 1/ jam setelah memulai infus * C %/1mg8<&% a%K,uW&%Mu & & * C %/1mg8<&%0,000>@& * C 0,0= mg8< (ada palung (erhitungan ini menunjukkan bah?a konsentrasi plasma a?al dengan baik di atas rentang terapi diterima biasa untuk tobramisin, dan mid!inter6al dan lembah konsentrasi sangat rendah 7ebagaimana dibahas sebelumnya, administrasi aminoglikosida sebagai dosis harian total sekali setiap /+ jam muncul dalam kebanyakan kasus menjadi sebagai mujarab seperti yang biasa G jam dibagi dosis dan dapat mengurangi risiko pengembangan nephroto;icity. Kebanyakan lembaga mempunyai pedoman untuk penggunaan dosis tinggi, sekali sehari terapi aminoglikosida. .enis rejimen ini biasanya dibatasi untuk pasien yang memiliki fungsi ginjal yang masuk akal %e. g, tidak terlalu gemuk atau memiliki ruang ketiga cairan yang berlebihan&. 7alah satu pertanyaan umum adalah apakah aminoglikosida konsentrasi plasma harus dimonitor pada pasien yang menerima obat satu kali sehari. 5alam kebanyakan kasus, konsentrasi puncak akan kurang berarti karena mereka cenderung jauh di atas rentang terapi biasa) Q /0 mg 8 < untuk gentamisin dan tobramisin dan sekitar tiga kali lipat nilai amikasin. (alung konsentrasi plasma tampaknya tidak akan bergun, cenderung berada di ba?ah kisaran biasa dideteksi. (ada pasien dengan fungsi ginjal berkurang, pemantauan tingkat plasma dapat dibenarkan untuk menjaga terhadap akumulasi obat yang berlebihan. 7alah satu metode yang telah dijelaskan adalah puncak!metode "$* pemberian dosis. 5engan metode ini, konsentrasi serum diperoleh di puncak dan sekitar dua setengah empat untuk kehidupan kemudian. 5ua tingkat kemudian digunakan untuk menghitung "$* /+!jam dan puncak ekstrapolasi konsentrasi pada 1 jam ke inter6al pemberian dosis. Metode ini adalah bah?a tingkat pemaparan obat dengan dosis inter6al diperpanjang harus sama dengan kon6ensional beberapa rejimen dosis harian %saya, e., "$* /+ =0!100 mg hr 8 <&. (ertanyaan =) BB, =0 kg, >G tahun, pasien dengan menciptakan sembilan serum 1,G mg 8 d<, telah menerima tobramisin IY, 100 mg selama satu setengah jam setiap G jam, selama beberapa hari. 7ebuah diperoleh konsentrasi plasma puncak 1 jam setelah dimulainya infus adalah Gmg 8 < dan konsentrasi terendah yang diperoleh tepat sebelum a?al dari sebuah dosis adalah > mg 8 <. memperkirakan laju eliminasi yang tampak konstan %k&, clearance %*l&, dan 6olume distribusi %Y& untuk tobramisin di BB. .a?aban) Kedua melaporkan konsentrasi plasma diukur dari sampel yang diperoleh selama fase penghapusan konsentrasi plasma ! 6ersus ! ?aktu ! kur6a. 7ejak =!jam selang ?aktu antara sampel melebihi paruh tobramisin di BB %yaitu konsentrasi terendah dalam ?aktu kurang dari satu setengah puncak diukur konsentrasi&, dua konsentrasi yang dapat digunakan untuk memperkirakan laju eliminasi konstan Dlihat bagian I) (enghapusan 4ate *onstant %k& dan 'alf!<ife %t i& dan persamaan 1,//F. *1 ln */ t %G.0& %>.0&

ln C

= hr

C C 0.1+ hr [ 1

0.LG = hr

W ]s 6olume distribusi dapat dihitung dengan (ersamaan mengatur 1,1I untuk *771 diGmg mana T dan Menggunakan konstanta laju eliminasi 0,1+ jam!1, yang diamati konsentrasi puncak 8 <, aturan pemberian dosis dari 100 mg diberikan selama satu setengah jam setiap G jam, BB adalah G jam dan diperoleh sampel adalah 0,@ jam setelah akhir infus 0,@ jam membuat t1 1 jam. %7&% &%597E& Y 1C ea ? %1 [ ea? & %7&% &%597E& Y C ea ? %1 [ ea? & %1&%1&%100 mg& G mg8< C %1 [ ea%K.VW udaV&%Kud& & C
VM.3 K.<

ea %K.VW udaV&%Vud&

%0.G=&

C 1I./ <

5an pembersihan dapat dihitung dengan menggunakan pengaturan ulang dari (ersamaan 1.1>. KC to sol6e for *l. *l C %K&%Y& C %0,1+ hr!1& %1I./ <& C /.> <8hr Ini 6olume distribusi 1I,/ < sesuai dengan sekitar 0,/> < 8 kg. menghitung nilai parameter farmakokinetik tobramisin yang spesifik untuk BB adalah bah?a mereka sekarang mungkin digunakan untuk menghitung dosis rejimen yang akan menghasilkan apapun yang diinginkan konsentrasi puncak dan lembah. (ertanyaan G) <aporan yang mikrobiologi mengungkapkan (seudomonas aeruginosa dengan MI* dari 1 mcg 8 m<. menghitung dosis rejimen untuk B.B. yang akan mencapai puncak konsentrasiN 10 mg 8 < %puncak) MI*N 10)1& dan "$* /+ dalam kisaran hingga 100 mg. hr 8 <. 7eperti sebelumnya, dosis yang diperlukan untuk mencapai puncak konsentrasi tertentu dapat dihitung dari (ersamaan 1,1I. $ntuk memilih inter6al pemberian dosis yang tepat, bagaimanapun, orang harus terlebih dahulu mempertimbangkan BB, s setengah kehidupan nyata, yang dapat dihitung dengan menggunakan (ersamaan laju eliminasi 1,1+ dan 0,1+ konstanta jam 1. t18/ C C
K.u K.u K.VW V a

C +.L hr 7ebagaimana dikemukakan sebelumnya, sebuah inter6al pemberian dosis sekitar empat untuk lima ?aktu paruh yang diinginkan untuk memaksimalkan puncak konsentrasi dan meminimalkan akti6itas bakterisida. Karena BB, s tobramisin paruh adalah sekitar @ jam, paling nyaman inter6al pemberian dosis adalah /+ jam. Menggunakan inter6al pemberian dosis dan 6olume yang sesuai distribusi dan laju eliminasi konstan, (ersamaan 1,/@ %a 1,1I penataan ulang persamaan untuk memecahkan 5osis& menunjukkan bah?a dosis /00 mg diberikan setiap /+ jam harus menghasilkan puncak Q konsentrasi 10 mg 8 < jam setelah a?al setengah jam infus.

H*ss1&%Y&%ea? & C %7&% &%ea? &

%VK a(86&%V<.3 6&%U% .k `k&%l `& & %V&%V&%U% .k `k&%k `& & pV K

f%V<.3 6&

%K.<&

%V&%V&%K.K<&

C 1L@.1 mg atau Q /00 mg 1,L (ersamaan dapatdigunakan. digunakan untuk menentukan konsentrasi terendah. 7ebuah :R: dari /@ jam dan * C * a * 10 mg 8 < harus C %10 mg8<& a%K.VW aV&%M3 & C % 10 mg8<&%0.0+& C 0.+ mg8< $ntuk mengkonfirmasi ?nether tingkat pemaparan obat adalah kisaran yang diinginkan, 1,/I (ersamaan dapat digunakan untuk menghitung "$*/+ . "$*/+ C
i MW % % & &

C G= mg.hr8< C (ertanyaan L) *.I. I7 @0 tahun, I0 kg pria dengan kreatinin serum 1,@ mg 8 <, yang menerima >@0 mg amikasin IY selama satu setengah jam setiap G jam pada tengah malam, G)00 am, dan +)00 am 5ia memiliki konsentrasi terendah I mg mg 8 < diperoleh tepat sebelum G)00 dosis, dan puncak konsentrasi 1@ mg 8 < diperoleh at L)00 5engan asumsi puncak dan palungan ini konsentrasi me?akili tingkat kondisi mapan, menghitung laju eliminasi *I]s konstan, clearance, dan 6olume distribusi. Menge6aluasi apakah parameter ini tampak masuk akal dan harus digunakan untuk mengatur *I Ws amikasin dosis pemeliharaan. .a?aban) (endekatan untuk menghitung menghitung parameter farmakokinetik yang telah dire6isi untuk *I pada dasarnya sama dengan yang digunakan dalam pertanyaan sebelumnya. (ertama, laju eliminasi konstanta 0,1> jam!1 dapat dihitung menggunakan (ersamaan 1,// dan =!jam selang ?aktu antara puncak dan konsentrasi terendah %2ambar 1./&) C C
e,l o e,
%k& %& k

%MKK M.u % 8

& &

<u

C 0.1@ hr!1

7elanjutnya, 6olume distribusi dapat dihitung dengan menggunakan persamaan 1,/>. 7ebuah dosis >@0 mg konsentrasi: sebuah :R: dariharus Goleh jam akan digunakan. Bang terakhir me?akili R1 ?aktu dari a?al :puncak sampling ?aktu %t1 C 1 jam&. 2ambar 1./ menghitung k mentransposisi *ss ma; ke inter6al yang sama seperti *ss min. 5iketahui bah?a negara mantap telah dicapai %sama dosis, inter6al yang sama lebih dari >! @ i tsebelumnya Ws&. .uga, maks *ss dipindahkan ke ?aktu yang sama dalam inter6al relatif terhadap dosis %I, e., dari pukul 0L.00 dalam satu inter6al untuk 01)00 dalam inter6al sebelumnya&. 5osis bolus yang intermiten Model ini telah digunakan untuk masukan model dan konsentrasi dalam konsentrasi sehingga fase pembusukan garis lurus. Menggunakan 6olume dihitung distribusi >1,@ < dan laju Eliminasi konstanta 0,1> jam!1, sebuah nilai clearance +.1 < 8 jam dapat dihitung menggunakan (ersamaan 1./+. *l C %K& %Y& *l C %0,1> jam!1& %>1,@ <& C +.1 < 8 jam 7ebelum parameter ini digunakan untuk menghitung dosis yang disesuaikan amikasin rejimen yang akan memba?a *I]s puncak konsentrasi ke kisaran /0 hingga >0 mg 8 < dan konsentrasi terendah di ba?ah 10 mg 8 <, pera?atan harus dilakukan untuk menge6aluasi apakah parameter ini muncul. *hearance yang dihitung dari +.1 < 8 jam sedikit lebih besar dari pada iPin yang diharapkan dari > < 8 jam, yang akan dihitung menggunakan persamaan 1,I dan *I umur, berat badan, dan serum kreatinin. *lcr untuk laki!laki %m< 8 mini& C %1+0 ! "ge& %berat& %=/, C %1+0 ! %=/& %1,@ C "tau *lcr %< 8 jam& %100 C %1@0 ml ml 8 menit& 8 %I0 m 8 jam& <& @0 m<

@0& mg 8

%I0 8

%7*rss& kg& d<& menit

C > < 8 jam

7ementara nilai clearance ini<lebih besar dari yang diharapkan, tidak begitu luar besar. biasa 7ecara untuk dianggap tidak realistis. Yolume nilai distribusi 0,@>> 8 kg kg&, bagaimana pun, adalah luar biasa umum, 6olume distribusi N asites 0,>@ < 8%>1.@8I0 kg hanya diamati pada pasien yang memiliki jarak ketiga signifikan cairan %misalnya, atau edema&. .ika tidak ada bukti apa pun jarak ketiga di *l, maka 6olume distribusi besar akan menjadi tidak realistis. 9leh karena itu, sejarah pemberian dosis atau konsentrasi plasma diukur mungkin terjadi kesalahan. .ika *.I. telah menerima tobramisin, kemungkinan interaksi peniciliin rendah mengakibatkan konsentrasi plasma spuriously harus dipertimbangkan, namun tidak amikasin penisilin untuk berinteraksi dengan yang signifikan. 9leh karena itu, ini adalah tidak mungkin untuk e;pla dnation 6olume besar unsually distribusi. 5alam setiap kasus, ketika farmakokinetik mengarah pada parameter perhitungan yang sangat berbeda dari yang diharapkan, mungkin ada kesalahan dalam ?aktu pengambilan sampel, hasil pengujian, atau sejarah pemberian dosis. 5alam kasus tersebut, mungkin lebih bijaksana untuk menggunakan dari pada harus yang die6aluasi diharapkan dihitung parameter untuk menyesuaikan disos. 5alam beberapa kasus, pasien dapat benar!benar memiliki parameter yang tidak biasa. 7aat ini diperoleh, menduga, sejarah pemberian dosis ulang dan satu set konsentrasi plasma obat harus dengan perhatian khusus untuk pengambilan sampel tepat ?aktu dan sejarah pemberian dosis. (ertanyaan 10) 5', +0 tahun pria, dira?at di rumah sakit setelah kecelakaan mobil. 5ia adalah @ kaki @ inci tinggi dan pada masuk berat 10@ kg dan memiliki serum kreatinin / mg 8 d<. 5' adalah untuk menerima gentamisin secara empiris setelah pembedahan perut. (erkiraan nya parameter farmakokinetik dan dosis untuk mencapai puncak gentamisin konsentrasi N 10 mg 8 < dan "$*/+ antara =0 dan 100 mg. hr 8 <. .a?aban) $ntuk menghitung 5']s parameter, pertama!tama perlu untuk mengidentifikasi non!obesitas, kelebihan adiposa dan kelebihan adiposa dan kelebihan berat badan cairan ruang ketiga. Menggunakan (ersamaan 1./, 5' berat badan ideal dihitung untuk Q I1,@ kg. Berat badan ideal untuk laki!laki untuk laki!laki dalam kg C @0 X %/.>& %Tinggi dalam inci N I0& C @0 X /,> %@ inci C I1,@ kg 5engan anggapan 5' tidak mempunyai kelebihan cairan pada ruang ketiga masuk, dengan kelebihan berat badan adiposa adalah Q />,@ kg %perkiraan dengan mengurangkan ?eght a?alnya dari G@ kg dari berat saat ini perkiraan untuk komposisi tubuh, 1,+ persamaan dapat digunakan untuk memperkirakan suatu aminoglikosida 6olume distribusi Q >G <iat halaman 1@+!1@@

memperkirakan gentamisin clearance, satu akan menggunakan EEuEtion 1.I, dengan IBW dari I1,@5']s kg, dan 8 thn& saat ini kreatinin serum! 8 /%/ mg %74*ss& 8 %berat& d<. *lcr$ntuk untuk laki!laki %ml menit& C kg& "ge& %=/& C +/,= ml %1+0 menit C%1+0!+0 %I1,@ %=/& mg 8 dl& C +/,= ml 8 menit ; I0 menit 8 jam 1000 ml 8 < C /,@I < 8 jam Menggunakan perkiraan bersihan kreatinin dari >G <, tetapan laju eliminasi %(ersamaan 1.1+& dihitung untuk menjadi 0,0I= jam!t dan 10,>+ jam, masing!masing. K Y C >G C T1 K C 0,IL> C 10,>+ jam Mengingat 5' kehidupan setengah kurang lebih 10 haours dan infus ?aktu satu setengah haour, (ersamaan 1,/@ kondisi mapan dosis bolus model, dapat digunakan untuk dihitung dengan rejimen. <ihat halaman 1@@ Karena inter6al dosis aminoglcoside sekarang biasanya lebih besar dari pada faour untuk lima setengah hidup, sebuah dosis inter6al +G jam yang layak diberikan 5']s menghentikan!hidup sekitar 10 jam. Membuat *771 menata ulang persamaan di mana diasumsikan 10 mg 8 <, t1 adalah 1 haour %menunjukkan bah?a konsentrasi puncak adalah beobtained 1 jam setelah dimulainya infus&, dengan dosis +00 mg Q dihitung. Meskipun dosis +00 mg tampaknya menjadi besar, hal ini disebabkan sebagian luas jarak ketiga cairan dan 6olume besar distribusi. 5alam banyak kasus, dosis yang agak lebih rendah mungkin akan dipekerjakanO meskipun dosis +00 mg tampak besar, 5' menerima dosis ini hanya setiap hari dan berdasarkan non!obesitas atau berat badan ideal I1,@ kg, ia setara dengan >,0 Q mg 8 kg 8 hari, yang berada di ba?ah dan lebih rendah memastikan bah?a "$*/+ berada dalam kisaran yang diinginkan %=0!100 mg.hr 8 <&. 0,IL> jam!1 8 0,0I= / C /,@I < 8 jam < jam!1 0,IL> C *l

"$*/+ *l C /,@I C =G mg. hr 8 <

C %< /00 <

5ose/+ 8 8

%mg& hr& mg jam

The "$*/+ 6alute of =G mg. hr 8 < adalah di ujung ba?ah dari rentang yang dikehendaki %=0! 100 mg. hr 8 <&, menunjukkan bah?a dosis dapat ditingkatkan jika diperlukan, tergantung pada tingkat keparahan inter6al pemberian dosis tetap +G jam, peningkatan dosis akan menghasilkan dalam peningkatan proporsional "$*/+ dan puncak konsentrasi %lihat (ersamaan 1,1I dan 1,/I&. Misalnya >0H kenaikan dosis akan mendapatkan "$*/+ sekitar 100mg. hr 8 < dan konsentrasi puncak dari 1> mg 8 <. (ertanyaan 11) 5.<., pasien berusia >G,berat =0 kg dengan gagal ginjal, diberi gentamicin dan trearcillin untuk pera?atan demam dengan sebab yang tak dikenal. Bagaimana pengaruh farmakokinetika pemberian ticarcillin yang berbarengan dengan gentamicin "dakah kombinasi!kombinasi antibiotik lain yang mungkin mempengaruhi dosis gentamicin .a?aban) *incin beta laktam pada campuran penisilin saling berhubungan secara in 6i6o dan in 6itro dengan salah satu dari amina!amina yang utama pada gentamicin dan tobramycin untuk membentuk satu amida yang non!aktif. +G!@0 tingkat penonaktifan gentamicin dan tobramycin lambatoleh penisilin, bagaimanapun, interaksi ini mungkin penting hanya pada pasien+L!@1 dengan ginjal lemah. (ada pasien ini, pemberian carbenicillin yang berbarengan ticarcillin dapat mengurangi ?aktu!paruh gentamicin dari kira!kira +I jam menjadi // jam. 'al ini telah direkomendasikan bah?a campuran penicillin dan aminoglikosida diatur secara terpisah, dan bah?a di dalam kasus carbenicillin, dosis diturunkan untuk menghindari akumulasi berlebihan pada pasien dengan fungsi ginjal lemah. $ntuk menaksir tingkat interaksi yang mempengaruhi gentamicin, EEuestion 1G dapat digunakan untuk mengkalkulasi suatu pemeriksaan yang jelas berhubungan dengan ticarcillin nilai clearance untuk 5'. 5engan menggunakan suatu 6olume baku distribusi dari 0,/@ <8kg untuk pasien dengan BB =0kg dan tetapan laju yang nyata untuk interaksi in 6itro antara ticarcillin dan gentamicin dari 0,01= hr!1, nilai pemeriksaan clearance adalah 0,> <8hr, dapat dihitung) Tobramycin, 2entamicin *learance by carbenicillin 9r Ticarcillin %<8hr& C %0.01= hr!1&%6olume of 5istribution for "minoglycosides& C %0.01= hr!1&%0./@ <8kg&%=0kg& C 0.> <8hr 3ilai dimonitor pemeriksaan dari 0,> dengan <8hr akan ditambahkan kepada pemeriksaan gentamicin yang diperkirakan dihubungkan 5'. 7isa fungsi ginjal dan pemeriksaan yang tidak berkenaan dengan ginjal %0,00+> <8kg8hr&. Ini hanyalah satu perkiraan, bagaimanapun kadar plasma harus untuk membuat penyesuaian!penyesuaian pasien secara spesifik. 7ampel plasma pasien yang menerima aminoglikosida dan penisilin secara harus diperoleh pada ?aktu yang sama ketika interaksi inharus 6itro minimal. 7ampel plasma untuk penetapan kadar konsentrasi aminoglikosida diperoleh ketika penisilin dalam konsentrasi rendah dan +Gbersamaan diuji secepat mungkin. .ika ruang simpan diperlukan, sampel harus dibekukan untuk memperkecil in 6itro yang berkesinambungan yang akan mempengaruhi interaksi ini. "mikasin lebih resistan terhadap penurunan%degradasi& oleh penicillins 7ebagian dari campuran penisilin yang terbaru %eg., aPlocillin, mePlocillin& berhubungan dengan gentamycin dan tobramycin dengan cara yang sama tetapi kurang luas dibanding

%&0

@I carbenicillin danantibiotik ticarcillin@+ 7elanjutnya, interaksi inmeminimalisir, 6itro antara sefalosporin %eg., cefaPolin, sefamandol& dan aminoglikosida muncul untuk @G,@L Walaupun belum pasti, penggunaan kombinasi sefalosporin dan aminoglikosida dapat menempatkan pasien pada suatu resiko yang lebih besar untuk nephroto;icity

(ertanyaan 1/) "pa makna dari perubahan serum pada pasien yang menerima gentamycin .a?aban) (eningkatan suatu kreatinina serum di kreatinina suatu pasien selalu menaikkan pertanyaan tentang gentamycin sebagai obat nephroto;icas. 5i dalam peristi?a ini, obat bisa dihentikan, menge6aluasi konsentrasi plasma kembali dan atau dosis disesuaikan, gentamycin dapat diakumulasi ketika fungsi ginjal lemah. Modifikasi dosis harus didasarkan pada ukuran plasma gentamycin dibanding >1,+0 mengukur kreatinina serum, karena konsentrasi!konsentrasi kreatinina serum yang bukan pada posisi tepat dapat menyesatkan Dlihat (art 1) (emeriksaan Kreatinina %*<*4F. "lasan untuk ini bah?a terdapat persamaan antara gentamycin dan kreatinina clearances, 3amun distribusi 6olume mereka berbeda. Yolume 2entamycin adalah 0,/@ <8kg lebih kecil dibanding kreatinina, yaitu 0,@ <8kg/I,/=,>/,I0 Waktu!paruh yang ditentukan dengan pemeriksaan dan distribusi 6olume %lihat EEuation 1/= di ba?ah&, ?aktu!paruh untuk kreatinina kira!kira dua kali dari aminoglikosida! aminoglikosida gentamycin dan yangdilainnya. Itu akan, keadaan!tetap memerlukan banyak ?aktu kreatinina sehingga lebih panjang untuk sampai suatu konsentrasi yang baru terjadi setelah suatu perubahan di dalam fungsi ginjal. (0.693)(V ) t1/ 2 Cl Ketika kreatinina serum naik %yaitu., bukan pada suatu posisi tepat&, fungsi ginjal lebih buruk dibanding dengan yang menggunakan kreatinina serum, dan setiap dosis gentamycin dihitung kreatinina serum yang akan ditaksir terlalu tinggi. 5an sebaliknya, ketika kreatinina serum sedang turun, dihitung fungsi ginjal bisa lebih baik daripada yang dicerminkan oleh kreatinina serum, dan dengan dosis! dosis atas dasar tingkatan!tingkatan ini akan menjadi terlalu rendah. (ertanyaan 1>) 5W., 7eseorang berusia /0 th,berat I0!kg, sedang menerima G0 mg tobramycin secara i.6 dengan periode >0!menit setiap jam. kreatinina serum meningkat dari 1 mg8d< ke / mg8d< di atas /+ jam.setelah Karena bersifat mengurangi fungsi ginjal, tiga sampel plasma diperoleh untuk memonitor konsentrasi serum gentamicin sebagai berikut) tepat sebelum dosis, 1 jam setelah dosis yang sama, dan G adalah jam dosis ituG%dua dan satu tingkatan puncak&. Konsentrasi serum gentamicin berturut!turut + mg8<, G mg8<, dan @ mg8<,. Kalkulasi 6olume distrihusi, tetapan laju eleminasi, dan pemeriksaan dari tobramycin untuk 5W. .a?aban) Karena kedua dari tobramycin yang lebih tinggi dibanding terlebih dulu, maka nyata bah?a obatkonsentrasi diakumulasi. 9leh karena itu, pertanyaan keadaan!tetap tidak harus digunakan untuk mengkalkulasi parameter!parameter farmakokinetik 5W. <angkah pertama yang harus diambil memutuskan masalah ini yaitu mengkalkulasi tetapan laju eleminasi dari dua konsentrasi plasma yang selama tahap eliminasi %G mg8<laju dan @ mg8<&. (ertanyaan 1// dapat digunakan untuk menaksir tetapan eleminasiO bagaimanapun, Kdiperoleh ini untuk hanya perlu digunakan sebagai satu perkiraan karena konsentrasi! konsentrasi plasma keduanya kurang daridiperoleh satu ?aktu!paruh yang terpisah.

%&%

c1 ) c2 K t mg / dL ln( ) !mg / dL 7hr 1 0.067 hr ln( Tetapan laju eleminasi ini konstan pada hr!1 dihitung dengan memperkirakan bah?a puncak dari G mg8< diperoleh 10,0I= jam berpasangan setelah a?al dengan penuangan tobramycin dan konsentrasi diperoleh tepat sebelum dosis yang berikutnya, menghasilkan suatu inter6al ?aktu pada = jam. Tetapan laju eleminasi pada 0,0I= hr!1 suatu ?aktu!paruh 10,> jam %EEuation 11+&) t1 / 2 0.693 k 0.693 1 0.067hr 10.3hr

Waktu!paruh 10,> jam bah?a obat kecil relati6e hilang selama periode penuanganO oleh karena itu,menyatakan sehingga model pil besar adalah yang paling ?ajar digunakan dalam situasi ini. 5istribusi 6olume diperkirakan dengan memperkirakan bah?a dosisEEuation pil besar diatur dengan segera dan menghitung c pil puncak yang teoritis menggunakan 110. * adalah konsentrasi yang terukur dan i.6 besar. o konsentrasi C kt e mg / L
1

e mg / L 0.9" .!mg / L

(0.067 hr )(1hr )

(erubahan di dalam konsentrasi %puncaknya minus& 1/G yakni hasil dari pengaturan dosis dan Dose distrihusi 6olume, Y dapat dihitung dengan EEuation di ba?ah. v (C peak Cmin ) v 0mg ( .!mg / "mg / L) L v 17. 1

5istribusi 6olume yaitu1=G < kemudian bisa digunakan di tetapan laju eleminasi 0,0I= hr!1 di EEuation 1/+ untuk mengkalkulasi 5.W.Os pemeriksaan pada1/ <8hr atau /0 m<8min) *l C %K&%Y& C %0.0I= hr!1&%1=.G <& C 1./ <8hr or /0 m<8min (ertanyaan 1I) Bagaimana bila situasi tersebut sudah berbeda, dan jika dianalisis dengan peritoneal dibanding dengan hemodyalysis yang telah digunakan .a?aban) (ertitonial dialisis adalah sangat sedikit efektif di dalam memindahkan gentamicinO pemeriksaan yang biasa menghasilkanC+ m<8min8m/,dengan satu nilai rata!rata dari @ sampai 10 m<8min untuk =0!kg pasien. Meskipun jumlah total dari obat8racun terpindahkan selama dianalisis bisa sebanyak >0H atau lebih karena dianalisis peritoneal akut yang sebentar!sebentar dan biasanya dilanjutkan kembali untukC>I rumah.I/.I= "minoglikosida dapat diatur juga secara parenteral atau di teraperitonial untuk konsentrasi plasma sistemik yang aktif. Ketika intra6eritonial yang diatur, satu dosis a?al yang C / sampai > mg8kg8hari ditambahkan untuk metinju peritoneal dialisis penukaran pada ?aktu 1,/ mg8kg8hari ditambahkan satu hari %biasanya pada ?aktu malam hari&, atau suatu dosis dapat menghasilkan suatu konsentrasi dialisas dari CI untuk 10 mg8< ditambahkan pada masing!masing pertukaran dianalisis. Kedua cara hidup ini di akibatkan oleh konsentrasi plasma, keadaan diba?ah dari > mg8< fluktuasi.IG 4eaktif kecil karena Pat pembunuh kuman aminoglikosida ditempatkan pada setiap pertukaran peritoneal.,nilai klinik menaksir konsentrasi plasma dalam keadaan diba?ah. 7ebagai satu contoh, jika 1I mg ditambahkan untuk masing!masing / < peritoneal menukar 6olume %Gmg8<&,konsentrasi plasma keadaan diba?ah akan menjadi >/ mg8<, atau +0H dari G konsentrasi mg8< di dalam analisa pertukaran.IL.=0 (ertanyaan 1=) 7uatu pasien dengan radang selaput Dotak,sumsum tulang belakangF sedang dipertimbangkan untuk pera?atan intratekal %IT& atau intra6entricular gentamicin. Bang mana dari rute!rute ini lebih disukai dan apakah parameter!parameter farmakokinetik yang di harapkan .a?aban) 2entamicin tidak mele?ati khatulisti?a otak darah sangat efektif dan cairan serebrospina %*7 & tingkatan!tingkatan biasanya subtherapeutic kecuali jika suntikan IT atau inta6entricular untuk pasien kronis. =1!=> Intra6erticular rute lebih disukai untuk memastikan tingkatan!tingkatan rongga yang cukup dan konsentrasi seragam sepanjang ruang spasi subarachnoid. =1!=> *7 yang nyata ?aktu paruhnya dari aminoglikosida maksimum I jam. =1! =/ 5osis intra6entricular yang umum dari aminoglikosida adalah @ sampai 10 mg dan biasanya diulangi dalam suatu hari. *ara pakai dosis ini adalah sama seperti gentamicin, tobramycin, dan amikasin, meskipun dosis!dosis mengatur siklus sistemik. Bila rute intra6entricular digunakan, pembedahan urat saraf akan menyisipkan suatu akses yang khusus untuk pengaturan obat sehari!hari. *7 mencapai puncak konsentrasi di ukur segera setelah disuntikan intra6entricular mendekati 100 mg8< atau yang lebih tinggiO konsentrasi terendah

/+ jam kemudian biasanya @ sampai 1@ mg8<.=>

(ertanyaan 1G) T* sedang menerima tobramycin >I0 mg IY di atas nya setengah jam pada L)00 pagi. Kukur yang digambar8ditarik pada pukul 11)00 pagi. dan L)00 sore. apakah 1@0 mg8< dan 0,L mg8<, berturut!turut. Kalkulasi konsentrasi puncak mengharapkan pukul 10)00 pagi atau 1 jam setelah permulaan L)00 pagi tobramycin telah dikonsumsi, dan "$* /+ untuk menentukan kepantasan dari cara penggunaan dosis yang ada. .a?aban) Inter6al ?aktu antara 11)00 pagi dan L)00 sore adalah 10 jam, dan soal 1.// dapat digunakan untuk menentukan tetapan laju eleminasi untuk T*. C k l C C
V3
, k

8
8

M,K VK

C 0,/G aV Ketapan laju eliminasi pasien spesifik ini 0,/G 8jam dapat dilihat pada soal 1.10 untuk mengkalkulasi konsentrasi plasma yang diharapkan pada pukul 10)00 pagi.%1 jam setelah a?al dari penuangan& atau 10 jam sebelum mengamati puncak dari 1@ mg8 <. K C C C
: V3 % ,l V3 K,< 8
&

8
k & %k

C 1L,G 8 (emberian dosis keadaan diba?ah dengan %(ersamaan 1./0&


M

%k ]:% &

%i&%&%8 H & %a
l&

%1 [ a

&

5apat diatur kembali untuk pemeriksaan ) % tln N18s t i& %i&% &%8 H C %1 [ a H& &&l
%k ]:% &

%a

&

Dpers. 1.>@F
k &%K,3

%V&%V&%uK
, k]% .l 8 k &%l &

8K,3 %% ,l

&
k &%kk, &&

%1 [

a%K.MK

&&

%KKK 8 &% K,Vu& %K,&

%0,0+&

C +,/ 8 "$*/+ dapat dihitung dengan persamaan 1./I. X,MW C C


% l 8% uK W,M 8 & &

C GI . 8

% Konsentrasi puncak yaitu 1LG mg8< menunjukkan yang di dalam cakupan puncak8MI* N10& berdasar pada titik patah kepekaan %/ mcg8ml& "$* /+ itu adalah target juga di dalam cakupan target %=0 sampai 100 mg. untuk hr8<&suatu dan konsentrasi menyatakan bah?a T*. tobramycin tidak memerlukan penyesuaian dosis. (ertanyaan 1L) .'. adalah seorang laki!laki yang berumur /@ tahun %tingginya, @,@:O berat8beban, @,@ kg& fibrosis untuk pera?atan dari suatu eksaserbasi akut berkenaan dengan paru!paru. serum kratininnya adalah 0I mg8d<. (era?atan diaktifkan dengan dosis kecil tobramycin 1G0 mg menanamkan di atas >0 kecil menit setiap G jam. Kalkulasi puncak keadaan diba?ah yang diramalkan dalam konsentrasi terendah. .a?aban) armakokinetika dari sejumlah , termasuk aminogycoside antibiotik diubah di dalam fibrosis yang pada pasien. 5alam partikel, distribusi 6olume bersifat lebih besar %0,> sampai 0,>@ <8kg& dan pemeriksaan itu campuran adalah lebih cepat dari usia remaja. 7oal =+, tidak ada dasar pemikiran fisikologi yang jelas bersih untuk farmakokinetika yang diubah. .'. Y dan *l dapat dihitung dengan kecepatan 0,> <8kg dan dapat dilihat persamaan 1,I untuk mengkalkulasi pemeriksaan kreatinin. C %0,><8kg &%@@ kg& C 1I,@ ! . %8 min& C
8 &%0 1 01/1>& %<M&%i ++ %VWKaM3 @ &%33 & %<M&%K, 8/

%VWKa8

C 1+I m<8min C 1+I 8 min I C G.G 8

=>8 8

VKKK

Menggunakan pemeriksaan diperkirakan G,G <8hr seperti%ketika pemeriksaan1.1>& tobramycin dan kreatinina distrihusi yang 6olume dari untuk 1I,@1> <, laju eleminasi %(ersamaan dan ?aktu paruh %(ersamaan 1.1+& dihitung jam, tetapan berturut!turut) C C
K,K 8 V,3

C 0,@> aV K,u C C
K.u K,3u k

C 1,> (uncak keadaan diba?ah dan konsentrasi diba?ah dapat dihitung dengan perhitungan yang pendek lihat %(ersamaan 1./0& ) M C M C C
%i&%&%8 db & : l & :% %
%k ] &

%1 [
8K,3
&&

&
a%K,3u
k &%K,3

&

%V&%V&%VKK
8 k &%

%WK,

, %k ]% ,G

% : l &

&

&

8 %K,Mu&

%K,&

%0,==&

C =,> 8 Konsentrasi terendah dapat dihitung dengan perhitungan yang singkat seperti yang ditunjukkan di atas, atau dengan diatas kur6a sepanjang konsentrasi puncak menggunakan persamaan 1L, di mana :t: adalah ?aktu antara kedua obat yang terukur. * C *oe!kt * C %=.> mg8<&% a%K,3u k &%< & & * C %=.> mg8<&%0.0/+& C 0.1G mg8< 9leh karena itu, meski dosis dari tobramycin muncul berlebih %10 mg8kg8hari&, farmakokinetika yang diubah mengakibatkan konsentrasi serum yang berbeda bah?a konsentrasi sasaran di dalam tubuh pasien. 9leh karena ?aktu paruh relatif pendek di dalam tubuh pasien, pemakaian aminoglikosida tidak bisa secara rutinitas direkomendasikan. "da dua uji klinis yang besar sekarang ini menentukan kemanjuran komparatip dan dosis pemeliharaan ini di dalam tubuh pasien dengan fibrosis yang cystic.

II./ 5igoksin
(E35"'$<$"3 5igo;in adalah agen inotropik yang digunakan terutama untuk mengobati gagal jantung kongestif %*ongesti6e 'eart ailure8*' & dan atrial fibrilasi. 5igoksin tidak diabsorpsi sempurna dan sebagian besar dibersihkan melalui ginjal. $ntuk pera?atan akut, dosis a?al digo;in Q 1mg8=0 kg %0,01!0,0/ mg8kg& dan dosis pemeliharaan yang biasa digunakan adalah 0,1/@!0,/@ mg8hari. (ada orang de?asa t i eliminasinya panjang sehingga diberikan sekali sehari. (enyesuaian dosis perlu dilakukan bagi pasien yang sedang kon6ersi rute pemberian dari oral f parenteral atau sebaliknya, pasien gangguan ginjal, *' , kelainan tiroid, atau pasien yang menggunakan amiodarone secara bersamaan. Konsentrasi plasma terapi Meski banyak 6ariasi diantara pasien, konsentrasi plasma digoksin diperkirakan Q 1!/ Jg8< %ng8m<& yang secara umum dianggap berada dalam rentang terapi. 5alam beberapa tahun terakhir, rentang terapi 0,@!1 Jg8< untuk pasien *' direkomendasikan oleh banyak dokter. Kisaran rentang yang lebih rendah didasarkan pada fakta bah?a kebanyakan pasien dengan disfungsi 6entrikel kiri tidak menunjukkan peningkatan manfaat terapi dengan konsentrasi digoksin yang lebih tinggi. (enggunaan farmakokinetik untuk menyesuaikan regimen dosis dapat mengurangi terjadinya toksisitas digo;in. Bioa6ailabilitas % & Ketersediaan hayati tablet digoksin C 0,@ ! 0,L. (ara klinikal menggunakan C 0.= ! 0,G. 5alam pembahasan ini akan digunakan C0,= karena banyak disebutkan dalam literatur. Bia6aibilitas eliksir C 0,G, kapsul digoksin hampir diabsorpsi sempurna, pemberian IY juga diasumsikan memiliki bioa6ailabilitas 100H. Bioa6ailabilitas digo;in berkurang sekitar /@H dengan p!glikoprotein, adanyanmekanisme lain %seperti induksimetabolisme hepatik& juga mempengaruhi. Beberapa antibiotik juga dapat mengubah bia6ailabitas digoksin. 5alam banyak kasus, antibiotik meningkatkan bioa6ailabilitas, efek penghambatan bakteri dalam saluran gastrointestinal akan mempengaruhi metabolisme digoksin. Mekanisme lain seperti metabolisme atau ekskresi ginjal mungkin juga berperan dalam peningkatan konsentrasi plasma digoksin oleh beberapa antibiotika. "ntibiotika yang dilaporkan meningkatkan bioa6aibilitas digoksin adalah makrolida dan mungkin juga itrakonaPol. (emakaian cholestyramine dapat mengurangi bioa6ailabilitas digo;in. *holestyramine dan karbon absorbens digunakan sebagai modalitas pengobatan pada pasien keracunan digitalis.

(arameter Kunci 5igoksin

(arameter 4ange Terapi 3on!*'

3ilai 0,G f / Ag8<

*' Beberapa pasien fibralasi %bioa6aibilty& Tablet 7oft gelatin capsules Eli;ir

atrrial

0,@ 1 Ag8< 5irekomendasikan ^ /f Ag8<

7 Yb %<& Y %<& rata!rata *lb %ml8menit& (asien non!*' (asien *' Ti % T i semakin panjang pada pasien gagal ginjal dan kombinasi dengan amiodarone& (arameter 4ange Terapi 3on!*' *' Beberapa pasien atrrial fibralasi %bioa6aibilty& Tablet 7oft gelatin capsules Eli;ir

0,= 0,G 1 1 =,> <8kg, dalam akan menurun pada penderita %>,G&%BB kg& X %>,1&%*lcr dalam ml8menit& penyakit ginjal.

%0,Gm<8kg8menit&%BB& X % *lcr dalam m<8menit& %0,> X %0,L&%*lcr dalam m<8kg8menit8%BB& m<8menit&

/ hari

3ilai 0,G f / Ag8< 0,@ f 1 Ag8< 5irekomendasikan ^ / Ag8<

7 Yb %<& Y %<& rata!rata *lb %ml8menit& (asien non!*' (asien *'

0,= 0,G 1 1 %>,G&%BB dalam kg& X %>,1&%*lcr dalam ml8menit& =,> <8kg,ginjal. akan menurun pada penderita penyakit

%0,Gm<8kg8menit&%BB& X % *lcr dalam m<8menit& %0,> X %0,L&%*lcr dalam m<8kg8menit8%BB& m<8menit&

Ti % T i semakin panjang pada / hari pasien gagal ginjal dan kombinasi dengan amiodarone& Yolume 5istribusi Yolume digo;in rata!rata adalah sekita =,> <8kg. Yolume menurun pada pasien dengan penyakit ginjal %soal no.+&. 5ari persamaan di atas, faktor!faktor yang mempengaruhi Y %<&

adalah bersihan kreatinin dan berat badan. Y digoksin menurun pada pasien hipotiroid %soal

no.1/& dan pasien menggunakan Euinidine secara bersamaan %soal.1@&. Ydari digoksin pada pasien obesitas juga akanyang mempengaruhi karena berkaitan berat badan ideal %IBW& total berat badan %TBW&. Table 1. aktor Bang Mempengaruhi Yolume 5istribusi dan Klirens 5igoksin actor Yolume distribusi Kreatinin 9besity Kuinidine Thyroid *linically hypothyroid *linically hyperthyroid *larance *reatinine clearance *ongesti6e heart failure 9besity "miodarone Kuinidine Yerapamil Thyroid function *linically hypothyroid *linically hyperthyroid <ihat persamaan >.+ dan >.@ <ihat persamaan >.@ IBWb 0.@ 0.@ 0.=@ 0.= 1.> 0.= <ihat persamaan >.1 dan >./ IBWb 0.=

Beberapa faktor yang dikalikan akan meningkatkan ketidakpastian factor harus dihitung dengan 6olume distribusidari atausetiap nilai clearance. 6olume atau prediksi kliren Meskipun tidak diuji, orang mungkin mengantisipasi faktor yang harus perkalian

IBWb C berat badan ideal atau :non!obesitas berat.:

5istribusi digoksin dalam tubuh menjadi pertimbangan dalam menentukan konsentrasinya dalam plasma. 5istribusi digo;in mengikuti model dua kompartemen. (ertama, digoksin terdistribusi dengan 6olume distribusi a?al %Yi& yang kecil dalam plasma dan lebih cepat dalam jaringan, kemudian terdistribusi lebih besar dalam plasma dan lebih lambat dalam jaringan. .antung memberikan respon farmakologi, seolah!olah jumlah digoksin di dalamnya lebih besar dan dalam jaringan lain lebih lambat %Yt&. Karena sampel plasma di peroleh dari Yi, kadar digoksin plasma tidak secara akurat mencerminkan efek farmakologi obat hingga obat didistribusikan kedua kompartemen tersebut. Konsentrasi plasma digo;in

yang diperoleh sebelum distribusi lengkap seringkali menimbulkan kesalahan, karena Yi digo;in relatif kecil %Q 1810 Yt&. Konsentrasi tinggi biasanya terjadi segera setelah digoksin diberikan karena hati berperilaku seolah!olah berada diklinis kompartemen kedua atau jaringaan sehingga konsentrasi inibermakna tidak mencerminkan potensi terapeutik dan atau lengkap toksis dari digo;in. Konsentrasi plasma hanya imbang jika diperoleh setelah distribusi %yaitu, setidaknya + saat jam setelah intra6ena atau I jam setelah per oral&. Efek dapat diamati jauh lebih cepat dari + sampai I jam jika t i distrbusi sekitar >@ minutes. 7etelah dua kali m t i %1 jam& jantung mengalami efek sebesar =@H dari dosis intra6ena. Bagaimanapun, sampel plasma yang diambil ini dapat menimbulkan kesalahan yang besar karena /@H sisa dari dosis didistribusikan belum keluar dari Yi yang akan menghasilkan konsentrasi plasma yang relatif lebih tinggi dengan yang akan diamati once keseimbangan antara dua kompartemen lengkap %2ambar >.1& Klirens %*l& Klirens digoksin ber6ariasi dengan indi6idu lainnya dan harus harus diperkirakan pada setiap pasien. total digoksin yang diperbolehkan dari metaboliknya adalah %*lm& dan ginjal %*lr& klirens digambarkan dengan persamaan sebagai berikut ) %persamaan >.>& *lt C *lm X *lr Klirens metabolik digoksin untuk orang yang sehat adalah C 0,@= sampai 0,GI ml8kg8menit dan klirens ginjal kira!kira setengah atau kurang dari sedikit klirens kreatinin. Model teoritis dua kompartemen untuk digoksin. Miokardium atau organ target yang berada di Yf dan disebabkan respon teoritis konsentrasi digoksin dalam Yt. Mengikuti distribusi lengkap, konsentrasi dalam Yf dan Yt diasumsikan sama dengan efek farmakologi maksimal. 5iketahui bah?a 6olume a?al dari distribusi %Yi& jauh lebih kecil daripada 6olume jaringan distribusi %Yt&, sehingga konsentrasi digoksin sangat tinggi mengikuti dosis IY a?al.Klirens kreatinin dapat diperkirakan dari serum kreatinin pasien menggunakan perhitungan >.I dan >.= berikut ini )

%'0

*lcr untuk pria %m<8menit& *lcr untuk ?anita

C %1+0 f umu%7*rss& r& %berat badan kg& %=/& C 0,G@ *lcr untuk pria

1. Berat badan ideal untuk pria %kg& C @0 X % /,> & % tinggi badan inchi N I0& /. Berat badan ideal ?anita %kg& C +@ X % /,> & % tinggi badan inci N I0 &

Waktu (aruh % T i & Waktu paruh digoksin sekitar / hari untuk pasien dengan fungsi ginjal normal. $ntuk pasien dengan gangguan fungsi ginjal , ?aktu paruh meningkat menjadi sekitar + sampai I hari. (eningkatan ?ktu paruh digoksin kurang daripada yang diperkirakan yang didasarkan pada penurunan klirens 6olume distribusi juga menurun pada pasien dengan fungsi ginjal menurun. (ertanyaan 1 (erkirakan loading dose digoksin yang menghasilkan konsentrasi plasma 1 Ag8< untuk pasien dengan berat badan =0 kg yang melakukan pera?atan *' . .a?aban) $ntuk memperkirakan loading dose, perlu diketahui 6olume distribusi suatu obat. (ada kasus ini, nilai Y pada digo;in %=,> <8kg&. .ika diketahui fungsi ginjal baik. %lihat persamaan >.1 dan >./& .adi, loading dose dapat dihitung dengan menggunakan persamaan >.10) <oading dose C %Y& %*& %7& % & C %=,> <8kg& %=0 kg&%1Ag8<& %1& %0,=& C =>0 Ag b =@0Ag (ada kasus ini, loading dose ini untuk pemebrian secara oral seperti tablet, oleh karena itu B" % & adalah 0,= kecuali untuk pemberian secara i6 maka adalah 1, sehingga loading dosenya menjadi @11 Jg %b @00 Ag&. (ada banyak kasus 7 adalah 1 karena digoksin tidak dapat diberikan sebagai garam. <oading dose tidak dapat selalu digunakan untuk pasien dengan pelayanan ambulatori tetapi untuk pasien yang akut. 'al ini dapat dibedakan dari tingkat keparahan, kemampuan untuk memonitor pasien selama proses loading, dan mungkin tekanan ekonomi yang memaksa dokter untuk mencapai tujuan!tujuan terapi secepat mungkin. (ertanyaan > 5iasumsikan pasien pada pertanyaan pertama adalah 4.. seorang laki!laki berusia @0 tahun, dengan kadar kreatinin serum 1 mg8dl. .umlah dari dosis pemeliharaan yang akan dicapai konsentrasi digoksin dalam plasma rata!rata 1 mg8dl. 7ejak objek memperoleh
%'%

konsentrasi digoksin adalah pada keadaan steady state %*ss "6e&, persamaan >.11 dapatrata!rata digunakan untuk menghitung dosis pemeliharaan. % &% 1 mikrogram8liter & 5osis pemeliharaan C 1C %& ..........%(ersamaan >.11&
%i&%&

'al tersebut sangat penting untuk memastikan bah?a tiap unit akan dihentikan dan mudah digunakan. (ada kasus digoksin, konsentrasi yang biasanya dilaporkan dalam mikrogram8liter, ?alau bagaimanapun konsentrasi digoksin seharusnya dapat dinyatakan dengan mikrogram. Inter6al dosis biasanya dinyatakan dalam satuan hari. *learance seharusnya dinyatakan dalam <8 hari. .ika inter6al dosis diperkirakan setiap jam %dalam /+ jam&, kemudian clearancemenjadi akan dalam <8 oral, jam. Bagaimanapun, inter6al dosis dalam satu hari, bioa6ailibility %dinyatakan & 0.= untuk tablet dan fraksi dari perkiraan dosis digoksin %7& digoksin salah satu parameter yang bisa dihitung. *learance digoksin untuk 4.. dapat dijelaskan dengan menggunakan rumus >.@ ) adalah 1, clearance Total *ldigoksin %m<8 min& C %0.>> m<8 kg8 min& %berat dalam satuan kg& X %0.L& %*lcr in m<8min& %(atients ?ith *' & Meskipun clearance creatinine %*lcr& untuk 4.. tidak diketahui, tetap dapat di perkirakan dengan mudah dari serum kreatini nya dengan menggunakan rumus >.I, mengasumsikan semua kriteria untuk penggunaan formula yang ditemukan %yakni serum kreatinin pada keadaan steady state, dan massa otot 4.. rata!rata untuk laki!laki berusia @0 tahun& ) ! untuk laki [ laki C C
%VWKa8=1&%N 1 /11 %<M&%i & %VWKa3K 1 8>&%<K %<M&%V &

&

&

C G=.@ m<8 min *learancedigoksin creatinine tersebut dapat digunakan persamaan >.@ untuk memperkirakan total clearance 4.. ) Total *l digoksin %m<8 min& C %0.>> m<8 kg8 min& %berat dalam satuan kg& X %0.L& %*lcr in m<8min& %(atients ?ith *' & C %0.>> m<8 kg8 min& %=0 kg& X %0.L& %G=.@ m<8min& C />.1 m<8min X =G.G m<8min C 101.L m<8min *learance digoksin dapat digunakan untuk menghitung dosis pemeliharaan dalam nanogram per menit. Tetapi dosis pemeliharaan dimulai mikrogram per hari dalam prakteknya. *learance dalam m<8 min dapat di ko6ersi menjadi <8 hari dengan penggandaan nilai jumlah menit per hari %1++0 menit8 hari& dan dibagi dengan jumlah ml8< %1000m<8<& yang ditunjukkan diba?ah ini ) *< %<8hari& C %*< m<8min& pVWWK VKKK =>8
=>8 C %101,L m<8min& pVWWK VKKK 18 = f 1 = f 8

C 1+I.= <8hari

%'&

5osis pemeliharaan dapat diketahui dengan perhitungan menggunakan persamaan>.11 ) (emeliharaan dosis C
% &% 1C &%& %i&%&

VW.< C C K,<

%VW.< 8 %V&%K,<& &%V 8 &%V &

C /10 Ag C 0, /10 mg 7alah satu yang dapat dipilih untuk diberikan bersama 0,1/@ atau 0,/@ mg8hari sejak diberikan dalam bentuk dosis oral. 7olusi lainnya untuk diberikan sama 0,1/@ dan 0,/@ mg dengan alternatif dosis harian 0,1G=@ mg8hari. (emberian tersebut dengan dosis rata!rata 0,/10 mg8hari hanyalah sebuah perkiraan, secara klinik biasanya diberikan sekurang! kurangnya 0,/@ mg8hari tergantung dari penyebabnya untuk mempercayai bah?a 4. beresiko tinggi untuk keracunan digitalis. .ika 4. masih melakukan pengobatan *' , penurunan konsentrasi digitalis akan terjadi. (ertanyaan + .ika pasien pada pertanyaan pertama memiliki kreatini serum @ mg8d<, apakah perkiraan loading dose memiliki perbedaan $ntuk sejumlah usia diasumsikan mengalami pengaruh fungsi hati hanya pada klirens pada digoksin, sejumlah study telah dilakukan bagaimanapun pasien dengan penurunan kliren kreatinin juga memiliki penurunan 6olume distribusi digoksin. 'ubungan antara 6olume distribusi %Y&, plasma konsentrasi %*& dan jumlah obat didalam tubuh mengalami penurunan dengan persamaan sebagai berikut ) YC
8 1 01 /=/11 808

(ada pasien uremic, diperkiraan bah?a digoksin berpindah dari kompatremen jaringan sebagai hasilnya sehingga * lebih tinggi dan Y lebih rendah YC
8 1 01 /=/11 g 808

"da perbedaan yang signifikan pada penempatan digoksin, konsentrasi digoksin pada miokardial dalam plasma tingkatannya relatif lebih rendah dibandingkan dengan la?an non! uremic. Konsekuensinya beberapa diharapkan ?ajib diganti menjadi loading dose. Biasanya tenaga medis berasumsi bah?a semakin tinggi konsentrasi digoksin maka semakin besar efek obat, terhadap terapeutik dan toksik. Meskipun demikian target konsentrasi digoksin umumnya pasien mengalami gagal ginjal. 7ama halnya kkonsentrasi yang lebih rendah bagi pasien dengan fungsi ginjal normal. Banyak tenaga medis tidak mengakui bah?a 6olume distribusi dapat mengurangi disfungsi ginjal pada pasien secaa signifikan dan meskipun demikian jangan selalu menyamakan pengurangan digoksin pada dose. Karena sedikitnya digoksisn yang berikatan dengan protein plasma Q >0H , pergantian konsentrasi plasma untuk terapi yang dikehendaki tidak disukai untuk menghasilkan protein plasma yang tidak berikatan %lihat bagian 1 ) konsentrasi plasma yang dikehendaki %*)ikatan protein&& ada loading

beberapa cara untuk memperkirakan 6olume distribusi untuk digoksin pada pasien yang mengalami fungsi ginjal., seperti pada rumus >.1) %MK&% 8 =>& Mx ! => => Y digoksin %<8=0 kg& C //I X dan rumus >./ yang sering digunakan Ydigoksin %<& C %>,G <8kg&%berat dalam kg& X %>.1& %*<cr in m<8min& (ersamaan >.1 digunakan untuk orang yang beratnya =0 kg, oleh karena itu menghendaki bah?a clearance creatinin %*lcr& ditunjukkan sebagai m<8min8=0 kg. .ika pasien lebih kecil atau lebih besar dari =0 kg 6olume distribusi dapat dinaikkan dari proporsi ukuran tubuh pasien. (ersamaan kedua digunakan untuk pasien spesifikO oleh karena itu estimasi *<cr seharusnya ditunjukkan dalam m<8min untuk pasien tersebut. Yolume distribusi untuk digo;in pada pasien uremic dapat sangat banyak. $ntuk alasan ini nilai diperoleh dari persamaan tersebut dan penjumlahan loading dose seharusnya dipertimbangkan hanya perkiraan kasar. Menggunakan persamaan >.I, pasien clearance creatinin menunjukkan pendekatan /0 m<8min. *atatan bah?a kita mengasumsikan pasien tidak menerima beberapa tipe dari dialisis, seperti dialisis yang melemahkan persamaan >.I dan >.=.

%1+0 f age&%berat kg& *lcr for males C C %=/&%7 *rss& %1+0 f @0yrs&%=0kg& %=/&%@ mg8d<& C 1=,@ m<8min or Q /0 m<8min Menggunakan nilai dari persamaan >.1 dan >./, diperkirakan 6olume distribusi akan mencapai >+=,I < dan >/G <, sebagai berikut ) %/LG&%*lcr m<8min& Ypigo;in %<8=0 kg& C //I X /L X *lcr m<8min %/LG&%/0 m<8min& C //I X /L X /0 m<8min @L@0 C //I X +L C >+=.I <

7ejak pasien ini)langsung. mempunyai berat =0 kg, *lcr=0 dijumlahkan dari persamaan >.1 Y dapat digunakan secara .ika berat pasien tidak kg, dugaan *lcr >./ perlu ditetapkan. lalu dihasilkan dari persamaan >.1 yang akan ditunjukkan bah?a seseorang dengan3ilai berat badan =0 kg yang harus ditetapkan selama bobot pasien nyata. (ersamaan diambil kedalam nilai bobot pasien nyata Ypigo;in C %>,G <8kg&%?eight kg& X %>,1&%*lcr m<8min& C %>,G <8kg&%=0 kg& X %>,1&%/0 m<8min& C %/II <& X %I/& C >/G < 7ejak beberapa pendekatan memberikan perkiraan yang sama, salah satunya dapat digunakan. Bagaimanapun, pendapat bah?a persamaan >./ menunjukkan penggunaan range yang luas pada nilai clearen creatinin, khususnya pada anak muda dengan fungsi ginjal yang baik.

.ika 6olume distribusi diasumsikan mendekati >>0 menggunakan persamaan >.10 akan mendekati @00 Ag )<, perkiraan loading dose oral %Y&%*& <oading dose C %7&% & %>>0 <&%1 Ag8<& C %1&%0,=& >>0 Ag C 0,= C +=1 Ag atau Q @00 Ag 7eperti pada pertanyaan pertama, 7 dan diasumsikan 1 dan 0,=. total loading dose seharusnya dibagi dan diberikan seperti gambaran pada pertanyaan /. loading dose dibagi sehingga respon pasien dapat die6aluasi antara masing!masing loading dose parsial. Ini untuk menunjukkan kemungkinan bah?a 6olume distribusi pasien lebih kecil dari yang diantisipasi atau bah?a pasien lebih sensitif terhadap efek farmakologi dari pada dugaan. 7atu hal yang harus dipertimbangkan yang mungkin bah?a 6olume distribusi mungkin lebih besar dari pada dugaan dan penambaan dosis yang mungkin diberikan untuk menerima konsentrasi plasma yang diinginkan atau efek farmakologi. Ini seharusnya merupakan poin bah?a titik akhir terapetik yang umum pada pasien dengan fibrilasi atrial pada seseorang dengan titik akhir yang bertambah 6entricular atrial mengenai blokade dan peningkatan 6entricular. (asien dengan *' , bagaimanapun lebih sulit untuk die6aluasi dan umumnya lebih kecil untuk bertambah di luar loading dose pada nilai inisial yang ditunjuk. Tentu saja, salah satu atrial fibrilasi atau *' , jika menunjukkan toksisitas proses pemberian loading dose dapat dihentikan.

(ertanyaan @ (erkirakan dosis harian yang digunakan untuk pemeliharaan yaitu pada konsentrasi digoksin rata!rata 1 Ag8< pada pasien dengan berat badan =0 kg, umur @0 tahun dan serum kreatinin @ mg8d<. .a?aban) 5osis (emeliharaan C %*l& %*77 a6e& % & %7& % & 7ebelumnya dihitung terlebih dahulu digo;in clearance dengan persamaan >.@ %untuk *' &, dimana creatinin clerance yaitu /0 m<8 menit %lihat pertanyaan +&) *ldigo;in total %m<8menit& C %0,>> m<8kg8menit& %berat kg& X %0,L& %*lcr m<8menit& C %0,>> m<8kg8menit& %=0 kg& X %0,L& %/0 m<8menit& C />,1 m<8menit X 1G m<8menit C +1,1 m<8menit 5igo;in clearance dapat diubah dari m<8menit menjadi <8hari seperti yang telah digambarkan pada pertanyaan > menggunakan persamaan >.1/) *l %<8hari& C %*l m<8menit& %1++0 m<8hari& 1000 m<8< C %+1,1 m<8menit& %1++0 m<8hari& 1000 m<8< C @L,/ <8hari .adi, dosis pemeliharaan untuk digoksin adalah) 5imana 7 adalah 1 dan 5osis (emeliharaan adalah 0,= C %*l& %*77 a6e& % & %7& % & C %@L,/ <8hari& %1Ag8<& % 1 hari& %1& %0,=& C G+,I Ag digoksin setiap hari "kan tetapi ini kurang tepat, dan secara klinik yang paling mungkin diberikan adalah 0,1/@ mg8hari dan ini merupakan dosis standar yang banyak diberikan kepada pasien yang mengalami penurunan fungsi ginjal. (ertimbangan pertama 0.1/@ mg tiap hari atau alternatif yang mungkin antara 0,0I/@ mg %setengah dari 0.1/@ mg tablet& dan 0.1/@ mg setiap hari. kedua yaitu memberikan tingkat rata!rata L>,=@ Ag8m<, yang hanya sedikit lebih tinggi daripada perkiraan a?al, tetapi lebih rumit dan karena itu kurang diminati. (ertanyaan I

Bila pasien tidak dapat menggunakan le?at mulut %oral& dan harus dikonfersi menjadi dosis harian intra6ena untuk digoksin. "sumsikan bah?a dia telah minum setiap hari. 'itung eki6alen dosis intra6ena. .a?aban) 0,1/@ mg per tablet .ika.umlah bioa6aibilitas digoksin diasumsikan 0,= ,maka >.1+ %>.1+& dan >.1@) obat yang diabsorpsi atau mencapai sist.dihitung sirkulasi C% persamaan & %5osis& C %0,=& dari %0,1/@ mg& C 0,0G=@ mg 5osis pada bentuk sediaan baru C .umlah obat yang diabsorpsi dari bentuk sediaan baru %>.1@& C 0,0G=@ mg 1 C 0,0G=@ mg atau 0,0L mg .ika dosis dimana tidak dapat disesuaikan sehingga peningkatan pada dosis intra6ena, konsentrasi digoksin dalam terjadi keadaan steady!statebioa6aibilitasnya lebih tinggi sehingga akan tercapai. (ertanyaan = B.2., ?anita berumur I/ tahun, berat @0 kg, diba?a ke rumah sakit karena kemungkinan toksisitas digoksin. Kreatinin serumnya > mg8d<, dan pemberian dosis digoksin di rumah 0,/@ mg setiap hari selama berbulan!bulan. konsentrasi digoksin plasma + Ag8<. Berapa lama yang diperlukan agar digoksin turun dari + menjadi / Ag8< 5alam menja?ab pertanyaan ini diperlukan ti atau tingkat eliminasi konstan %K& yang mana keduanya tergantung dari klirens dan 6olume distribusi dari digoksin. hubungan antara parameter!paramenter ini digambarkan dalam persamaan >.1I dan >.1= ) pada bentuk sediaan baru

Tiga langkah dasar diperlukan dalam menyelesaikan masalah ini ) (erkirakan digoksin klirens (erkirakan Y digoksin 'itung ti

<angkah 1 ) persamaan (erkirakan) Klirens. kita dapat memperkirakan klirens digoksin dengan menggunakan

(erkiraan dapat*' digunakan persamaan *lcr >.@ %untuk &)

untuk menentukan klirens digoksin menggunakan

$bah menjadi <8hari dengan persamaan >.1/, digoksin klirens menjadi +>,I <8hari )

(asien yang lebih spesifik dapat menggunakan sejarah penggunaan dosis pasien dan konsentrasi digoksin yang diamati untuk mendapat klirens spesifik. .ika diasumsikan ti digoksin lebih lama daripada inter6al pemberian dosis, konsentrasi digoksin yang didapat seharusnya mencerminkan konsentrasi rata!rata pada osteady state\ O dari sini klirens digoksin dapat dihitung %hal ini bergatung pada 6olume distribusi, K, dan ti, R&. 9leh karena itu, konsentrasi digoksin yang diamati dapat menggunakan persamaan >.1G

untuk memperkirakan klirens B.2. )

<ebih rendah dari creatinin digoksin rata!rata ini yaitu +>,=@ <8hari yang dihitung dari sejarah penggunaan dosis dan tingkat plasma teramati dari B.2. sangat dekat dengan apa yang kita hitung dengan menggunakan literatur untuk ?anita I/ tahun, berat @0 kg dengan kreatinin serum > mg8d<. dalam banyak kasus, perkiraan dan perhitungan nyata hasilnya tidak dekat. Karena ketidakpastian dalam memprediksi klirens, kita berharap pasien memiliki nilai klirens yang teramati yaitu antara i hingga / kali dari nilai yang diprediksikan. Klirens nyata dari range ini seharusnya die6aluasi dengan teliti untuk menentukan jika pasien banyak sekali perbedaannya dari asumsi populasi farmakokinetik. 5alam banyak kasus hal ini terjadi karena membuat kesalahan dalam asumsi dan perhitungan.

<angkah / ) Mengitung 6olume distribusi. Karena hanya konsentrasi plasma digoksin yang memiliki *ss a6e, kita tidak bisa mendapatkan 6olume spesifik dari pasien dan harus
mengandalkan perkiraan literatur dengan menggunakan persamaan >./.

<angkah >. Tingkat eliminasi digoksin dan ti untuk B.2. dapat diperkirakan dari persamaan >.1I dan) >.1= menggunakan klirens spesifik pasien dan perkiraan literatur dari 6olume digoksin

sekarang kita memiliki data yang dibutuhkan dalamagar menja?ab pertanyaan dasar. Waktuiyang dibutuhkan untuk konsentrasi plasma digoksin B.2. turun dari + menjadi / Ag8<%t dari le6el dasar& adalah setengahnya atau >,G hari.

%40

5alam banyak situasi perhitungan ini tidaklah mudah. Ketika ?aktu pengurangan nyata, ?aktu yang dibutuhkan untuk konsentrasi plasma turun tingkat yang ditetapkan tidak sebelumnya dapat dihitung dengan menggunakan persamaan >.1L ) menjadi

t me?akili ?aktu yang dibutuhkan konsentrasi a?al yang lebih tinggi. */ adalah konsentrasi yang lebih rendah, K */. adalah tingkat eliminasi konstan. Tentu saja persamaan ini mengasumsikan proses pengurangan orde*1, 1 %*l dan Y konstan& dan tak ada obat yang diba?a atau diabsorpsi antara konsentarsi *1 dan

(ertanyaan G. 'itung dosis harian yang dapat mempertahankan konsentrasi plasma rata!rata B.2. pada / Ag8< 2unakan nilai klirens +>,=@ <8hari yang dihitung dari data B.2., dan asumsikan 7, , dan R adalah 1, 0,=, dan 1 hari. 5osis pemeliharaan yang baru dapat diperkirakan menggunakan persamaan >.11

atau 0,1/@ mg digoksin per hari Kemungkinan lainnya, dosis pemeliharaan sebelumnya dapat diselesaikan dengan perubahan yang diinginkan dalam le6el plasma osteady state\ karena klirens dan faktor lainnya diasumsikan konstan. 9leh karena itu, jika le6el osteady state\ yang baru menjadi setengah setengah dari dosis dari nilai sebelumnya, dosis pemeliharaan baru seharusnya menjadi pemeliharaan sebelumnya.

(ertanyaan L. 43,. 7eorang ?anita yang telah menggunakan dosis digo;in yang sama selama 1@ hari, terlihat di klinik dan terbukti baik secara klinis. 7ebuah tingkat plasma digoksin

diambil pada pagi hari yang kunjungannya adalah >,+ Jg 8 <. apa penjelasan mungkin untuk konsentrasi serum digo;in lebih tinggi Karena secara teoritis konsentrasi serum digo;in secara rata!rata kondisi yang stabil konsentrasi %*ss "YE&, seseorang harus menge6aluasi setiap menggambarkan faktor yang dapat mengubah kondisi stabil tersebut.'ubungan dari masing!masing rata!rata stabil dapat dilihat dengan mempelajari >./0 *ss a6e C persamaan %7& % & %dose8R & ) faktor tersebut terhadap %EE. >./0& kondisi *l a& %7&. 43 mungkin akan menyerap lebih dari =0H %rata!rata bioa6ailabilitas& dari bentuk sediaan oral. Karena tidak ada bentuk garam digoksin,maka 7 harus 1. sedangkan peningkatan dapat menjelaskan beberapa konsentrasi digo;in yang ditingkatkan. sendiri hanya bisa meningkatkan digo;in dengan faktor 1,+ %yaitu 180.=& b& 5osis 43 yang digunakan dapat melebihi dari dosis yang ditentukan, meskipun menggunakan kurang dari dosis yang ditentukan lebih umum. Tentu saja setiap tablet mungkin tidak mengandung jumlah dosis yang sesuai dengan label, tetapi mengingat standar manufaktur saat ini tidak tinggi pada daftar kemungkinan. c& tao 43 dapat mengambil dosis yang tepat lebih sering daripada yang ditentukan. d& *l. 43 clearance atau kemampuan untuk mengeliminasi obat mungkin kurang dari yang kami perkirakan. Kami berharap kebanyakan pasien berada dalam kisaran i sampai / kali bersihan nilai!nilai yang diharapkan %yaitu / kali untuk i css yang diharapkan rata!rata& e& css a6e. kemungkinan terjadi kesalahan pada assay. mencampur Pat mungkin ada atau tingkat plasma mungkin telah dra?n selama fase distribusi obat. Kadar plasma yang diperoleh selama fase distribusi digo;in lebih tinggi daripada yang diantisipasi karena digoksin yang diserap dari saluran pencernaan ke dalam plasma dan Y lebih cepat daripada itu didistribusikan ke dalam jaringan atau Yt Karena miokardium menanggapi digo;in seolah!olah berada di dalam jaringan compartement %Yf&, kadar plasma diperoleh sebelum distribusi selesai tidak berkorelasi dengan efek farmakologi obat. Kadar plasma digoksin harus diperoleh sebelum dosis berikutnya diberikan, atau setidaknya I jam setelah dosis digoksin oral %lihat pembahasan pada 6olume doigo;in distribusi dan ?aktu untuk sampel&. (ertanyaan 10. kerangka rencana yang masuk akal untuk menentukan penyebab 43 diperkirakan lebih tinggi daripada tingkat digo;in. a& meminta 43 dosis digo;in yang digunakan pada hari itu berkaitan dengan sampel darah yang diperoleh saat itu juga. b& Tentukan kepatuhan 43 terhadap regimen digo;in. 'al ini sulit tetapi harus di usahakan melalui sejarah atau perhitungan pil. c& Tentukan apakah dicampuri obat apa pun alat tes digo;in. <iterEature laporan tentang gangguan oleh obat!obatan yang mempunyai inti steroid berlaku hanya untuk antybody assay yang digunakan dalam laporan tertentu dan dengan teknik assay dan mungkin tidak berlaku untuk alat tes digunakan untuk menentukan tingkat plasma digoksin 43. 9leh karena itu, laboratorium mengukur tingkat serum harus dihubungi

tentang kemungkinan gangguan alat tes.7ementara konsentrasi digo;in palsu yang paling sering dilaporkan dan harus dipertimbangkan dalam kasus 43, ditinggikan mengganggu Pat! Pat mungkin juga akibat penurunan palsu assay dalam pengukuran. (asien dengan fungsi ginjal miskin dan bayi baru lahir mengakumulasi endogen seperti digo;in!senya?a yang dapat menghasilkan tinggi palsu atau positif palsu digo;in hasil pengujian.Kisaran biasa!palsu reaksi positif dari 0,1 sampaiN 1Jg 8pernah <, dengan rata!rata 0,1 sampai Qdigo;in, 0.+Jg 8 <. gangguan ini tidak muncul untuk me?akili reaktifitas silang dengan metabolit karena telah diamati pada pasien yang belum menerima digo;in. The assay gangguan dalam pasien dengan disfungsi ginjal jelas assay!spesifik dan jauh lebih untuk beberapa sebagai mengatakan daripada untuk orang lain.bah?a d& signifikan menjad?al ulang tingkat plasma digo;in kedua, tetapi yakin itu diambil sekurang!kurangnya I jam setelah dosis. <ebih disukai, memperoleh sampel di pagi hari sebelum dosis harian diambil. e& Menge6aluasi 43 *l dan adalah sulit dan mahal karena e6aluasi tersebut akan memerlukan pera?atan di rumah sakit. 7elain itu hanya akan menghasilkan kesimpulan yang jelas bah?a dosis harus mengurangi jika, kenyataannya, tingkat dosis terlalu tinggi. (endekatan ini hanya akan digunakan dipada ba?ah keadaan yang paling tidak laPim. 7elain itu, M hanya bisa increasefrom yang diasumsikan 0,= maksimum 1 dan tidak bisa, dengan sendirinya, rekening untuk diamati ketinggian dihingga *ss a6e. (ertanyaan 11. T7 seorang perempuan menerima digoksin 0.>=@ 8 *' hari !nya selama beberapa bulan, memiliki laporan plasma dengan konsentrasi 0,> Jg mg 8 <. kurang terkontrol. "pa penjelasan yang palingdigoksin mungkin .a?aban atas pertanyaan ini pada dasarnya sama dengan yang pertanyaan LO faktor yang sama harus dipertimbangkan. T7 harus diminta jika ia menerima merek yang sama atau bentuk sediaan digoksin karena bioa6ailabilitas dapat ber6ariasi antara produk. T7 juga bisa menjadi salah satu pasien yang jarang yang memiliki metabolisme dan dipertimbangkan.(enjelasan klirens renal yang besar untuk digo;in. 7ebagaimana ditunjukkan dalam pertanyaan 10, beberapa obat yang dihasilkan dalam penurunan palsu hasil assay digo;in dan kemungkinan itu ada juga harus yang paling mungkin untuk konsentrasi digo;in subterapeutik ketidakpatuhan dengan rejimen yang ditentukan. (ertanyaan 1/. 5i tahun 1LII, 5oherty dan (erkins menge6aluasi farmakokinetik digo;in dalam hipertiroid, hipotiroid, dan euthyroid pasien. 2ambar >./ adalah representasi dari salah satu grafik dari studi ini. Menggunakan grafik, bahas lah implikasi dari penyakit tiroid pada dosis muatan, dosis pemeliharaan, dan ?aktu yang diperlukan untuk mencapai kondisi relatif mapan pada euthyroid. "sumsikan bah?a a6e css yang sama diinginkan dalam semua pasien. 5o?is "?al. 7ejak pasien hipotiroid memiliki le6el plasma yang lebih tinggi setelah mengkonsumi dosis a?al tunggal, mereka harus mengurangi secara nyata 6olume distribusinya. $ntuk itu, pengurangan dosis a?al harus tepat. (asien hipertiroid memiliki le6el plasma yang lebih rendah dan akan diharapkan menjadi lebih besar karena 6olume distribusi yang lebih besar juga. (ada pasien hipertiroid dengan fibrilasi atrial dan aritmia jantung, memiliki rata!rata konsentrasi digo;in yang lebih tinggi dan seringkali perlu medapatkan "Y nodal blockade yang cukup dan kontrol kecepatan 6entrikulasi.

Waktu untuk mencapai keadaan Kemiringan dari kur6a 9leh karena ?aktu paruh dan kecepatan eliminasinya konstan8sama, dan semua ?aktu yang sama. dibutuhkan untuk mencapai keadaan yang stabil akan samastabil. antara pasien hipertirod, hipotirod, dan eutiroid yang itu, menerima digo;in. 5osis pemeliharaan. K sama yang untuk semua pasien, klirens dan 6olume distribusi keduanya harus dirubah7ejak dengan proporsi sama dan dengan direksi yang sama. <ihat persamaan >.1I di ba?ah ini) KC *l Y K %sama untuk semua pasien yang diteliti& C *l %6ariabel& Y %6ariabel& (asien hipotiroid dikurangi klirensnya sejak 6olume distribusinya menurun. (enurunan dalam klirens diharuskan dalam dosis Kesamaannya, 6olume yang lebih dalam besar pada pasien hipertiroid tetap harus dengan meningkatkan klirensO oleh karena itu, untuk peningkatan dosis pemeliharaan akan ditunjukan jika *ss pemeliharaan. ditetapkan sama dengan penggunaan pasien eutiroid. (ertanyaan 1> ) "pakah pasien yang sedang menerima hemodialisis memerlukan tambahan digo;in mengikuti dialysis Tidak. Berat molekul digo;in adalah @00 daltons dan akan tinggal padamolekul palung8ceruk membrane dialysis, digo;in tinggal sangat dalam, penyeimbangan kompartemen jaringan lebih perlahan!lahan dan sulit dipindahkan dengan proses hemofiltrasi yang sebentar. Kliren dialysis digo;in hanya 10 m<8min menggunakan membrane dialysis yang mempunyai berat pintas 1000 dalton. 9leh karena itu, Mpasien >H jumlah total obat dalam tubuh dipindahkan selama dialysis. 5ialysis klirennya 10untuk m<8min mungkin terlihat berarti ketika dibandingkan dengan kliren metabolic /> m<8min8=0 kg dengan *' , tetapi pengambilan digo;in hanya > sampai + jam tiap hari dalam beberapa hari, saat kliren metabolic dilanjutkan. Eficiensi membrane tinggi atau fluktuasi membrane tinggi dengan berat molekul sekitar 10.000 sampai /0.000 akan mempunya nilai kliren digo;in tertinggi dan akan lebih efisien dalam kliren plasma digo;in, tetapi digo;in pada kompartemen terdalam penyeimbangannya lambat tidakdigo;in menjadi efektif lama dieliminasi seperti biasa dengan kecepatan dialysis > atau +. *ontinouos renal replacement therapy %*44T& pada beberapa hari akan lebih efektif dalam pemindahan karena berkesinambungan %terus!menerus&. Bagaimanapun, pemberian ti digo;in dalam jangka rata!rata dapat meningkatkan kliren, konsentrasinya dapat berubah seperti menjadi lebihterjadi tinggi dari beberapa hari sehingga diperlukan penyesuaian dosis. 5ialysis, dapat terjadi ,meningkatkan toksisitas digo;in dengan mengubah konsentrasi elektrolit serum dan keseimbangan asam basa. 7ebagai contoh, pengurangan kalium dalam serum elektrolit lain yang mungkin selama dialysis dan hasilnya dalam toksisitas digoksin selama dialysis atau hanya mengikuti dialysis. .ika sample plasma digo;in diperoleh sekitar ?aktu dialysis, mungkin lebih untuk untuk sampel sebelum dialysis dimulai atau menunggu kurang lebih +atau jam mengikuti akhir baik dialysis menjamin bah?a 6ascular dan

kompartemen jaringan terdalam mempunyai ?aktu yang cukup untuk penyeimbangan kembali konsentrasi digo;in. (ertanyaan 1+) *.B adalah pasien dengan atrial fibrillation yang mendapatkan digo;in untuk mengontrol kecepatan 6entricular. mendapatkan dosis pemeliharaan digo;in 0,/@ mg8hari. 7ekarang, *.B akan mendapatkan tambahan regimen obat amiodarone dalam usaha untuk mengontrol respon 6entricular lebihIa lanjut, dan diharapkan adanya pada ritme sinus. "pasaja yang harus dipertimbangkan dengan melihat interaksi obat perubahan amiodaron! digo;in "miodarone diketahui dapat menurunkan metabolic dan kliren ginjal digo;in. Meskipun perkiraannya berubah!ubah, banyak pasien mempunyai kemampuan mengurangi @0H kliren digo;in ketika amiodarone ditambahkan regimen obatnya. Ketika 6olume distribusi digo;in juga menurun perlahan, perubahan yang terjadi hanya sedikit. 5alam penambahannya, amiodarone mempunyai ti lebih panjang daripada perkiraan +0 hari dan perlahan!lahan diakumulasi dalam tubuh. 'asilnya, mengikuti a?al amiodarone, konsentrasi digo;in meningkat perlahan!lahan lebih dari 1!/ minggu. secara Bang diberikan perubahan dalam penempatan digo;in sebagai unsure utama dimana mengurangi kliren, kita mengharapkan agar dapat menurunkan biaya dosis pemeliharaan hingga @0H jika konsentrasi digoksin pemeliharaan saat steady!state tercapai setelah inisiasi amiodanore. Walaupun perubahan pada digoksin terjadi secara lambat, kebanyakan pengobatan klinik menurunkan dosis digoksin untuk pemeliharaan pada ?aktu pertama penggunaan amiodanore untuk memastikan perubahan regimen digoksin tidak diabaikan. .ika konsentrasi digoksin steady! state sangat rendah pada ?aktu menginisiasikan amiodarone, kebutuhan digoksin mungkin tidak berubah jika bah?a perkiraan akhir konsentrasi digoksin ganda. Walaupun masalah ini tidak berhubungan, beberapa pasien dengan fibrilasi atrium menerima terapi ?arfarin. "miodanore juga menurunkan kliren dari ?arfarin dan hasilnya meningkatkan atau menaikkan I34. .ika I34 pasien dosis ?arfarin tidak diatur, I34 kebanyakan akan naikuntuk secara signifikan. Inidimonitoring bukanmasalah (harmaceutical *are yang baik untukpasien mencegah keracunan digitalis pasien yangtidak mempunyai utama pendarahan. (ertanyaan 1@. .ika pasien *.B telah amiodarone diberikan Euinidine apa yang harus dilakukan "pakah pertimbangannya sama untuk pemberian Meskipun kinidin bukan lagi salah satu agen antiarhythmic umum, tetapi masih digunakan sampai saat ini, bagaimana untuk memahami perubahan disposisi digoksin.. Membantu untuk mencari perbedaan bagaimana cara mengelola interaksi. (asien yang menerima digo;in memiliki peningkatan pesat dan berkelanjutan dalam konsentrasi digo;in serum setelah penambahan kinidin %lihat 2ambar >.>, garis pertama B&.peningkatan Kenaikan pesat dalamdari digo;in dalam ?aktu /+ jam ternyata hasil pemindahan digoksin oleh kinidin dari situs jaringan meningkat. konsentrasi digo;in mencerminkan penurunan =0H distribusi

6olume dari nilai asli konsentrasi digoksin. Kenaikan konsentrasi digo;in a?al sekitar 1,@ konsentrasi asli diikuti oleh akumulasi relatif lambat selama seminggu di samping keadaan digo;in yang stabil kira!kira / kali lebih besar dari nilai aslinya.. Banyak pasien mengembangkan gejala toksisitas digitalis %terutama pasien gastronintestinal& yang hilang bila dosis dan konsentrasi plasma digoksin disesuaikan. 3amun, harus diakui bah?a efek samping sementara yang paling umum dari digitalis adalah gastrointestinal, efek sampingnya tidak terjadi dalam urutan yang progresif sebagian besar beracun atau berbahaya. 2ejala toksisitas digoksin yang utama adalah peningkatan aritmia jantung yang dapat mengancam hidup.

2ambar >.> 5alam sebuah perubahan cepat dan kekebalan dalam konsentrasi digo;in %lih. gambar >.>& menunjukkan bah?a perubahan a?al pada konsentrasi digo;in disebabkan oleh penurunan 6olume distribusi, yang lebih kecil dari penurunan clearance tersebut. Ini diilustrasikan oleh peningkatan a?al yang cepat dalam konsentrasi serum untuk nilai akhir kondisi maksimal. Mengingat peningkatan a?al yang pesat di konsentrasi digo;in %penurunan Y& dan pada akhirnya penggandaan konsentrasi kondisi yang stabil %penurunan *<&, (endekatan yang umum adalah terus menggunakan salah satu dosis harian digo;in dalam upaya peningkatan pesat reaksi a?al digoksin, dan kemudian menjaga dosis a?al digoksin menjadi seperti semula. (endekatan ini mengasumsikan bah?a tujuannya adalah untuk menjaga konsentrasi digoksin yang sama setelah memulai terapi kinidin. konsentrasi dogo;in pasien pada saat menambahkan kinidin harus dipertimbangkan dengan hati!hati. Misalnya, menambah kinidin pasien dengan tingkat digo;in 0,@ ug 8 < mungkin tidak membutuhkannya dosis digo;in disesuaikan dengan .pasien yang tingkatnya Q 1 ug 8 < dapat memiliki satu dosis yang lebih kecil dua kali lipat dari dosis pemeliharaan. (ada pasien dengan konsentrasi digo;in / ug 8 < atau lebih tinggi, mungkin tidak sesuai untuk menambahkan kinidin, diharapkan adanya peningkatan konsentrasi digo;in dan potensi risiko toksisitas. 7elain itu, konsentrasi digo;in juga dapat ber6ariasi dalam inter6al dosis kinidin karena berbagai dari proses perpindahan jaringan. Ini telah ditunjukkan pada konsentrasi kinidin yang relatif rendah, ketika mendapatkan tingkat digoksin plasma. $ntuk alasan ini biasanya dianjurkan untuk mendapatkan konsentrasi plasma digoksin sebelum dosis kinidin sehingga tingkat digoksin plasma akan cukup dapat dikembangkan. 7etiap perubahan di sampel digo;in yang akan me?akili cara perubahan aktual di dispotion digo;in dibandingkan dengan perubahan sementara dalam kinidin dosis inter6al %gambar >.+&. 5alam kasus kedua "miodarone dan 6erapamil, jika dosis digoksin dikurangi adalah menurunkan dosis digo;in, maka tidak perlu mele?ati dosis digo;in harian. 7ebaliknya, regimen pemeliharaan harus dikurangi dengan jumlah yang tepat pada ?aktu terapi "miodarone atau 6erapamil.

(rocainamide tidak menimbulkan interaksi dengan digoksin dianggap sebagai alternatif untuk kinidin. (ilihan ini mungkin paling rasional pada dan saatmungkin pasien membutuhkan konsentrasi digo;in yang relatif tinggi. (ertanyaan 1I. 9batpenyebab apa yang umumnya digunakan pada pasien yang menerima digo;in yang biasanya merupakan nyata dari perubahan penempatan digo;in "miodarone mungkin adalah salah satu obat yang paling umum yang dapat berinteraksi dengan digo;in. 3amun, senya?a lainnya, seperti propafenone dan 6erafamil,juga mengurangi kliren digo;in. (enurunan kliren dogo;in dengan penambahan propafenone berkisar dari M/@H sampai N@0H. 7ebagian besar perubahan yang terjadi tampaknya berkaitan dengan rute metabolisme dari eliminasi digoksin. 7elain itu, penurunan metabolisme tampaknya meningkatkan konsentrasi propafenone. Monitoring le6el plasma digo;in mungkin membantu dalam menge6aluasi sejauh mana interaksi propafenone! digoksin. 'ati!hati pertimbangan harus diberikan kepada pasien dengan disfungsi ginjal atau pasien yang harus diberikan dosis besar propafenone.

2ambar >.+ Meskipun perubahan kliren 6erapamil tidak luar biasa, kira!kira /@H berkurang, mungkin ada indi6idu yang dapat menjamin dosis pemeliharaan digo;in dalam pengurangan sederhana. 2aris putus!putus 5 pada 2ambar >.> menggambarkan antisipasi kenaikan konsentrasi digo;in dalam mengikuti institution terapi 6erapamil. (erhatikan bah?a kenaikan lamban dalam konsentrasi digo;in menunjukkan bah?a 6olume distribusi digo;in tidak berubah. Kliren, sementara dikurangi, tidak dikurangi pada tingkat yang sama seperti penggabungan yang sama amiodarone atau terapi kinidina, ini konsisten dengan peningkatan yang lebih kecil di steady!state konsentrasi digo;in berhubungan dengan 6erapamil. 3ifedipin dan diltiaPem tampaknya memiliki pengaruh relatif kecil terhadap disposisi digoksinO 6erapamil memiliki efek yang sederhana. 7t. .hon\s menjelaskan konsentrasi digo;in dapat berkurang rata!rata /@H. Bang paling umum adalah bioa6ailabilitas dikurangi, tapi induksi enPim hati dan peningkatan clearance juga telah diusulkan sebagai mekanisme yang mungkin. 2ambar >.>, garis E, menunjukan konsentrasi digo;in menurun dengan penambahan agen yang dapat mengurangi ketersediaan hayati atau meningkatkan clearance.

(ertanyaan 1=. "( sesak seorang laki!laki berusia =@ diberikan tahun dengan BB I0 kg, dira?at dengan keluhan peningkatan napas8shortness of > breath%79B& dan produksi dahak kuning. memiliki sejarah medis penyakit paru obstruktif kronis %*9(5& dan *' . pukul 7elama tinggal di 5ia rumah sakit, penyakitnya bertambahn yaitu fibrilasi atrium dan digoksin untuk memperlambat laju 6entrikel nya. 5ia menerima /@0 ug IY setiap jam ; > dosis %mulai /1)00, hari 1& dan diberikan dosis pemeliharaan tablet /@0 ug setiap pagi %mulai pukul 0L)00, hari /&. 7erum kreatininnya stabil pada konsentrasi 1,@ mg8d<. <e6el digo;in ditingkatkan pada jam 0L)00 pagi pada hari ke + %/,@ hari setelah loading dose& dilaporkan menjadi 1,@ ug8<. "( juga a?alnyayang sudah menerima loading dan + dua dosis pemeliharaan ketika sebuah plasma sampel sudah diambil pada dose pagi IY selama hari. "pa yang anda oral lakukan agar konsentrasi digoksinya dapat tercapai $ntuk menghitung konsentrasiparameter yang diharapkan, sesaat sebelum dosis pemeliharaan yang diharapkan. pertama perlu menghitung farmakokinetik digo;in pasien "( >I,1 yangketiga, Menggunakan (ersamaan >,I untuk *l ml8menit cr, diperkirakan perhitungannya) *lcr untuk pria C %1+0 f usia& %%7*r berat dalam kg& %=/& & ssbadan C %1+0 !=@ thmg8d<& n&%I0 kg& %=/&%1.@ C >I,1 m<8min Kemudian dengan menggunakan (ersamaan >./ untuk digo;in Y dan (ersamaan >,@ untuk bersihan digoksin pada pasien dengan *' , nilai!nilai terkait yang dapat diperoleh. Y 5igo;in %<& C %>.G < 8 kg& %Berat dalam kg& X %>.1& %*l cr ln m< 8 menit& C %>.G <8kg&%I0 kg& X %>.1&%>I.1 m<8min& C %//G <& X %111.L& C >>L,L < Total5igo;in *l dalam m< 8 menit dapat dikon6ersikan ke unit yang lebih dari < 8 hari dengan menggunakan (ersamaan >,1/) *l %<8day& C %*l as m<8min&%1++0 min8hari& 1000 ml8 < C %@/.> m<8min&%1++0 min8hari& 1000 m<8< C =@.> <8hari 5iperhitungkan 6olume distribusi sekitar >+0 < dan kliren sekitar =@ hari <8hari, (ersamaan >,1I memperkirakan tingkat eliminasi konstan 0,// hari!1. K C *l8Y C =@<8hari

>+0 < C 0,// hari !1 (ersamaan >.1= memperkirakan ti kira!kira > hari. ti C %0.IL>&%Y& *l C %0.IL>&%>+0 <& =@ <8hari C >.1@ hari $ntuk menghitung konsentrasi digoksin plasma ".(.]s seseorang perlu mempertimbangkan dosis muatan ditambah dua dosis pemeliharaan. $ntuk model ini ada serangkaian dosis, lihat bagian I, memilih (ersamaan yang sesuai) serangkaian dosis indi6idu, 3o. /=, di mana dosis muatan ditambah dua dosis pemeliharaan digambarkan sebagai 5 1, 5 / dan 5 >. Karena itu pemberian dosis =@0 ug %/@0 ug ; > dosis& diberikan lebih dari total I jam dan diharapkan ?aktu paruh digo;in "( adalah >,1@ hari, seseorang dapat dikelompokkan berdasarkan dosis muatan secara bersama!sama seolah!olah diberikan sebagai dosis tunggal, semua diberikan pada saat /@0!ug dosis diberikan D ?aktu dari a?al sampai akhir pemberian adalah 1 8 I t iF. D (ersamaan >,/1F * %sum& C %7& % & %5 1& %e!kt 1& X %7& % & %5 /& %e!kt /& X %7& % & %5 >& % e!kt >& Y Y Y C %1& %1& %=@0 ug& %e ! %0,// hari!1& %/,@ hari&& X %1& %0,=& %/@0 ug& %e ! %0,// hari!1& %/ hari&& >+0 < >+0 < X %1& %0,=& %/@0 ug& %e ! %0,// hari!1& %1 hari&& >+0 < C %/,/ Ag 8 <& %0,@G& X %0,@1 Ag 8 <& %0,I+& X %0.@1Jg 8 <& %0,G& C 1,>Ag8< X 0,>> Ag 8 < X 0,+1 Ag 8 < C / Ag 8 < (erhatikan bah?a konsentrasi digo;in diprediksi / ug 8 < lebih besar dari nilai yang diamati sebesar 1,@ ug 8 <. 7ayangnya, perbaikan dari paramater farmakokinetik untuk poin ini sulit dihitung. 7etelah hanya /,@ hari dan dengan ?aktu paruh > hari, itu relatif mudah untuk melihat bah?a hal tersebut telah melampaui sepertiga dari ?aktu paruh sejak dosis muatan itu diberikan. 7ecara umum, untuk memperkirakan 6olume distribusi dengan akurat mengikuti dosis muatan, kami membutuhkan sampel plasma dalam sepertiga ?aktu paruh. 7elain itu,dosis pemeliharaan "( belum diberikan lebih dari dua ?aktu paruh, yang membatasi kemampuan kami untuk menarik informasi tentang klirens. (engamatan terhadap konsentrasi plasma mungkin mencerminkan perkiraan Y yang lebih besar, dari perkiraan *l yang lebih tinggi, atau beberapa kombinasi dari kedua faktor ini. $ntuk lebih akurat menentukan klirens digoksin "(, maka akan diperlukan lebih banyak ?aktu untuk

menunggu beberapa hari agar bisa mendapatkan informasi tentang konsentrasi plasma yang

diharapkan. 5engan pemberian tersebut diharapkan bisa memperoleh ?aktu paruh yang cukup, dan ?aktu tambahan / atau > hari yang mungkin cukup untuk memperoleh beberapa informasi yang akan membantu perkiraan nilai akhir dari konsentrasi "( yang tetap. (ertanyaan 1G) dosis (asien (ria dengan umur I0 tahun, BB I@ oral Kg dengan serum kreatinin 1,> mg8d<. 5ia menerima 5igoksin 0,/@ mg pada jam L pagi. 7ecara dengan *'E. (ada harikelima, masuk tingkat digoksin 0,G Ag8<. (ada ra?at jalan dosis pemeliharaannya dilanjutkan. (ada hari sesaat pagi %empat dosis digoksin diberikan setiap hari pada jam L pagi, sebuah sampelsebelum digoksin diperoleh. 5engan menggunakan parameter farmakokinetik diharapkan dapat menghitung konsentrasi digoksin pada pagi hari kelima. 7ekali lagi, menghitung untuk konsentrasi plasma yang diharapkan, yang pertama harus memperhatikan nilai menghitung clearance pasien dan kemudian menggunakan persamaan sesuai untuk 6olume creatinin distribusi, clearance, laju eliminasi konstan, dan ?aktu paruh. 5engan menggunakan persamaan >.I, kita menghitung pengeluaran kreatinin sebesar @@,I ml yang 8 menit. *lcr $tk (ria C %1+0 f $mur & %BB& %=/& % 7*4ss& C %1+0 f I0 thn & %I@ Kg& %=/& %1,> mg8d<& C @@,I m<8min Kemudian dengan menggunakan (ersamaan >./ untuk digo;in Y, dan persamaan >,@ untuk bersihan digoksin pada pasien dengan *' , nilai!nilai terkait dapat diperoleh. Y5igo;in %<& C %>,G <8Kg& %B. Badan& X %>,1& %*lcr m<8min& C %>,G <8Kg& %I@ Kg& X %>,1& %@@,I m<8min& C %/+= <& X %1=/,+ C +1L,+ < Total *l5igo;in %m<8min& %5engan (asien *' & C %0,>> m<8Kg8min& %BB& X %0,L& %*lcr m<8min& C %0,>> m<8Kg8min& %I@ Kg& X %0,L& %@@,I m<8min& C /1,@ m<8min X @0 m<8min C =1,@ m<8min *ldigo;in dalam m< 8 min dapat dikon6ersi ke unit <8day dengan menggunakan persamaan >.1/ *l %<8day& C %*l m<8min& %1++0 min8day& 1000 m< C %=1,@ m<8min& %1++0 min8day&

%)0

1000 m< C 10> <8day


!1. clearance, persamaan >.1I dapat 5engan menggunakan perhitungan 6olume distribusi dan memperkirakan konstan sebesar 0,/@ day K <aju C *l eliminasi

Y K C 10> <8day +1L < C 0,/@ day!1 (ersamaan >.1= dapat memperkirakan ?aktu paruh sekitar > hari. t18/ C C C %0,IL>& %Y& *l %0,IL>& %+1L <& 10> <8day /,G day $ntuk model peluruhan konsentrasi digo;in a?al dan empat dosis berikutnya, beberapa pendekatan dapat digunakan. 7atu pendekatan adalah menggunakan model persamaan >.// untuk konsentrasi digo;in a?al dan selanjutnya yang meluruh.
%B&%S&%Dk & t

*sum C * %efKt& X k

%eaoV &l X k

%B&%S&%Dl & t

%eaol &l

5alam persamaan di atas, konsentrasi digo;in 0,G menjadi *1, ?aktu yang pertama dari konsentrasi ke+?aktu sampling %+ hari&, dosis /@0 ug, dan t1 t1 ?aktu kedua dari dosis untuk sampel hari&. 5/ dosis 51 kedua, t/a?al inter6al ?aktu kedua %> hari&, dll. (erhitungan menjadi sebagai berikut ) adalah * %sum& C %juga %0,G Ag8<&%e !%0,/@ day !1&%+ days& X %1&%0,=&%/@0Ag& %e!%0,/@ day !1&%+ days& & +1L < X %1&%0,=&%/@0Ag& %e!%0,/@ day !1&%>days&& +1L < X %1&%0,=&%/@0Ag& %e!%0,/@ day !1&%/ days&& +1L < X %1&%0,=&%/@0Ag& %e!%0,/@ day !1&%1 days&& +1L < (erhatikan karena 7 dan masing!masing dosis digo;in adalah sama, persamaan di atas dapat menjadi faktor sebagai berikut ) * %sum& C %0,G Ag8<&% %e!%0,/@ day !1&%+ days&&

%)%

X %1&%0,=&%/@0Ag& +1L <

%e!%0,/@ day !1&%+ days&& X %e!%0,/@ day !1&%>days&& %e!%0,/@ day !1&%/days&& X %e!%0,/@ day !1&%1days&&

* %sum& C %0,G Ag8<&%0,>=& X 0,+/ Ag8< %%0,>=& X %0,+=& %0,I1& X %0,=G&& C %0,> Ag8<& X 0,+/ Ag8< %/,/>& C %0,> Ag8<& X 0,L+Ag8< C 1,/+ Ag8< (endekatan alternatif adalah dengan menggunakan model yang mengambil keuntungan dari digoksin dengan ?aktu paruh yang relatif terhadap inter6al dosis %lihat bagian )konsentrasi memilih persamaan yang tepat, gambar /@&. 5alam model ini, orang bisa memilih untuk peluruhan plasma a?al digoksin dan kemudian menambahkan empat dosis berikutnya memperlakukannya sebagai infus seperti yang digambarkan dalam persamaan >./> berikut ) Idengan *t C %*1& %e!kt1& X %7&% &%5ose8R & %1 ! e!kt1&& *l 5engan memperhatikan bah?a di bagian infus dari persamaan nonsteady!yang tetap. 5osis 8R adalah tingkat administrasi obat dan t1 adalah lamanya pemberian obat. 9leh karena itu, dosis 8R ; t1 harus sama dengan jumlah total obat yang diberikan. 5alam hal ini, ada empat dosis yang diberikan untuk 1000 Jg. Mengingat bah?a laju administrasi /@0Jg8day, t1 adalah + hari. 5engan menggunakan dosis yang sesuai, ?aktu, dan parameter farmakokinetik, konsentrasi digo;in dari 1.>=Jg 8 < sehingga dapat dihitung. *t C %0,G Ag8<& %e!%0,/@ day !1&%+ days&& X %1&%0,=&%/@0Ag8day& % 1 ! %e!%0,/@ day !1&%+ days&& 10> <8day C %0,G Ag8<& %0,>=& X %1,= Ag8<& %1!0,>=& C %0,> Ag8<& X %1,0= Ag8<& C 1,>= Ag8< Konsentrasi yang diprediksi dengan metode pertama %dosis bolus indi6idu& dan mirip metode kedua %digoksin diberikan sebagai sebuah infus&, menunjukkan bah?a metode tersebut adalah cara yang ?ajar untuk memprediksi konsentrasi digo;in pasien pada pagi hari kelima. .uga dapat mencatat bah?a keadaan konsentrasi yang terus!menerus dapat diprediksi oleh pemeliharaan dosis 0,/@ mg 8hari %/@0 Ag 8day& menjadi setara dengan Q 1,= Ag8<. <ihat bagian dari persamaan di atas >.// yang menunjukkan persamaan *ss a6e atau persamaan >./0 di ba?ah ini) *ss a6e C %7&% &%5ose8 & *l C %1&%0,=&%/@0 Ag8day&

%EE. >./>1&

10> <8day C 1,= Ag8day

(ertanyaan 1L)*.".\s *.".\s digo;in melaporkan dari selanjutnya laboratorium itu 1,I ug 8 <.8 karena digo;in diamati lebih besar dari perkiraan tingkat digo;in %1./+ untuk 1.>=Jg <&, digo;in apakonsentrasi yang akan satu clearance mengharapkan digo;in dan konsentrasi steady!state berada di rejimen saat ini dari 0,/@ mg 8dalam hari 7alah satu dari dua pendekatan pertanyaan sebelumnya dapatsesuai digunakan untuk menyelesaikan masalah ini. *learance bisa dihitung dengan asumsi 6olume pertama digo;in *" distribusi menjadi +1L <. kemudian, dengan menggunakan metode trial and error atau cari berulang, yang dapat menggantikan nilai!nilai berbagai clearance dan tingkat eliminasi nilai!nilai konstan sampai persamaan prediksi yang diamati digo;in konsentrasi 1,I ug 8 <. Karena proses ini bisa menjadi sulit, pendekatan alternatif adalah dengan menggunakan teknik neraca massa dan memecahkan langsung untuk *". <ihat I) interpretasi plasmadigo;in obat Konsentrasi) 3onsteady!negara clearance %massa 7aldo&. bagian The steady!state konsentrasi diharapkan re6isi untuk *" maka bisa lebih mudah dihitung. *l C
% k & Py %B&%S&p # fa l  s dzU

5alam persamaan t adalah inter6al ?aktu antara dan demkian adalah + hari, karena ini adalah inter6al antara *1 %0,G ug 8x <& */ %1,I ug*1 8 <&. * */ a6edan dihitung sebagai aritmatika mean dari dua konsentrasi plasma. sk sldan * a6e C C
M K.K (86xV. $ (86 V.M $ (86

C 1./ Ag8< Mensubstitusi nilai!nilai yang sesuai dalam persamaan >,/+, iPin digo;in dari =I < 8 hari dapat dihitung.
%B&%S&%\TFU8#&a
lk& #

*l C

s dzU

*atatan bersihan digoksin dihitung dan 6olume kami sekitar mengasumsikan distribusi +1L < ini adalah konsisten dengan setengah berharap!hidup >,G hari %persamaan >.1=&. bah?a t C
%K,u&%WV < 8/1@ 6&

1 /

%0,IL>&Y

C >,G days

Menge6aluasi paruh!re6isi merupakan langkah penting dalam penilaian tentang prediksi clearance dari =I <clearance, 8dipertimbangkan hari. 7eperti disebutkan dalam bagian I, ada kita tiga isu utama atau peraturan yang harus ketika menggunakan pendekatan keseimbangan massa saat pemecahan untuk dengan menggunakan data nonsteady!negara) 1. akumulasi t atau inter6al ?aktu antara ** dan */* harus setidaknya satu setengah!hidup, tetapi tidak 1 lebih setengah, dari dua kehidupan setengah. .ika sangat pendek, relatif terhadap kehidupan obat! perbedaan!perbedaan kecil di dan dapat menghasilkan perkiraan yang 1 / sangat beragam obat atau kerugian obat. .ika lebih dari dua setengah kehidupan, konsentrasi kedua akan mendekati kondisi mapan dan kami a6e * aturan akan yang menjadi meremehkan konsentrasi rata!rata dalam inter6al ?aktu t, 9leh karena harus t setidaknya tetapi tidak lebih dari dua setengah!hidup. /. satu 3ilai konsentrasi plasma harus cukup dekat sama lain,itu, oleh yang karena ituO */ 8* / obat jika 1 .ika konsentrasi meningkat dan ** 8* ^ 0,@ satu jika konsentrasi menurun. ada / 1 perbedaan besar antara * dan telah seliminated. 5alam situasi ini, 6olume distribusi 1 / dan jumlah dosis yang diberikan merupakan faktor kritis dan konsentrasi menurun mengandung informasi yang sangat sedikit tentang clearance. .ika konsentrasi telah lebih dari satu t 1 8 /, yaitu, * 0,@, akan ada kur6a signifikan dalam garis pembusukan dan /8* 1 ^ aritmate konsentrasi obat rata!rata selama selang ?aktu t. Idealnya * dan * %yaitu, %* X * &8 1 / 1 /& tidak akan menjadi estimasi yang baik dari konsentrasi obat rata!rata selama selang ?aktu Idealnya * dan * akan sangat dekat bersama!sama dan 1 / akumulasi obat atau rugi bersih akan mendekati nol, menyarankan dekat kondisi kondisi mapan dan karena itu kondisi ideal untuk >. memperkirakan Tingkat pemberian obat %%7& % & %5osis 8 R&& harus teratur dan menghasilkan / t. clearance. perkembangan yang cukup halus dari *1 sampai */. .ika dosis sangat tidak beraturan karena baik inter6al tidak konsisten atau dosis berubah, pola akumulasi tidak akan transisi dari *1 ke */. 9leh karena itu, * a6e dihitung dari mean aritmetik dari *1 dan */ %yaitu, %*1 X */& 8 /& tidak akan secara akurat me?akili a6e * sejati antara *1 dan */. Masalah lain yang potensial dengan pendekatan neraca massa adalah ketika inter6al dosis lebih panjang dari kehidupan obat!setengah. 5alam kondisi seperti ini akan ada peningkatan yang signifikan dan penurunan konsentrasi obat dalam setiap inter6al pemberian dosis. (erkembangan dari *1 ke */ tidak akan halus dan mengakibatkan aritmatika mean %%*1 X */& 8 /& menjadi estimasi miskin dari rata!rata konsentrasi benar.

5engan kita telah memenuhi ketiga peraturan di atas dan menggunakan nilai clearance dire6isi dan (ersamaan >,/0, yang mapan diharapkan konsentrasi digo;in sekitar /,> ug 8 <asumsi dapat dihitung. " C
%B&%S&%DTFU8#& se %V&%K,<&%M3K $ (8\d& < 68\d

" C

C /,> Ag8< Karena nilai ini agak di atas batas atas dari kisaran terapeutik biasanya diterima, orang mungkin memilih mengurangi dosis pemeliharaan digoksin saat ini. 'al ini terutama benar mengingat bah?a kebanyakan pasien dengan *' baik secara klinis dengan konsentrasi digo;in dalam kisaran 0,@!1 ug 8 <. pendekatan alternatif akan mendapatkan sampel lain digo;in setelah sekitar satu kehidupan setengah!tambahan %> sampai + hari& untuk menentukan apakah konsentrasi digo;in terakumulasi seperti yang diharapkan. 5alam satu! setengah hidup, konsentrasi digoksin harus mengumpulkan ke konsentrasi sekitar / ug 8 <, atau setengah!arah antara konsentrasi saat ini sebesar 1,I ug 8 < dan nilai steady!state yang diharapkan dari /,> ug 8 <. inter6al ?aktu satu setengah hidup dipilih karena dua alasan. (ertama, inter6al ?aktu yang signifikan diperlukan, biasanya setidaknya satu setengah hidup. $ntuk membedakan akumulasi obat yang benar dari 6ariabilitas assay. Kedua, diinginkan untuk mendeteksi akumulasi cukup a?al untuk menghindari risiko toksisitas yang tidak perlu. 5alam hal ini, inter6al ?aktu yang dipilih telah menempatkan konsentrasi digo;in *" di atas dan dari kisaran terapeutik.

II.> Teofilin
Teofilin adalah relaksasi otot polos bronkial dan secara luas digunakan untuk mengobati asma dan penyakit pernapasan lainnya. Meskipun saat ini teofilin diturunkan ke agen ketiga!line dalam pengobatan asma, pengetahuan farmakokinetik yang dapat membantu untuk memastikan bah?a obat ini aman digunakan pada pasien dalam penggunaannya yang sesuai. Teofilin adalah kurang larut dalam air %sekitar 1H& dan di masa lalu biasanya diberikan secara intra6ena sebagai garam etilendiamina lebih larut teofilin, aminofilin. 7aat ini, larutan encer konsentrasi teofilin di mulai dari 0,+ sampai + mg 8 ml lebih sering digunakan untuk intra6ena %IY& administrasi. "da berbagai persiapan oral teofilin, aminofilin, dan garam teofilin lainnya. 7elain itu, aminofilin dan teofilin garam lainnya kadang!kadang diberikan sebagai supositoria dubur. 7etelah administrasi dubur, teofilin diserap perlahan dan teratur. 5osis ber6ariasi dan harus didasarkan pada pertimbangan farmakokinetik dan konsentrasi teofilin plasma. "minofilin adalah garam yang paling banyak digunakan thephylline. "minofilin dosis loading >00 hingga @00 mg untuk pasien rata!rata =0 kg %@ sampai I mg 8 kg& biasanya dikelola oleh injeksi IY lambat. Biasanya, dosis loading diikuti oleh aminofilin IY infus dengan laju sekitar >0!@0 mg 8 jam %0,@ mg 8 kg 8 jam&. 5osis pemeliharaan biasa oral sediaan non!berkelanjutan!release teofilin adalah /00 sampai >00 mg > sampai + kali sehari atau /00 sampai +00 mg dua kali sehari untuk produk rilis berkelanjutan. K937E3T4"7I (<"7M" TE4"(E$TIK 5"3 BE4"*$3 (lasma bersejarah rentang konsentrasi terapi untuk teofilin adalah 10!/0 mg 8 < 1!>, 3amun, peningkatan fungsi pernapasan dapat diamati dengan konsentrasi plasma serendah @ mg 8 <I $ntuk alasan ini kebanyakan dokter target konsentrasi teofilin sekitar 10 mg 8 < atau lebih rendah. 7elain itu, tingkat yang dikehendaki akan ber6ariasi tergantung pada keadaan penyakit yang bersangkutan. $ntuk digunakan pada penyakit paru obstruktif kronik %((9K&, konsentrasi teofilin serum berkisar G! 1@ mg 8 < telah ditunjukkan untuk memperbaiki gejala paru!paru dan meminimalkan effects.+ samping serius, @ (engobatan untuk anak!anak dengan apnea lahir prematur %"9(& memerlukan teofilin konsentrasi minimal @ mg 8 <, dengan 10 mg 8 < secara umum diterima sebagai therapeutic.I.= Mual dan muntah merupakan efek samping yang paling umum teofilin. ?alaupun efek ini dapat terjadi pada konsentrasi serendah 1>!1@ mg 8 <, mereka diamati lebih sering pada konsentrasi plasma melebihi /0 mg8<.>, G gejala jantung seperti takikardia biasanya kecil dalam rentang terapeutik LO prematur atrium dan konsentrasi kurang 6entrikel diprediksi tapi biasanya terkait dengan tingkat teofilin melebihi +0 mg8<.10 Insomnia dan kegugupan adalah efek samping yang terjadi melalui berbagai konsentrasi. <ebih parah sistem saraf pusat %77(& manifestasi seperti kejang biasanya terjadi pada konsentrasi plasma lebih dari @0 mg8<10, 11 tetapi telah diamati pada pasien dengan konsentrasi teofilin kurang dari >0 mg8<.11, 1/ Efek samping seperti mual dan muntah yang biasanya terjadi pada konsentrasi plasma yang lebih rendah tidak dapat digunakan sebagai indikator yang dapat diandalkan konsentrasi teofilin berlebihan. Efek ini terlalu berat beracun tidak selalu diamati, bahkan pada konsentrasi plasma tinggi. 5alam serangkaian delapan pasien yang menderita akibat dari teofilin!kejang, hanya satu pasien memiliki tanda pertanda seperti mual, muntah takikardia, atau gugup yang diakui sebagai tanda!tanda toksisitas.11

Efek bronchodilating teofilin sebanding dengan log konsentrasi teofilin. Ini berarti bah?a peningkatan konsentrasi teofilin, akan ada kurang dari yang peningkatan proporsional bronchodilation.10 $ntuk alasan ini, banyak pasien dengan konsentrasi teofilin lebih besar dari /0 mg 8 toksisitas < akan pengalaman tentang manfaat terapi yang sama seperti berhubungan dengan konsentrasi kurang dari /0 mg 8 terapeutik m<. (asien dengan konsentrasi yang lebih tinggi, namun, akan beresiko lebih tinggi untuk teofilin. (asien harus selalu dijaga pada konsentrasi plasma terendah mungkin teofilin yang titik akhir yang memuaskan. Mengingat dampak terbatas teofilin danmenghasilkan potensinya untuk 8 m<. Banyak pasien, namun memiliki kondisi mereka dikontrol dengan baik konsentrasi teofilin toksisitas, kebanyakan dokter memilih konsentrasi target a?al Q bronchodilating 10 mg dalam kisaran @ sampai 10 mg 8 m< dan tidak memerlukan penyesuaian dosis terapi teofilin mereka. $ntuk mengoptimalkan dampak bronchodilating teofilin dalam serangan asma akut, maka hampir selalu digunakan bersama dengan betaantagonists dihirup, yang umumnya menghasilkan efek bronchodilating lebih cepat dan signifikan dari teofilin. ("4"METE4 K$3*I Konsentrasi Terapi (lasma 7b Yc *ld ti
a

@ f /0 m< 100H <ihat Tabel 1/.1 0,@ <8kg 0,0+ <8kg8jam G jam

Konsentrasi sasaran biasa sekitar 10 mg 8 < b <ihat Tabel 1/.1 c (enggunaan total tubuh 6ersus berat badan ideal pada pasien obesitas tidak pasti. <ihat Yolume Teofilin 5istribusi %Y& dan kehidupan 7etengah!t %i& bagian.
d

<ihat Tabel 1/./ and 1/.> and bagian Klirens %*l& Teofilin.

BI9"Y"I<"BI<IT"7 % &

Bentuk!bentuk dosis 3onsustained f 4elease


(enyerapan teofilin dan turunannya teofilin, bila diberikan baik sebagai bentuk cair atau rilis nonsustained ! dosis oral, tampaknya cepat dan lengkap. Konsentrasi teofilin plasma puncak sekitar 1 hingga / jam setelah administrasi oral. 1> 7eleksi dari bentuk sediaan teofilin oral yang tidak memiliki karakteristik berkelanjutan!release harus didasarkan terutama pada biaya dan kenyamanan jika kualitas produk dapat terjamin. produk Teofilin tersedia dalam sejumlah besar bentuk garam, contoh yang tercantum dalam tabel 1/.1. ketika berubah dari satu garam teofilin lain, pera?atan harus dilakukan untuk mengelola teofilin dosis setara.

Bentuk!bentuk dosis 7ustained f 4elease


7ejumlah besar bentuk sediaan berkelanjutan!release teofilin telah dipasarkan. (roduk ini dirancang untuk melepaskan teofilin perlahan sehingga pasien yang memetabolisme obat dengan cepat %misalnya, anak!anak dan perokok& bisa menjaga konsentrasi teofilin dalam plasma rentang dosis terapi biasa ketika inter6al I sampai 1/ jam digunakan. 7ebagian besar produk obat!benar absorbed1>, 1+, namun ada majordifferences antara produk!produk yang berkaitan dengan lama penyerapan. Beberapa bentuk sediaan diserap lebih dari > sampai + jam, sedangkan yang lain muncul untuk diserap G!1/ jam. 1>,1+ Bagi mereka produk yang memiliki durasi yang lebih lama dari penyerapan, administrasi setiap G sampai 1/ jam biasanya diterima. 3amun demikian, sebagai durasi meningkatkan penyerapan, kemungkinan meningkatkan ketersediaan hayati yang tidak lengkap karena durasi penyerapan mulai melebihi ?aktu transit gastrointestinal. 1@,1I (erhatian utama dengan produk dosis sekali sehari!hari adalah tingkat dan tingkat penyerapan. Misalnya, ada bukti bah?a administrasi berbarengan Theo!/+ dengan makan tinggi lemak dapat mempercepat penyerapan dan dengan demikian menghasilkan dosis :pembuangan: efek. 1= Meskipun tidak ada dosis :dumping: diamati setelah menelan $niphyl dengan makanan tinggi lemak, perubahan dalam tingkat penyerapan apparent.1G 7elain masalah yang terkait dengan bentuk dosis sekali sehari, 6ariabilitas dalam penyerapan antara produk!produk yang dirancang untuk diberikan setiap I sampai 1/ jam mungkin lebih besar daripada yang diduga. 1L 7ebagian besar dokter enggan untuk menggunakan produk sekali sehari karena kemungkinan bah?a mungkin penyerapan 6ariabel.

Tabel 1/.1 raksi dari dosis yang berlabel teofilin ormulir 5osis 3on!7ustained!4elease "minophylline %generic& 7lo!fillin Eli;ophyllin %generic& Teofilin %generic& 5ilapisi dan sustained!release 7 0,G!0,G+ 1 1 % 0,I+ 1 1 1 1 1 1 1

*holedyl 7" 4espbid 7lo!bid 2yrocarps Theo!/+ Theobid 5uracaps Theolair!74 $ni!5ur $niphyl 7 C raksi dosis berlabel yang teofilin Y9<$ME 5I7T4IB$7I %Y&

Yolume distribusi untuk teofilin adalah Q 0,@ < 8 kg, 10,/0,/1 dan distribusi mengikuti Dmodel dua kompartemen lihat Bagian I)!Yolume 5istribusi %Y&F. The bronchioles berperilaku seolah!olah mereka berada di kompartemen kedua atau jaringan, namun efek beracun yang terkait dengan konsentrasi tinggi di 6olume a?al distribusi. 9leh karena itu, toksisitas teofilin mungkin dialami saat teofilin diberikan terlalu cepat atau bila teofilin terakumulasi di kompartemen pertama. Yolume distribusi pada bayi prematur adalah Q 0,= <8kg.// 7etelah 1 tahun usia, 3amun, 6olume distribusi adalah Q 0,@ < 8 kg. />,/+ Yolume distribusi untuk teofilin meningkat menjadi Q 0,I < 8 kg pada pasien dengan fibrosis./@,/@ cystic. Yolume distribusi untuk teofilin pada subyek obesitas agak kontro6ersial. "dministrasi Makanan dan 9bat!obatan % 5"& dan satu penulis merekomendasikan bah?a berat badan ideal atau non!gemuk digunakan untuk menghitung dosis muatan atau 6olume distribusi, /=,/G sedangkan yang lain menyatakan bah?a penggunaan berat total tubuh mungkin lebih tepat . /L,>0 Karena disposisi teofilin pada subyek obesitas tidak menentu, berat badan non!gemuk atau ideal harus digunakan saat menghitung dosis teofilin loading. 'al ini dapat mengakibatkan 6olume distribusi yang lebih kecil dan dosis loading konser6atif. (endekatan ini saya tidak sesuai saat menghitung Dteofilin setengah hidup melihat Teofilin 'alf!<ife %t i&F. (erhatian utama di sini adalah bah?a jika benar 6olume distribusi yang lebih besar dari dihitung menggunakan berat badan ideal, i t benar akan lebih panjang daripada dihitung. Kesalahan ini dapat menyebabkan asumsi yang salah tentang ?aktu yang diperlukan untuk mencapai kondisi mapan.

K<I4E37 %*I& Bersihan teofilin rata!rata adalah 0,0+ < 8 kg 8 jam, berdasarkan kurus atau berat badan yang ideal. 10,/=,>0,>1 7ejumlah faktor klinis pengaruh Klirens teofilin %Tabel 1/./&.

T"BE< 1/./ (enyakit "merika itu mempengaruhi Teofilin *learance (enyakit aktor a 4eferensi 7ejarah merokok 1.I /0, >+ b Kegaglan .antung kongestif 0,@ /0, >@, >I *ystic fibrosis 1.@ /@, /I, /= Edema paru akut 0.@ >= (enyakit 6irus akut 0.@ @G 7irosis hati 0.@ >G (enyakit parah paru obstruktif 0.G /0 9besitas IBWc /L a Menunjukkan perkiraan penyesuaian iPin. (roduk dari semua faktor yang hadir %juga lihat Tabel 1/.>& harus multipled dengan nilai rata!rata bersihan %0,0+ < 8 kg 8 jam&. Beberapa faktor yang meningkatkan ketidakpastian dalam prediksi Klirens.
b

(engaruh *' pada klirens teofilin adalah 6ariabel tergantung pada beratnya gagal jantung. IBW C kesepakatan berat badan harus digunakan.

Kegemukan kliren teofilin 7ubyek obesitas diperkirakan paling akurat dengan menggunakan berat non obesitas. 7ebagai panduan umum, berat badan ideal dapat diperkirakan dengan menggunakan, dibahas sebelumnya %persamaan lihat Bagian 1) kliren Kreatinin %*l*r,&) Memperkirakan kliren Kreatinin dari 7teady 7tate Konsentrasi 7erum Kreatinin) Menyesuaikan $kuran Tubuh dan Berat&. Merokok (erokok mempunyai kliren teofilin sekitar 1,@ / kali yang non perokok. :, 5ampak merokok %satu pak rokok per hari& akan muncul untuk beberapa bulan terakhir setelah dihentikan. bagaimanapun, pasien rumah sakit dengan sejarah merokok harus dipertimbangkan ketika masuk rumah sakit. (erokok harus menahan diri dari merokok selama dira?at di rumah sakit. (enyakit 2agal jantung kongestif %*' &, berbeda dengan merokok, mengurangi clearance teofilin untuk sekitar @0H dari normal :edema paru juga telah dilaporkan mengurangi clearance teofilin meskipun efek ini mungkin sekunder yang diasosiasikan *'E. penyakit paru parah mengurangi clearance teofilin untuk sekitar G0H dari rata!rata. sirosis hepatik juga dapat secara signifikan mengurangi kliren teofilin. Bayi prematur punya kliren teofilin yang sangat rendah bahkan jika disesuaikan dengan berat badan atau luas permukaan tubuh. 5iet
5iet juga mempengaruhi metabolisme teofilin. (asien menelan protein tinggi, rendah karbohidrat diet umumnya metabolisme teofilin lebih cepat, mungkin karena diet mendorong enPim hati. "supan diet dari methyl;anthines lainnya, seperti kafein, dapat menurunkan laju metabolisme teofilin. Meskipun efek diet telah didokumentasikan dengan baik, biasanya menghasilkan perubahan yang relatif kecil dalam terapi teofilin jika diet pasien tetap konsisten.

Interaksi 9bat
%*0

Banyak interaksi obat dengan teofilin telah didokumentasikan tapi hanya yang paling umum ini akan disajikan di sini %Tabel 1/.>&. Macrolide antibiotik, seperti triacetyloleandomycin dan eritromisin, clearance teofilin sebanyak /@Hteofilin sampai @0H,. *iproflo;acin telah telah terbukti mengurangi clearance teofilin sebanyak >0H. Tidak seperti ciproflo;acin. fluoroEuinolones baru %le6oflo;acin, gatifloksasin, mo;iflo;acin& menunjukkan diabaikan atau tidak berpengaruh pada teofilin metabolism. enobarbital meningkatkan metabolisme dalam beberapa indi6idu sebanyak >0H, induksi metabolisme teofilin ini belum diamati oleh semua in6estigasi. enitoin %5ilantin& meningkat clearance teofilin dengandan faktor sebesar 1,I. *imetidine %Tagamet& tampaknya mengurangi metabolisme teofilin oleh sekitar +0H.pasien. (ada pasien ini, pemberian teofilin harus diberi jarak. Efek serupa pada clearance teofilin tidak diamati ketika ranitidin %Santac& diberikan pada dosis 10 kali lebih besar daripada yang umum. 7elain itu, tidak ada interaksi obat yang signifikan yang diamati ketika famotidine %(epcid& diberikan pada *9(5 teofilin 4ifampisin /0H /@H. Intra6ena isoproterenol %Isuprel& juga telah ditunjukkan untuk meningkatkan dapat sampai meningkatkan metabolisme teofilin, namun peningkatan clearance hanya sekitar pembersihan teofilin oleh sekitar /0H. 7ayangnya, perubahan kliren sekunder untuk penambahan obat!obatan yang sedikit, menunjukkan bah?a sementara mengubah beberapa mungkin yang diharapkan, pasien perlu die6aluasi secara indi6idual. Ketika beberapa faktor yang mempengaruhi clearance teofilin adalah memprediksi tingkat obat teofilin tidak pasti, karena itu kadar plasma harus dipantau. Waktu (aruh %t18/& Waktu paruh normal teofilin pada pasien de?asa adalah sekitar G jam, namun, pada kenyataanya sangat 6ariabel. 7ebagai contoh, ?aktu paruh teofilin yang singkat adalah > hingga + jam pada pasien yang merokok atau yang menkonsumsi obat!obatan yang dapat menginduksi metabolisme teofilin. 7ebaliknya, ?aktu paruh teofilin dapat selama 1G!/+ jam pada pasien dengan berat *' atau menerima obat!obatan yang menghambat metabolisme teofilin,

%*%

T"BE< 1/.> 5ipilih 9bat Mempengaruhi Itu Teofilin clearance 9bat 7imetidin *iproflo;acin Eritromisin Yaksin InfluenPa enobarbital enitoin (ropranolol 4ifampisin aktor 0,I 0,= 0,=@ 0,@ 1,> 1,I 0,I 1,>

(roduk dari semua yang ada %juga faktor lihat Tabel 1/./& harus dikalikan dengandalam nilai rata!rata bersihan %0,0+ < 8 faktor kg 8 jam&. Beberapa yang meningkatkan ketidakpastian prediksi clearance. Waktu paruh teofilin pada subyek obesitas sering lebih cepat dari G jam. Ketika mencoba memperkirakan apakah keadaan steady state, dicapai pada subjek gemuk, mungkin bijaksana menggunakan berat?aktu total paruh tubuh, bukan berat badan ideal digunakan. dalam menghitung 6olume distribusi. Iniuntuk akan memastikan bah?a terpanjang mungkin sedang W"KT$ $3T$K

7"M(E< Karena ?aktu paruh teofilin rata!rata adalah sekitar G jam, pemantauan konsentrasi teofilin plasma biasanya dapat mulai kira!kira /+ jam setelah mulai teherapy atau perubahan regimen pemeliharaan. (lasma sampel diperoleh sebelumnya, terutama yang diperoleh dalam 1G jam pertama terapi. 'arus ditafsirkan karena steady state mungkin belum tercapai. (asien pera?atan akut telah sering mengambil produk teofilin sustained release untuk pasien ra?at jalan. (ada pasien yang menerima nonsustained release atau bentuk dosis teofilin cair, pemantauan secara rutin terhadap konsentrasi teofilin plasma mungkin adalah yang paling dapat diandalkan ketika steady state diperoleh. Beberapa pasien mungkin memiliki ?aktu paruh teofilin relatif singkatO konsentrasi puncak plasma teofilin harus diperkirakan dengan menambahkan peningkatan konsentrasi teofilin diharapkan dari dosis tunggal, seperti dalam (ersamaan 1/.1) *ss Ma; C %*ss Min&
%i&%&%&

(S$(,$(D(ersamaan ini hanya berlaku untuk bentuk sediaan cepat karena perubahan konsentrasi pemberian produk sustained release jauh kecildiserap, dari nilai oleh (ersamaan 1/.1. (ada setelah pasien 7edangkan melalui konsentrasi di ,.e$ yang menerima p teofilin filin lebih sustained release, ?aktu paruh kurang penting. pel diperoleh pada titik tengah dari inter6al dosis juga dapat diterima. roduk sarankanteo sam (ertanyaan 1) K.M menerima infus teofilin, memiliki konsentrasi plasma teofilinnya sebesar adalah >0mg8<. .ika kecepatan teofilin menurun dari satu menjadi tiga, maka plasma 10mg8<, apakah infus efek farmakologinya %bronkodilatasi& akan berkurang darikpnsntrsi satu menjadi tiga teofilin

%*&

Tidak. Efek bronlodilatasi dari teofilin sebanding log dari konsentrasi teofilin. (enurunan sebanyak I=H konsentrasi teofilin dalam plasma pada K.M, mungkin dapat ditoleransi, efek bronkodilator akan menurun jika penurunnyan sebesar I=H. 7ebelum.dipertimbangkan pergantian konsentrasi plasma teofilin, data klinik dari pasien harus di nilai. 5alam beberapa kasus, perubahan dosis memiliki akibat yang seruis, toksisitas mungkin terjadi bila konsentrasi plasma teofilin dicoba dinaikkan, atau brokospasma mungkin menjadi lebih buruk jika konmsentrsi diturunkan. Bagaimanapun, berdasarkan asumsi jika konsentrasi teofilin tidak bermasalah, hamper semua petugas klinik tidak akan mengurangi konsentrasi teofillin lebih dari /0mg8<, jika tidak sampai 10mg8<. (ertanyaan /) 4... G0 kg, berusia @0 tahun!pria tua, masuk ke bagian emergency dengan keluhan asma dan tidak memberikan respon terhadap efinefrin. (erkirakan dosis a?al dari aminofilin yang akan menghasilkan konsentrasi plasma teofilin sebesar 10 mg8<. 5iasumsikan bah?a 4.. belum menerima aminofilin. (ersamaan 1/./ dapat digunakan untuk memnentukan dosis a?al ) 5osis a?al C %Y&%*& %7& % & Bentuk garam dari aminofilin yaitu 0,G0 atau 0,G+ tergantung dari apakah bentuk hidrous %0,G0& atau anhidrous %0,G+& yang telah digunakan untuk bahan campuran produk obat. Biasanya 6olume distribusi dari teopfilin berkisar antara 0,+ sampai 0,@ <8kg. .ika digunakan 0,@ <8kg, 6olume distribusi 4.j adalah +0 <. Yolume teofilin %<& C %0,@ <8kg& %berat badan& C %0,@ <8kg& %G0 kg& C +0 < (erhitungan dosis a?al untuk aminofilin ) 5osis a?al C %Y& %*& %7& % & C %+0 <& %10 mg8<& %0,G& %1& C +00 mg 0,G C @00 mg 5osis aminofilin ini tidak lebih dari standar yaitu >00 sampai @00 mg yang merupakan range dosis a?al untuk aminofilin dan tetap dengan standar nilai sekitar @ sampai I mg8kgyang digunakan di klinik. .ika target konsentrasi lebih besar atau lebih kecil dari 10mg8<, maka telah tercapai. (ertanyaan >) Berapa dosis a?al yang paling tepat untuk 4.. jika dia gemuk dan telah diperkirakan bert badan ideal adalah I0 kg ood and 5rug "dministration % 5"& merekomendasikan bah?a berat badab ideal dapat digunakan

untuk menghitung dosis a?al. "da yang berndapat bah?a 6olume distribusilebih berkorelasi dengan

total dariapada berat badan ideal. Karena tidak ada alas an untuk menolak hubungan berat badan ideal atau keseluruhan dan 6olume distribusi teofilin yg nyata, beberapa hal harusdiperhatikan ketika menghitung dosis a?al untuk pasien yang gemuk. (ada umumnya, cukup menghitung dosisantara a?al teofilin yang akan menghasilkan konsentrasi teofilin diba?ah target biasanya yaitu sebesar 10mg8<. Ini seharusnya tidak menjadi masalah selama konsentrasi teofilin diba?ah @ mg8< tercapai. $ntuk pasien yang gemuk dimana berat badan ideal kurang daei satu!setengah total berat badannya, perhitungan dosis a?al untuk teofilin pada umumnya berbeda ketika perhitungan berdasarkan berat badan ideal. 5alam beberapa kasus, konsentrasi plasma teofilin sebaiknya dimonitor dan dosis a?al terbatas tidak lebih dari @00 mg. (eningkatan teofilin rata!rata menstabilkan 6olume distribusi untuk orang gemuk. 1!/ jam setelah pemberian dosis a?al akan membantu (ertanyaan +. aktor apa yang akan mempengaruhi dosis a?al teofilin

aktor yang utama %selain dari kegemukan& yang dikenal dapat mempengaruhi dosis a?al teofilin yaitu adanya teofilin di dalam plasma. konsentrasi teofilin dapat dicatat di dalam kalkulasi suatu dosis a?al teofilina dengan menggunakan persamaan 1/.> ) 5osis a?al inkremental C %Y& %*diiginkan!*permulaan& %7& % & Karena le6el teofilin 7T"T tidak tersedia secara luas, praktek klinis umum untuk memperoleh suatu sampel plasma dan pemberian satu dosis a?al yang empiric yaitu > mg8kg dari aminofilin %/,@ mg8kg dari teofilin& jika pasien sudah mengambil teofilin dengan masa lampau 1/ sampai /+ jam tetapi tidak dipercaya untuk mengambil obat tersebut secara teratur. (engurangan %satu setengah& loading dose meningkatkan konsentrasi teofilin dalam plasma sekitar @ mg 8 <, yang akan menyebabkan bronchodilation jika konsentrasi teofilin plasma a?al adalah nol. 5iharapkan bah?a peningkatan @ mg8< tidak akan mengakibatkan keracunan pada pasien, jika konsentrasi teofilin a?al yang ditinggikan. "pabila pasien telah percaya maka akan terjadi kepatuhan terhadap penggunaan dosis regimen teofilin pada ra?at jalan, loading dosis harus dihilangkan dan pasien harus dimulai pada regimen pera?atan. (era?atan harus dilakukan, tetapi, untuk pasien ra?at jalan diperlukan sejarah yang akurat karena banyak pasien yang akan terus membutuhkan teofilin substain release dimana obat diabsorpsi selama G sampai /+ jam setelah pemberian. 'al ini tergantung pada ?aktu dosis terakhir dari pasien ra?at jalan dan jenis resep yang ditulis. (ertanyaan @) Bagaimana seharusnya kecepatan loading dosis pada aminofilin8teofilin jika diberikan secara intra6ena armakokinetik menampilkan kompartemen dua di mana atau efekloading terapeutik atau bronchodilating berkorelasi lebihteofilin erat dengan konsentrasi di di kompartemen kedua jaringan. Karena efek racun dari teofilin dengan konsentrasi tinggi a?al 6olume distribusi, dosis biasanya diinfuskan selama >0 menit untuk meminimalkan akumulasi dalam kompartemen pertama dan untuk menghindari tosisitas.berkorelasi

(ertanyaan I) diceritakan pasien 4..., di (ertanyaan infus /, menerima @00 akan mg loading dosis aminofilin, konsentrasi teofilin plasma 10 mg 8 <. "pakah laju aminofilin mempertahankan tingkatdicapai steady state rata!rata 10 mg8< %se&%sFF zU&%konstan & Karena masalah ini berhubungann dengan infus yang akan diberikan untuk mempertahankan steady state Maintenance konsentrasi plasma agar tetap stabil, (ersamaan 1/,+ dapat digunakan) 5ose C
%B&%S&

Menggunakan rata!rata kliren teofilin 0,0+ <8kg8jam %>,/ <8jam untuk 4. yang memiliki berat G0 kg&, faktor garam %7& 0,G dan ketersediaan hayati % & sebesar 100H % C 1&, laju infus untuk pemeliharaan +0 mg 8jam aminofilin berdasarkan perhitungan sebagai berikut) Maintenance 5ose C C C C +0 mg per jam aminofilin (ertanyaan =) (erhitungan dosisI0 pemeliharaan untuk 4... jika ia seorang yang obesitas dengan berat badan total G0 kg dan berat badan ideal kg. (embersihan teofilin berkorelasi baik dengan berat ideal<pada obesitas. berat badan ideal 4., adalah I0 kg, dari kliren akan diasumsikan /,+ < 8 badan jam 8 kg pasien 8 jam ; I0 kg& .ika dan dosis pemeliharaan akan >0 tampaknya mg 8 jam aminofilin menurut perhitungan di %0,0+ ba?ah ini.
uM a( K,K %se&%sFF zU&% & %B&%S& %u,M68u& %VKa(86&%V u& %K,K&%V&

Maintenance 5ose C

%se&%sFF %S& zU&% & %B&

C C

%M,W68u&%VKa(86&%V u& %K,K&%V& MW a( K,K

C >0 mg per jam aminofilin (ertanyaan G) 5iasumsikan bah?a 4... %berat G0 kg& menderita paru aminofilin obstruktif berat, *' , dan merokok lebih dari 1 pak per hari. non!obesitas (erhitungan dosis pemeliharaan akan mempengaruhi keseimbangan rata!rata konsentrasi teofilin plasma pada 10 mg 8 penyakit <.konsentrasi .ika tidak ada faktor!faktor yang diketahui untuk mengubah adanya kliren teofilin, diharapkan kliren teofilin 4. akan >,/ < 8mengubah jam %0,0+kliren < 8 kg 8 jam ; G0 kg&. 1,I, 3amun, merokok, penyakit pulmonary parah, dan *' teofilin oleh faktor 0,G dan 0,@, %lihat Tabel obstructi6e 1/,/&. 'asil faktor ini adalah 0,I+. %1,I&%0,G&%0,@& C 0,I+

3ilai rata!rata kliren teofilin harus dikaliikan dengan faktor 0,I+ ini intuk memperkirakan kliren teofilin 4.. %>,/ <8jam&%0,I+& C / <8jam Kliren ini kemudian dapat digunakan dalam (ersamaan 1/,+ %lihat di ba?ah& untuk menghitung dosis pemeliharaan /@ mg8jam aminofilin. Maintenance 5ose C C C
%se&%sFF dzU&%3& %B&%S&

%M68ud&%VKa(86&%V %K,K&%V& u& MK a( K,K

C /@ mg per jam aminofilin Ketika faktor multipe dikenal untuk 5alam mengubah kliren teofilin pada pasien, kemampuan secara akurat memprediksi kliren teofilin berkurang. situasi ini, dosis a?al dapat disesuaikan berdasarkan perkiraan literatur, namun, konsentrasi teofilin plasma harus dimonitor untuk memastikan bah?a pasien tidak berkembang berlebihan atau konsentrasi plasma. Meskipun 4... mungkin akan menghentikan merokok selama eksaserbasi akut dari penyakit pernapasan, faktor merokok masih harus digunakan ketika memperkirakan teofilin. Kebanyakan dokter menganggap induksi terus metabolisme teofilin minimal > subterapeutik bulan dankliren mungkin selama 1teofilin tahun setelah pasien berhenti merokok. (ertanyaan L)G& 5iperkirakan ?aktu paruh teofilin dengan asumsi kliren adalah /&. / < 8 jam %yang dihitung pertanyaan dan 6olume distribusi adalah +0 < 4., %yang yang dihitung (ertanyaan Waktu paruh adalah fungsi kliren dan 6olume distribusi sehingga dapat dihitung dengan menggunakan (ersamaan 1/.@ seperti yang dari ditunjukkan di ba?ah ini. ti C C C
%K,u&%t& se %K,u&%WK 6& M 68u M<,< 6 M 68u

DEE 1/.@F

C 1>,G@ jam Waktu paruh ini jauh lebih lama dari nilai rata!rata I sampai 10 jam karena 4. memiliki beberapa faktor yang diketahui berpengaruh, dalam kasus ini penurunankliren teofilin. (ertanyaan 10) memantau Berapa lama sebaiknya infusplasma aminofilin sebelum sampel plasma yang diperoleh untuk konsentrasi teofilin untukdilanjutkan 4.

Waktu a?al sampel plasma untuk konsentrasi teofilin biasanya 1+!/0 jam setelah infus pemeliharaan dimulai %kira!kira / kali ?aktu paruh biasa&. Meskipun ?aktu paruh teofilin yang diharapkan untuk 4.%jika sekitar 1+ jam, mendapatkan sampel a?al meminimalkan ?aktu selama konsentrasi plasma yang rendah kliren lebih besar daripada yang diharapkan& dan mencegah akumulasi berlebihan %jika kliren dari yang diharapkan&. Konsentrasi teofilin plasma yang diperoleh dalamdua kali ?aktu paruh tidak dapat digunakan untuk menghitung kliren 4. atau untuk memprediksi konsentrasi yang steady state. 'alkurang ini karena kliren dire6isi sehingga konsentrasi steady!state diproyeksikan sangat sensitif terhadap kesalahan!kesalahan kecil selama konsentrasi obat dan 8 atau 6olume perkiraan distribusi diuji. .ika teofilin pada 1+ sampai /0 jamdikurangi secara signifikan lebih tinggi dari yang konsentrasi diharapkan kurang dari yang diharapkan&, laju infus harus ?aktu itu. Konsentrasi plasma yang kedua%kliren harus diperoleh pada hari berikutnya untuk menge6aluasi kembali kliren 4. dan memprediksi steady state.konsentrasi .ika konsentrasi teofilin jauh lebih rendah dari yang diharapkan, maka suatu dosis muatan tambahan mungkin dihitung untuk meningkatkan konsentrasi dari tingkat diamati untuk konsentrasi yang diinginkan dengan menggunakan (ersamaan 1/.> Incremental <oading 5ose C
%t&%s\UFoU\as %B&%S& q,qoqe&

Meningkatkan laju infus saat ini harus dilakukan dengan sangat hati!hati karena konsentrasi teofilin rendah mungkinkliren. dikarenakan sebagian besar dari yang diharapkan 6olume distribusi bukan yang lebih tinggi dari e;peted (ertanyaan 11)yang @Gdengan tahun,harinya I0 kg ?anita, diba?a rumah sakit asthamaticus. 5ia menerima IY loading dosis >=@ mg pada pukul L)00, diikuti dengan infus aminofilin konstan I0aminofilin mg 8 MK, jam. Keesokan pukul =)00 %10 jam ke setelah bolus dan inisiasi dari infus&, sebuah sampel plasma diperoleh konsentrasi teofilin dilaporkan adalah 1G mgkarena 8 <. 'itung clearance dan ?aktu paruh teofilin pada MK dan Konsentrasi plasma dilaporkan 1G mg 8 < mungkin tidak represen konsentrasi pada kondisi steady state karena sampel diperoleh hanya 10 jam setelah infus dimulai. Kur6a konsentrasi plasma dengan ?aktu %yang menggambarkan bolus diikuti I)infus konstan& dan yang konsentrasi plasma 5osis %yang diikuti dihasilkan oleh mode administrasi ini& yang di bagian Memilih (ersamaan 7esuai) <oading oleh Infus. Konsentrasi plasma dilaporkan mg 8 < oleh adalah jumlah konsentrasi dosis %(ersamaan 1/.I& dan yang1G dihasilkan infus %(ersamaan 1/.=&) plasma yang dihasilkan oleh loading <oading dosis dan (ersamaan (eluruhan) *t1 C
%B&%S&%6T\q,( DTFU& t

ea?oV

DEE 1/.IF

(ersamaan Infus 3on steady state)

%B&%S&%DTFU8 &

*t1 C

se

1 [ ea?oV

DEE 1/.=F

<oading 5ose and 3onsteady [ state *1 C m 5ecay EEuation n X m Infusion EEuation n

1G mg8< C k

%B&%S&%6Td\q,( DTFU& t

% a

&l X k

%B&%S&%DTFU8 & se

%1 [ ea?oV &l

5engan mengganti K dengan *l8Y) KC


se t

DEE 1/.GF

5an denganhal!hal asumsi sebagai berikut) 0,GO 0,@ adalah 1, t1 < adalah jam, dosis >=@ dosis pemeliharaan infus I0 mg 8 jam, dan Y7adalah < 8 kg %>0 untuk 10 pasien I0loading kg&, persamaan di mgO atas dapat mengurangi berikut)
1G mg8< C m
%K,K&%V&%u,<3 a(& t

ap

f%VKud&

&n X m

%K,K&%V&%K a(8u& se

%1 [ eap

f%VKud&

&n

1G mg8< C m%10 mg8<& %

ap

d f%VKud& G

&n X m

%WK a(8ud& se

%1 [ e

ap

d f%VKud&

&n

7ayangnya, kliren tidak dapat diselesaikan secara langsung tetapi harus ditentukan terlebih dahulu dengan mencari nilai hasil konsentrasi teofilin yaitu 1G mg 8 <. .ika seseorang memiliki sejarah klinis yang baik, faktor!faktor yang berpengaruh terhadap perubahan kliren harus dapat membuat estimasi a?al untuk kliren. 5alam kasus ini, sejarah tidak dibutuhkan, sehingga kliren 0,0+ < 8 kg 8 jam dapat dicoba pada persamaan ini) Theophylline *learance C %0,0+ <8kg8jam&%berat& C %0,0+ <8kg8jam&%I0 kg& C /,+ < jam 7ubstitusi kliren ini pada (ersamaan 1/.L akan mengakibatkan konsentrasi teofilin akhir setimbang yaitu /0 mg 8 < seperti yang ditunjukkan di ba?ah Masukan nilai klirens ini kedalam persamaan, akan menghasilkan konsentrasi steady!state terakhir sebesar /0mg8<. .ika klirens yang baru diperkirakan / <8jam dan dihitung maka konsentrasi teofilin dalm 10 jam menjadi 1=mg8< seperti berikut ) *10jam C D%10 mg8<& %e!%0,0II=!1&%10jam&F X D%/+ mg8<&%1!e!%0,0II=jam!1&%10jam&F C D%10mg8<&%0,@1& X DL/+ mg8<&%1!0,@1&F C @,1 mg8< X 11,G mg8< C 1I,L mg8< atau Q 1= mg8< 7ejak prediksi konsentrasi plasma teofilin juga kurang dari yang telah ditemukan, klirens harusnya kurang dari / <8jam. (ercobaan lebih lanjut menunjukkan bah?a nilai klirena sebesar 1,I@ <8jam menghasilkan nilai teofilin sebesar 1G mg8<. 5engan menggunakan perkiraan klirens sebesar 1,I@ <8jam dan diasumsikan 6olume distribusi sebesar >0 <, ?aktu setengah teofilin akan menjadi 1/,I jam ini.

ti C C

%K,u&%t& se V,368a

%K,u&%uK 6&

C 1/,I jam Karena selang ?aktu antara konsentrsi plasma a?al sebesar 10mg8< dan ditemukan 1G mg8< kurang dari 1 perbaikan t setengah, ketepatan dari nilai klirens ini dipertanyakan. Ingat bah?a sampel obat ditemukan dalam / ?aktu setengah dimulai dari regimen obat mengandung sedikit informasi tentang klirens. <e6el obat ini tidak ditentukan, bagaimanapun, klirens teofilin M.K pada pokoknya kurang dari nilai rata!rata dari literatur yaitu sekitar /,+ <8jam. (ertanyaan 1/) "sumsikan konsentrasi plasmateofilin keadaan!tunak yang diinginkan untuk MK

adalah kurang dari /0 mg8<, tentukan apakah dosis pemeliharaan perlu untuk disesuaikan. Karena klirens adalah faktor penentu yang utama dari konsentrasi plasma keadaan!tunak, menyesuaikan nilai %1,I@ <8jam& dapat digunakan untuk menaksir kecepatan infus teofilin plasma yang dihasilkan terhadap infuse aminofilin I0 mg8jam. (ersamaan 1/.L rata!rata *ss C C C
%B& %S& %DTFqF8 & se

%K,K& %V& %K a(8V a& V,3 68a WK a(8a V,3 68a

C /L mg8< Kecepatan infuse disesuaikan karena konsentrasi keadaan!tunak yang diperkirakan /L mg8< melebihi /0 mg8<. harus kecepatan infuse yang baru dapat plasma dihitung dari persamaan 1/.+ dengan konsentrasi plasma pada keadaan tunak dan menggunakan perkiraan klirens 1.I@ <8jam. konsentrasi plasma keadaan!tunak yang diinginkan 1@ mg8<, infus pemeliharaan yang baru kira! kira .ika >0 menyisipkan mg8jam dari aminofilin. %se&%ddodaddod %S& sFF& % & %B& 5osis (emeliharaan C 68da& %K,K& %V,3 %V3 a(86& %V& %V da& C MW,<3 a( %K,K& C >0,L mg atau Q >0 mg dari aminofilin per jam Konsentrasi teofilina plasma lain harus terukur pada pagi hari setelah kecepatan infus dikurangi untuk memastikan bah?a perkiraan klirens %1,I@ <8jam& nilai aktual yang layak untuk MK. (ertanyaan 1>)1I 9.(, =/!kg laki!laki, menjadi mual yang setelah resea6ing IG mg jam 8dihentikan. jam IYdiperlukan untuk beberapa 7ebuah theophyline sampel plasma diperoleh dan infus 5ua theophylin belas jam >/ mg 8< hari. dan m8<, masing!masing. Memperkirakan dosis theophyline per yang kemudian, kedua sampel plasma didapatkan. 5ilaporkan bah?a plasma theophyline konsentrasinya untuk mempertahankan plasma theophyline konsentrasi pada 1@ mg 8 <.

5alam kasus ini, ada carauntuk untuk menghitung dosis pemeliharaan baru. 7atu metode menggunakan persamaan 1/.10 memperkirakan laju eliminasi konstan berdasarkan polamensyaratkan pembusukan theophyllne didirikan di dua 9.( C
> p
k f l

Dpers. 1/.10F

7ebuah contoh ini, *1 adalah >/ mg 8 <, */ adalah 1I mg 8 <, dan adalah jam antara dua konsentrasi plasma. K C C C
e, p kf
Gl

VM ud e, %M& VM ud K.u VM ud

C 0.0@G jam!1 K adalah perkiraan yang digunakan dengan asumsi 6olume distribusi carculate iPin. dikenal, dosis yang baru dapat dihitung. .ikadapat 6olume distribusiuntuk diasumsikan 0,@ < 87etelah kg atauiPin >I < %0.@ < 8 kg ; pemeliharaan =/ kg&, sebuah clearance sebesar /,1 < 8 jam diperkirakan dari persamaan 1/,11 seperti yang ditunjukkan di ba?ah ini. *l C %K& %Y& C %0.0@G jam!1& %>I <& C /.1 <8jam 7ekarang, dengan menggunakan persamaan 1/,+, dosis pemeliharaan dapat dihitung. 5engan asumsi 7, M, dan adalah 1, 1, dan 1 jam, masing!masing. 5osis pemeliharaan C
%se&%ddodaddod sFF& % & %B&%S&

C C >1,@ mg teofilin per jam

%M,V 68da&%V3 a(86& %V da& %V& %V&

5engan demikian, teofilin infus dari >0 mg8jam akan berakibat teofilin plasma yang konsentrasi 7teady 7tate!nya sekitar 1@ mg8<. Metode kedua untuk menghitung dosis pemeliharaan baru mengasumsikan bah?a konsentrasi plasma dari >/ mg8< me?akili tingkat kondisi. Kemudian, yang tampak teofilin dapat dihitung secara langsung oleh 1/.1/ persamaan sebagai berikut. *l C C
%B&%S&%DTFqF8 & 5oao sFF %V&%V& %K a(86& %V a& uM a(86

%10

C /,1 <8jam

K a(8a uM a(86

5alam kasus ini, kedua metode perhitungan menghasilkan perkiraan identik teofilin untuk 9(. metode pertama harus digunakan jika kondisi belum dicapai atau jika sejarah pemberian dosis tidak dapat diandalkan. Metode ini, bagaimanapun, membutuhkan inter6al ?aktu yang ?ajar %satu setengah hidup atau lebih& antara sampel plasma *1 dan */ yang dapat diandalkan perkiraan 6olume distribusi. Metode kedua lebih disukai bila estimasi 6olume distribusi dipertanyakan atau ketika tetapan laju eliminasi tidak dapat diperkirakan secara akurat. 3amun, hal ini memerlukan dosis yang akurat sejarah dan kondisi mapan. (ertanyaan E.*, tahun, @0!kg menggunakanl ?anita menerima infusBagaimana teofilin /0mg8jam, mapan tingkat 1+) teofilin 1/ @I mg8<. 5ia mulai simetidin. seharusnya memiliki dia infuse kondisi teofilin disesuaikan 7imetidin mengurangi clearance teofilin oleh sekitar +0H, meskipun persentase ini sangat ber6ariasi. E*7 teofilin clearance, oleh karena itu, harus sekitar I0H dari iPin saat ini setelah simetidin adalah anitiated. 7alah satu pendekatan untuk menyesuaikan tingkat infus teofilin untuk menghitung teofilin E*7 iPin sebelum menggunakan persamaan terapi simetidin 1/,1/ dan untuk melipatgandakan nilai pembersihan ini dengan faktor 0,I %B&%S&%DTFqF8 & *l C
5oao sFF

%V&%V& %MK a(8V a& VM a(86

C 1,I= <8jam Klirens %setelah pemberian simetidin& C %Klirens sebelum pemberian simetidin& C D1,I= <8jamFD0,IF C 1 <8jam 7imetidin inhibisi metabolisme teofilin harus diamati segera sebagaimana konsentrasi simetidin dalam plasma dapat dicapai. 9leh karena itu, tingkat teofilin infus harus dikurangi pada saat, atau segera setelah itu, terapi simetidin dimulai. Menggunakan nilai clearance dari 1/ < 8 jam. 5osis pemeliharaan C
%se&%oao sFF& % & %B&%S&

C C 1/ mg teofilin per jam

%V 68a&%VM%V& a(86& %V a& %V&

Tidak semua pasien yang menerima terapi simetidin seiring mengalami penurunan teofilin atau pengurangan ke tingkat yang diasumsikan dalam contoh ini. Karenanya, seseorang dapat memilih untuk tidak mengubah tingkat infision simetidin pada saat dimulai. 7ebaliknya, orang bisa memantau konsentrasi teofilin plasma untuk memastikan bah?a mereka tidak naik ke tingkat yang berlebihan. (endekatan kedua ini paling sesuai untuk pasien yang kurang dikontrol dengan teofilin dan dalam

yang konsentrasi plasma teofilin dapat serius kompromi status pernapasan mereka. (endekatan terakhir juga konsentrasi mungkin lebih masuk ketika a?al kisaran terapeutik yang lebih rendah %yaitu, baru M1/ mg 8 mengurangi <&. ini Ketika teofilin kurang dari 1/ mg mungkin 8 <, sebuah pengurangan yang mapan disebabkan cimetidin dalam teofilin clearance oleh adalah tidak menghasilkan kondisi konsentrasi teofilin lebih besar dari /0plasma mg akal <.+0H (ertanyaan 1@) 74, pria +0!tahun, telah menerima aminophyllin infus IY pada tingkat >@ mg8<. 'itung dosis oral =0!kg, yang tepat dan memperkirakan tingkat puncak dan lembah yang akan dihasilkan oleh regimen ini. 7alah satu metode yang digunakan untuk mengubah dosis infus untuk dosis oral yang setara adalah dengan mengalikan per jam IY dosis dengan inter6al pemberian dosis yang akan digunakan untuk terapi oral. $ntuk contoh, jika teofilin yang tertutup di I !jam inter6al untuk 74, setara dengan dosis oral akan aminofilin /10 mg setiap I jam %>@ mg 8 jam ; I jam C /10 mg&. 5iasumsikan di sini bah?a bentuk garam yang sama adalah 100H % dengan C 1& menghitung %lihat tabel dosis parameter dan 1/.1&. Biasanya bentuk sediaan aminofilin /00 mg cukup dekat /10 mgkunci dan mungkin akan diresepkan. (uncak dan palungan *ss konsentrasi plasma yang dihasilkan oleh intermitent dosis akan lebih tinggidigunakan dan lebih rendah, masing!masing, daripada konsentrasi rata!rata dicapai selama infus. "da metode yang dapat untuk memperkirakan *ss ma; dan min. Metode I. *ara cepat untuk memperkirakan puncak dan palungan konsentrasi plasma ketika dosis rata!rata yang diberikan pada jad?al berselang adalah pertama!tama diharapkan menghitung perbedaan antara sama puncak dan lembah konsentrasi membagi dosis dengan 6olume distribusi. Kemudian, dengan menambahkan satu!setengah dari nilai inidengan dari rata!rata konsentrasi plasma, konsentrasi puncak dapat diperkirakan. Konsentrasi plasma setelah dosis yang diberikan adalah 1/.1> jumlah konsentrasi plasma konsentrasi yang sebelum dosis %melalui konsentrasi& dan perubahan konsentrasi plasma %*& yang dihasilkan oleh ada dosis. jika penyerapan diasumsikan cepat, perbedaan maksimum antaradari puncak dan lembah plasma %*& dapat diperkirakan dengan menggunakan (ersamaan %B&%S&%\TFqF& Dpers. 1/.1>F * C
t

5engan asumsi 7 0,G, adalah 1, dan Y adalah 0,@ konsentrasi < 8 kg, masing!masing menghasilkan +,I mg 8 < thyophylline peningkatan plasma. /00 mg dosis aminofilin harus %B&%S&%\TFqF& * C
t

C C

%K,K&%V&%MKK a(& pK,3f%<K ?(&

VK a( u3 6

C +,I mg8< 7atu!setengah dari perubahan konsentrasi plasma adalah /,> mg 8 <. 9leh karena itu, puncak dan melalui konsentrasi yang dihasilkan oleh rejimen harus ditentukan sekitar 1=,> mg 8 < dan 1/,= mg 8 <, masing!masing, seperti yang ditunjukkan di ba?ah ini menggunakan (ersamaan 1/,1+ dan 1/,1@) *ss ma; C D*ss a6eF X D %0,@& %7&% &%5osis& F Y D(ersamaan. 1/.1+F

C 1@ mg8< X /,> mg8< C 1=,> mg< *ss min C D*ss a6eF V D%0,@& %7&% &%5osis& F Y C 1@ mg8< V /,> mg8< C 1/,= mg8<

D(ersamaan. 1/.1@F

(endekatan ini dengan %yaitu, Metode I&/& mengasumsikan 1& dosis oral akan menghasilkan konsentrasi plasma rata!rata sama infus IY, bentuk sediaan oral akan diserap dengan dan benar, >& inter6al dosis adalah sama dengan atau kurangbah?a daripada setengah hidup teofilin. .ika inter6al dosis lebih besar dari satu setengah hidup, hasil peluruhan eksponensial dalam *s cepat menyimpan di ba?ah rata!rata aritmatika dari puncak dan melalui konsentrasi. Metode II. Metode kedua untuk menghitung puncak dan konsentrasi melalui plasma adalah memperkirakan clearance, 6olume distribusi, dan tingkat maksimum eliminasi konstan dalamkonsentrasi 74 dan kemudian menggunakan (ersamaan 1/,1I dan 1/,1= untuk mengestimasi dan minimum plasma) *ss ma; C %7&% &%5osis& D(ersamaan. 1/.1IF Y %1!e!KT& *ss min C D*ss ma;& %e!KT& (ersamaan. 1/.1=F $ntuk menggunakan persamaan ini, tingkat eliminasi konstan %K& pertama harus diestimasi. teofilin K untuk 7.4. adalah fungsi clearance ini teofilin dan 6olume distribusi. clearance tersebut dapat dihitung dari konsentrasi plasma teofilin kondisi mapan diamati dengan menggunakan (ersamaan 1/,1/) *l CC%7 &% &%5 osis8R& *ss a6e %0.G&%1&%>@ mg81 .am& 1@ mg8< C 1.G= <8 .am .ika 6olume distribusi diasumsikan >@ < %0,@ < 8 kg # =0 kg&, tingkat eliminasi konstan dapat dihitung dari (ersamaan 1/,G. K C *l Y C 1.G= <8.am >@ < C 0.0@> .am!1 Berdasarkan 0,0@> .am K!1, Y >@ <, dan R dari I jam, dengan menggunakan (ersamaan 1/,1I, plasma maksimum yang dihitung setelah masing!masing konsentrasi teofilin aminofilin dosis /00 mg adalah 1I,L mg 8 <. %7&% &%5osis& Y *ss ma; C %1!e!KT&

%0.G&%1&%/00 mg& >@

C %1!e%0.0@> .am!1&%I .am& 1I0 mg C >@ ml %1 ! e!0.>/ & C +.@= mg8< 0./= C 1I.L mg8< Konsentrasi plasma minimal sebelum dosis masing!masing akan menjadi 1/,> mg 8 < %(ersamaan 1/,1=&. *ss min C %*ss ma;&%e!KT& C %1L.L mg8<&%e!%0.0@> jam!1&%I jam&& C %1I.L mg8<&%e!%0.>/& C 1/.> mg8< (erkiraan ini cukup dekat dengan orang!orang yang dihitung dengan Metode I dan berbeda terutama karena kondisi mapan konsentrasi teofilin rata!rata dari rejimen oral akan sedikit lebih rendah daripada tingkat diasumsikan 1@ mg 8 <. 'al ini sebagian karena dosis oral adalah /00 mg daripada dosis dihitung dari /10 mg %>@ mg 8 jam # I jam& diberikan melalui infus IY. .uga, :benar rata!rata: konsentrasi sedikit lebih dekat ke palung dari konsentrasi puncak karena kur6a peluruhan eksponensial. (ertanyaan 1I)mengambil "pa jenis dosis pasien mungkin akan fluktuasi luas dalam konsentrasi teofilin plasma mereka ketika oral setiap I jam mengalami (asien dengan teofilin paruh pendek %yaitu, kurang dari I jam& akan cenderung memiliki plasma puncak yang lebih tinggi dan lebih rendah melalui konsentrasi saat inter6al dosis adalah I jam atau lebih. Karena 6olume distribusi teofilin cukup konstan, pasien yang punya iPin teofilin besar akankonsentrasi memiliki setengah teofilin hidup pendek %(ersamaan 1/.@&. ti C %0.IL>&%Y& *l 7ecara umum, pasien anak cenderung memiliki clerances teofilin lebih tinggi dan lebih pendek teofilin setengah kehidupan dari orang de?asa rata!rata %@=!@L& 5e?asa yang merokok tapi tidak punya negara penyakit lain %misalnya, *' & juga cenderung memiliki setengah teofilin!hidup. lebih pendek dari I jam. %>>,>+& fluktuasi konsentrasi teofilin plasma yg luas dapat diminimalisir dalam kasus! kasus dengan memperpendek inter6al pemberian dosis atau dengan menentukan persiapan rilis berkelanjutan. (ertanyaan Ketika sampel plasma untuk konsentrasi teofilin harus diperoleh untuk pasien yang pada rejimen oral1=) dengan dosis inter6al konstan

(lasma sampel harus diperoleh segera sebelum dosis dijad?alkan karena I) konsentrasi melalui dapat ditunda dengan penyerapan lambat, mengakibatkan kesalahan besar %lihat Bagian Interpretasi Konsentrasi (lasma 9bat ) Waktu 7ampling (lasma&. Karena hidup ini singkat setengah teofilin pada pasien banyak, perbedaan antara palung dan puncak sangat besar. toksisitas teofilin sering terjadi ketika dosis ditingkatkan untuk memba?a konsentrasi melalui ke kisaran terapeutik biasanya diterima dari 10 sampai /0 mg 8 toksisitas <. 5iantaranya dapat dicegah dengan pertama!tama memperkirakan konsentrasi plasma Menambahkan peningkatan konsentrasi plasma biasanya akanberikut. memberikan perkiraan yang ?ajar dari puncak. konsentrasi plasma puncak. (rinsip ini diilustrasikan pada pertanyaan (ertanyaan 1G) M.2.,diamati. yang berat >1 kg, telah dosis menerima aminofilin /00 mg adalah setiap ti I jam beberapa *ontoh teofilin plasma segera diambil sebelum jad?al dosis @,0 mgselama 8 <. (erkirakanhari. konsentrasi plasma puncak setelah masing!masing dan diharapkan berdasarkan konsentrasi ini melalui Teofilin plasma melaporkan konsentrasi @,0 mg 8 < adalah konsentrasi terendah. Konsentrasi plasma puncak akan jumlah ini dihasilkan melalui konsentrasi plasma dan perubahan yang teofilin diharapkan konsentrasi teofilin dosis (ersamaan yang dari masing!masing. (erubahan konsentrasi dapatdalam dihitung dengan menggunakan 1/,1> %lihat (ertanyaan 1@&. * C %7&% &%5osis& Y .ika Y rata!rata 0,@ < 8 kg diasumsikan, M2]s Y akan menjadi 1@,@ < %0,@ < 8 kg # >1 kg&. 9leh karena itu, * C %7&% &%5osis& Y C %0.G&%1&%/00 mg& Y C 10,> mg8< 5engan demikian, masing!masing dosis /00 mg akan meningkatkan aminofilin teofilin melalui akan 1@,> mg 8 < %(ersamaan 1/.1&. *ss ma; C D*ss minF X D%7&% &%5ose&F Y C @ mg8< X 10,> mg8< C 1@,> mg8< Konsentrasi puncak yang sebenarnya akan sedikit lebih rendah karena penyerapan oral tidak seketika dan beberapa tidak akan dihilangkan selama tahap penyerapan. $ntuk menghitung!hidup setengah berharap, pertama menggunakan (ersamaan 1/,10 untuk memperkirakan tingkat eliminasi konstan. (erhatikan bah?a dalam (ersamaan 1/,10 di ba?ah ini, t adalah inter6al dosis seluruh I hours.This adalah karena penyerapan, dalam model bolus, diasumsikan terjadi langsung di atas melalui. 'al ini menghasilkan ?aktu peluruhan dari puncak ke palung %*1 ke */& yang sama dengan inter6al pemberian dosis %lihat Bagian I) Interpretasi Konsentrasi obat plasma ) Memilih Model untuk 4e6isi atau (erkirakan Klirens pasien pada kondisi steady!state&. ln%*1&

*/ K C t ln% 1@,> mg8<&


@ mg8<

C ln%>,0I& I jam C 1,1/ I jam C 0,1G= jam!1

Kita kemudian dapat menggunakan (ersamaan 1/,1G untuk memperkirakan ?aktu paruh. C 0,IL> K C 0,IL> 0,1G= jam!1 C >,= jam .ika inter6al dosis dari I jam dipertahankan dan dosis ganda, semua konsentrasi dalam inter6al pemberian dosis yang diharapkan dua kali lipat. 9leh karena itu, jika dosis itu dua kali lipat, yang melalui kondisi!kondisi baru dan konsentrasi puncak untuk M2 akan menjadi 10 dan >0 mg 8 <, masing!masing. .elas, puncak konsentrasi >0 mg 8 < berada di atas rentang terapi biasa diterima. Mengingat diperkirakan teofilin pasien paruh 0f Q >,= jam, satu mungkin harus puas dengan relatif rendah melalui konsentrasi, yang mungkin sesuai. .ika konsentrasi teofilin yang lebih tinggi yang diinginkan, suatu produk obat!release berkelanjutan harus digunakan, karena inter6al yang lebih pendek dari I jam akan membuatnya sangat sulit bagi pasien untuk mempertahankan kepatuhan. (ertanyaan 1L) E.<. adalah seorang ?anita +G!kg menerima infus aminofilin @0 mg 8 jam, plasma steady!state nya konsentrasi teofilin adalah 1@ mg 8 <. "minofilin parenteral dihentikan dan aminofilin oral yang diresepkan %>00 mg at L)00, 1)00, @)00 pm, dan 0L)00&. "pa masalah yang akan "nda anticape dengan rejimen dosis Karena tingkat administrasi harian rata!rata adalah sama %1/00 mg 8 'ari& baik untuk rejimen, tingkat rata!rata kondisi mapan akan sama. 3amun, karena inter6al antara dosis tidak teratur %setiap + jam antara L)00, dan L)00 diikuti oleh 0f 1/ jam inter6al L)00!L)00&, konsentrasi teofilin plasma akan meningkat di atas *s menyimpan siang hari dan menurun di ba?ah *s menyimpan di malam hari dan pagi hari %lihat gambar 1/.1&. Tingkat plasma dua paling menarik adalah konsentrasi puncak setelah dosis L)00 pm dan melalui konsentrasi sebelum L)00 dosis. Kadar plasma ini harus me?akili tingkat tertinggi dan terendah dihasilkan oleh rejimen dosis. Karena inter6al dosis yang tidak teratur, kondisi mapan ma; *ss biasa dan persamaan min *ss tidak dapat digunakan. 7ebaliknya, tingkat plasma setiap ?aktu tertentu harus dianggap sebagai jumlah yang dihasilkan oleh empat dosis terpisah, masing!masing yang diberikan setiap /+ jam %yaitu setiap L)00 dosis diberikan setiap /+ jam, masing!masing 1) 00 pm dosis diberikan setiap /+ jam, dll&. 7eperti diilustrasikan oleh (ersamaan 1/,1L, tingkat plasma yang dihasilkan oleh salah satu dari keempat rejimen adalah maks *ss untuk itu dosis dikalikan dengan fraksi obat yang tersisa pada titik ?aktu. *1 C %*ss ma;&% fraksi sisa& %7&% &%5osis& *ss1 C Y %e!KT1& %1!e!KT& D(ersamaan. 1/.1LF t18/

Tingkat plasmadari yang sebenarnya pada suatu setiap ?akturejimen akan menjadi jumlah tingkat yang/+ dihasilkan oleh masing!masing keempat rejimen. Karena diberikan setiap dari /+ jam, R adalah jam. 7"*3 24" IK 2ambar 1/.1 tingkat plasma kur6a ?aktu untuk rejimen dosis >00 mg aminofilin at L)00, 1)00, @)00 pm, dan L)00 (erhatikan bah?a konsentrasi plasma terendah sebelum L)00 dosis dan tertinggi hanya setelah dosis L)00 pm. Meskipun inter6al antara dosis tidak teratur, masing!masing, dosis diberikan setiap /+ jam at L)00, 1)00, dan 0L)00, masing!masing %lihat (ersamaan 1/,/0& * C D %7&% &%5osis& F X D%7&% &%5osis&F X . . . Y Y D1!e!%K&%R&F "tau, lebih sederhana lain) %7&% &%5osis& Y %e!Kt1 X e!Kt/ X e!Kt> X e!Kt+& * C D1!e%K& &%R&F D(ersamaan. 1/./0F D1 V e f%K&%R&F

5imana t1, t/, t>,ingin and tuntuk inter6al ?aktu antaraplasma. ?aktu administrasi untuk setiap dosis dan ?aktu di + merupakan mana seseorang memprediksi tingkat teofilin $ntuk menyelesaikan di atas untukmapan *, pertama menghitung yang dapat dari pembersihan dan 6olume distribusi. 7ejak tingkat kondisi %1@ mg 8 <& dan K, dosis %@0 mg berasal 8 <& yang diketahui, iPin dapat dihitung dengan persamaan menggunakan persamaan 1/,1/. *l a6e C %7&% &%5osis8R& *ss C %0.G&%1&%@0 mg81 jam& 1@ mg8< C /.I= <8jam .ika 6olume distribusi diasumsikan /+ < %0,@ < 8 kg # +G kg&, tingkat eliminasi konstan dapat dihitung dengan menggunakan (ersamaan 1/,G. K Y C /.I= <8jam /+ < C 0.11 jam!1 Tingkat 0L)00 p.m. dosis plasma (enghasilan kena pajak sekarang mempertimbangkan dapat "rtikel Baru t+dosis. t1 tidak aktif sebagai selai Terakhir 3umber sejak 0L)00 a.m., 1)00, 5an ditentukan L)00 p.m. Bang diberikan 9leh karena itu, t1 tidak aktif t+ akan keanaeragaman 1/, G, 5an 0 @)00, C *l

jam, masing!masing. mengasumsikan bah?a ini dosis 0L)00 p.m. model diserap artikel baru cepat perdana sehingga bolus dapat digunakan.

Konsentrasi plasma sebelum jam L)00, dosis dapat dihitung dengan menggunakan (ersamaan dan inter6al ?aktu yang tepat. 5alam ini, inter6al ?aktu sejak akhir jam L)00 am, 1)00, @)00 pm,1/./0 dan dosis 0L)00 pm akan menjadi /+ jam, 1I hal jam, dan 1/ jam, masing!masing. Metode lain, yang dapat digunakan untuk /@ menentukan tingkat yang tepat sebelum dosis pagi%(ersamaan hari, akan untuk melipatgandakan puncak konsentrasi mg 8 < oleh fraksi yang tersisa setelah 1/ jam 1/,/1&.

7ingkatnya, sementara ada kemungkinan bah?a dapat dikontrol dengan klinis pada dosis tidak teratur, inter6al dosis reguler dari I jam, menghasilkan puncak yangbaik lebih rendah danjad?al lebih tinggi melalui konsentrasi %/0,G mg 8 < dan 10,G mg 8 akan <, E.<. masing!masing&. .adi, keracunan bisa diperkecil dan respon terapi dimaksimalkan %(ersamaan 1/,1I dan 1/,1=&.

"lternatif untuk inter6al dosis yang I jam adalah penggunaan produk rilis yangpuncak berkelanjutan, yang diberikan lebih jarang. (roduk tersebut akan meminimalkan fluktuasi konsentrasi teofilin plasma antara inter6al dosis dan dengan demikian akan mengurangi kemungkinan tingkat beracun dan dapat subterapeutik melalui tingkat pada pasien membutuhkan *s tinggi menyimpan untuk kontrol klinis. (ertanyaan menghitung /0) .ika E.<. ditentukan I00 mg bentuk sediaan sustein!release teofilin setiap 1/ jam, bagaimana satutelah konsentrasi teofilin diharapkan 5engan asumsi bah?a produk karakteristik lambat teofilin!rilis selama sekitar jam, konsentrasi plasma teofilin tidak harus berubah banyak dengan inter6al dosis 1/1/ jam. "dministrasi bentuk lisan sehingga dapatmemiliki diperlakukan sebagai infus dideskripsikan oleh (ersamaan 1/,L.

(erhitungan puncak dan melalui tingkat menggunakan harus berfluktuasi relatif sedikit dalam inter6al dosis. persamaan 1/.1I dan 1/.1= tidak cocok karena tingkat 7ebagai alternatif, model infus intermiten dapat digunakan untuk menghitung :puncak:akan konsentrasi yang harus terjadi pada akhir ?aktu penyerapan. Bang dosis berikutnya melalui konsentrasi terjadi teofilin, t/ jam setelah akhir proses penyerapan dan hanya sebelum berikutnya %(ersamaan 1/.//& %lihat juga Bagian 1) Memilih (ersamaan *ocok) 5iterima!4elease 5osis ormulir&.

$ntuk produk ysustained!release teofilin, lama penyerapan diperkirakan antara danterjadi 1/ jam. .ika timah dari 1/ jamterjadi dipilih, dapatG dosis dilihat bah?a konsentrasi teofilin akan E<]s dasarnya merupakan infus kontinu, yang dihitung sebelumnya. .ika durasi yang lebih singkat dari G jam makaG konsentrasi puncak yang diharapkan sekitar jam setelah pemberian dosis, dan konsentrasi terendah akan sekitar + jam setelah itu, atau sebelum berikutnya. Menggunakan durasi G dipilih, jam penyerapan, konsentrasi puncak diharapkan akan // mg 8 <.

Melalui konsentrasi yang sesuai + jam kemudian akan 1+ mg 8 < %(ersamaan 1/./1&.

Karena konsentrasi berpotensi tinggi dan ketidakpastian tentang tarif aktual penyerapan dari produk obat!rilis yang berkelanjutan, pengurangan dapat dibenarkan. 7elain itu, karena setengah ?aktu untuk E.<. relatif pendek, inter6al dosis dari G dosis jam mungkin akan lebih sesuai. Inter6al dosis lebih pendek akan mengurangi kemungkinan puncak berlebihan dan konsentrasi melalui lebih rendah sampai batas tertentu. .ika model infus intermiten digunakan dan jika inter6al dosis yang lebih pendek yang dipilih, durasi penyerapan %timah& di harus selalu sama dengan atau kurang dari inter6al dosis %T&. .ika durasi diharapkan penyerapan lebih panjang dari inter6al dosis, yang biasanya akan menggunakan model infus kontinu %(ersamaan *s1/.// 1/.L (ersamaan untuk menyimpan& karena infus tumpang tindih akan cenderung mengurangi fluktuasi konsentrasi plasma.

Ketika pengobatan dikon6ersi darimemprediksi IY dengan terapi teofilin oral, itu sama harus dianggap sebagai perubahan rejimen bahkan jika pasien menerima sekitar jumlah yang teofilin per hari. Ini karena konsentrasi teofilin diperoleh segera setelah mengubah rute administrasi mungkin sangat sensitif terhadap 6ersus, pendek 6ersus model spesifik yang dipilih untuk konsentrasi obat bolus infus panjang ttakaran daripada parameter farmakokinetik pasien %yaitu, clearance dan in& teofilin 6olume distribusi&. $ntuk alasan ini, tingkat harus diperoleh biasanya tidak lebih cepat dari %yaitu, 1 hari %sekitar >!+ setengah hidup& setelah rute administrasi telah berubah.

%20