Anda di halaman 1dari 28

1

I. PENDAHULUAN Kehamilan manusia berlangsung selama durasi rata-rata 280 hari (dihitung dari periode menstruasi terakhir), dengan durasi normal antara 259 dan 294 hari. Kelahiran sebelum usia kehamilan ini dianggap kelahiran prematur dan jika terus berlanjut melewati periode ini disebut dengan post-term. Dalam praktik modern, kelahiran post-term langka terjadi karena persalinan seringkali diinduksi pada atau sebelum 14 hari terakhir taksiran persalinan. Sebaliknya, kelahiran prematur adalah penyebab terbesar morbiditas dan mortalitas neonatal, yang angkanya semakin meningkat di semua negara maju dengan prevalensi saat ini 12% di Amerika Serikat dan 8% di Inggris. Namun, meskipun telah banyak kemajuan dalam pengetahuan medis, faktor faktor yang bertanggung jawab atas inisiasi persalinan manusia baik dalam persalinan aterm dan prematur tidak dipahami dengan baik, sehingga membatasi pilihan terapi.1 Para ilmuwan awalnya telah mempelajari regulasi hormonal dalam kelahiran domba. Pada domba kortisol janin memicu partus dengan menginduksi enzim plasenta yang memungkinkan konversi progesteron (P4) konversi ke estradiol (E2). Peningkatan E2/P4 merangsang reseptor oksitosin miometrium,

memproduksi prostaglandin, dan memicu sintesis dan pelepasan oksitosin di hipofisis, dan pada akhirnya menyebabkan persalinan. Sementara itu pada manusia masih menjadi teka-teki apakah yang diaktifkan adalah jalur yang sama dengan domba. Penelitian mengenai mekanisme ini telah dimulai seiring dengan penemuan oksitosin pada awal 1900-an, prostaglandin, faktor pertumbuhan

(growth factor), sitokin, oksida nitrat, endothelins, dan, yang terbaru, cortisolreleasing factor plasenta telah dianggap sebagai mekanisme yang mungkin terlibat.2 Pada awal kehamilan, pertumbuhan uterus disebabkan oleh hiperplasia sel otot polos, dengan hipertrofi (mungkin disebabkan oleh peregangan) menyebabkan kehamilan bisa terus berlanjut. Asal usul miosit baru tidak diketahui, tetapi mungkin timbul dari populasi sel induk miometrium. Dengan semakin

berkembangnya kehamilan, miometrium dipertahankan dalam keadaan tenang, memungkinkan janin untuk tetap bertahan di dalam uterus. Serviks uterus tetap tertutup, menjaga janin dalam rahim meskipun berat badan janin terus meningkat ditambah dengan plasenta dan amnion. Menjelang akhir kehamilan, serviks mulai mengalami perubahan, mengalami pembukaan sebagai akibat kontraksi uterus. Perubahan serviks ini dikenal sebagai pematangan serviks, dan perubahan struktural ini dapat diidentifikasi pada pemeriksaan beberapa hari sebelum onset persalinan.1,2,3 Tanda-tanda persalinan yang paling jelas adalah timbulnya kontraksi reguler miometrium, yang dapat disertai dengan pecahnya ketuban. Bukti ini menunjukkan bahwa proses ini lebih banyak dipicu reaksi inflamasi. Beberapa kelompok peneliti mulai tertarik dengan hipotesis ini dan menyelidiki apakah agen anti-inflamasi yang dapat digunakan sebagai terapi persalinan prematur. Baru-baru ini, prokineticins telah terbukti menginduksi mediator pro-inflamasi dalam jaringan kehamilan manusia.1 Tujuan penulisan referat ini adalah untuk menelaah peranan prokineticin dalam menginflamasi miometrium dan menginisiasi persalinan.

II. TEORI INISIASI PERSALINAN A. Faktor Endokrin Mekanisme persalinan manusia tidak sepenuhnya dipahami. Mekanisme partus yang telah dipahami dengan baik adalah mekanisme pada domba, dan penerapan mekanisme ini pada manusia cukup memuaskan. Prinsip dasar persalinan adalah adanya aktivasi adrenal janin yang menyebabkan peningkatan produksi kortisol, lalu kortisol akan menginduksi peningkatan aktivitas 17-m-hidroksilase plasenta dan C-17 lyase, dan pergeseran plasenta dari memperoduksi progesteron ke estrogen. Akibatnya, tingkat estrogen dalam plasma janin dan ibu meningkat dan progesteron menurun. Perubaan mendasar lingkungan hormon steroid dihubungkan dengan peningkatan

produksi prostaglandin oleh kotiledon ibu (plasenta), miometrium dan selaput janin, 'dan juga dengan semakin meningkatnya aktivitas oksitosin.4 Sementara estrogen merangsang produksi prostaglandin intrauterin, penurunan progesteron meningkatkan sintesis prostaglandin. Pada peneleitian yang dilkuakn oleh Schwartz, dkkdengan mengamati perubahan hormonal pada domba selama masa kehamilan didapatkan formasi penurunan progesteron dan peningkatan estrogen pada domba berhubungan dengan pembentukan domba.2,4 Pada wanita hamil, sebelum persalinan terjadi peningkatan glukokortikoid janin dan estrogen plasenta, namun, tidak ada perubahan tingkat progesteron dalam plasma perifer ibu yang terukur. Berbeda dengan plasenta domba, tidak mungkin untuk memicu 17-a-hidroksilase atau Cl 7,20 lyase dalam plasenta manusia. Progesteron dapat dibentuk oleh plasenta manusia baik dari lipoprotein low-density ibu atau dari pregnenolon-sulfat janin, tetapi tidak dikonversi langsung menjadi estrogen dalam plasenta. Sebaliknya, estrogen plasenta terbentuk dari prekursor CL9 yang disediakan baik oleh adrenal janin atau ibu. Akibatnya, penurunan progesterone plasenta yang memicu persalinan di domba betina hamil tidak terjadi pada wanita. 4 Meskipun ada perbedaan biokimia dasar sebelum persalinan pada manusia dan domba, peningkatan produksi prostaglandin intrauterine terjadi pada kedua spesies selama persalinan. Bahkan, peningkatan produksi miosit, sehingga meningkatkan kepekaan miometrium.

Perubahan yang disebabkan oleh steroid ini menyebabkan persalinan pada

prostaglandin intrauterine adalah sebuah temuan yang konsisten dalam setiap penelitian inisiasi kelahiran mamalia. Pada kehamilan manusia, prostaglandin dapat menginduksi persalinan setiap saat selama kehamilan, inhibitor sintesis prostaglandin dapat memperpanjang kehamilan, dan prostaglandin ampuh berperan sebagai agen kontraktil miometrium agen kontraktil, sehingga memiliki peran kunci inisiasi persalinan.2,3,4

Berikut ini adalah ulasan mengenai peran sumbu hipotalamuspituitary-adrenal diikuti oleh peran zat-zat kunci dalam mekanisme persalinan, yaitu progesteron, estrogen, oksitosin, dan prostaglandin.

1. Aksis Hipotalamus-Hipofisis-Adrenal Pematangan dan aktivasi sumbu hypothalamicpituitary- adrenal pada janin domba telah banyak diulas. Secara sederhana, mekanisme adalah : peningkatan sekresi corticotropinreleasing hormone (CRH)

berhubungan dengan peningkatan produksi hormon adrenocorticotropin (ACTH) yang menyebabkan pematangan dan peningkatan cortisol janin. Namun mekanisme ini kurang jelas dalam persalinan manusia. Janin anencephaly tanpa oligohidramnion tidak memperpanjang usia

kehamilan. Pengukuran CRH janin, ACTH dan kortisol tidak dapat diperoleh dalam kehamilan manusia, tetapi data yang tersedia (darah tali pusat, cairan ketuban) tidak membuktikan korelasi yang sama dengan mekanisme pada domba. Namun hal yang penting untuk dicatat adalah bahwa plasenta dan selaput janin dapat menghasilkan CRH dan ACTH. 3,4

2. Progesteron Progesteron diperlukan untuk pemeliharaan uterus selama kehamilan di sebagian besar mamalia. Dalam spesies non-primata, persalinan didahului dengan peningkatan rasio estrogen. Sebelumnya telah dinyatakan bahwa diperlukan penghilangan blok progesteron untuk memicu aktivitas uterus yang diperlukan untuk memicu persalinan manusia. Namun, dalam manusia dan monyet rhesus, konsentrasi plasma progesterone dan estrogen perifer tidak berubah secara signifikan tepat sebelum persalinan aterm dan preterm. Sebuah studi baru-baru ini, mengukur estriol dan progesterone dalam saliva wanita sebelum, selama, dan setelah persalinan spontan, penelitian ini juga tidak menemukan

perubahan konsentrasi steroid yang signifikan segera sebelum atau selama persalinan. Di sisi lain antagonis RU486, menginduksi aborsi pada wanita selama trimester pertama dan persalinan aterm. Selain itu, ditemukan peningkatan estradiol dalam uterus wanita hamil. Pengamatan ini menunjukkan bahwa perubahan dalam rasio estrogen progesteron mungkin memainkan peran dalam mengontrol aktivitas uterus. Sebuah studi di monyet rhesus di akhir kehamilan, telah menunjukkan bahwa meskipun pemberian RU486 akan menginduksi aktivitas rahim, efeknya tidak akan menginduksi hingga menyebabkan kelahiran. Selain itu, dari catatan kehamilan pada wanita dengan hypobetalipoproteinemia di antaranya ada memiliki penurunan tingkat sirkulasi progesteron.3 Telah dikemukakan bahwa modulasi biosintesis progesteron dan estrogen dalam membran janin manusia dapat terjadi pada jangka waktu panjang sehingga daerah penurunan progesteron dan peningkatan estradiol tidak akan terdeteksi oleh pengukuran konsentrasi di sirkulasi perifer ibu. Amnion, chorion dan desidua pada manusia adalah jaringan steroidogenik, estrogen dan progesteron terutama diproduksi dari precursor sulfat. 3 Mitchell & Challis menemukan bahwa aktivitas sulfohydrolase steroid di chorion meningkat setelah persalinan spontan. Enzim 17P, 20cLhidroksisteroid dehidrogenase (17P, 20a-HSD) juga hadir dalam membran janin, desidua dan plasenta. Enzim ini mengkatalisis konversi estron agar membentuk estradiol yang secara biologis lebih aktif, demikian pula dengan progesteron menjadi progestin tidak aktif 20-a dihydroprogesterone.3 Ada beberapa bukti bahwa aktivitas 17P, 20a-HSD di plasenta meningkat dalam jangka waktu panjang. Pengaturan pasokan substrat dan dan progesteron lokal dalam membran janin. Perubahan estrogen dan

progesteron di awal persalinan akan berpengaruh pada produksi prostaglandin lokal.4

3.

Estrogen Estrogen diperkirakan memainkan peran kunci dalam mekanisme persalinan di banyak spesies hewan. Pada wanita, seperti yang

disebutkan sebelumnya, pemberian estrogen akan menginduksi aktivitas uterus. Estrogen diketahui menginduksi reseptor oksitosin, sekresi oksitosin, dan peningkatan produksi prostaglandin. Namun demikian tidak ada perubahan dalam tingkat sirkulasi estrogen pada persalinan wanita. Awal persalinan pada wanita yang diberikan RU486 atau inhibitor 3P-hidroksisteroid dehidrogenase (3p-HSD) tidak menyebabkan

perubahan aktivitas estrogen. Mayoritas wanita dengan defisiensi sulphatase steroid akan memulai persalinan aterm. Dalam situasi tersebut, tingkat sirkulasi estrogen unconjugated (yang rendah) tidak meningkat pada awal persalinan.4

4. Oksitosin Secara historis oksitosin dianggap bertanggung jawab sebagai faktor primer onset persalinan. Oksitosin adalah salah agen kontraktil yang paling ampuh dan spesifik. Oksitosin eksogen diberikan untuk menginduksi kontraksi persalinan dan efektif dalam mendorong

persalinan di semua spesies mamalia yang dipelajari. Namun, peran oxytocin endogen dalam inisiasi persalinan manusia tetap meragukan karena kadarnya dalam plasma ibu tidak meningkat hingga tahap kedua persalinan. Tingkat oksitosin yang relatif tinggi ditemukan dalam darah tali pusat (arteri > vena) setelah yang persalinan normal, hal ini menunjukkan bahwa oksitosin janin mungkin memainkan peran dalam

inisiasi persalinan. Tingginya kadar oxytocinase di cairan ketuban dan plasma ibu dapat membantah perdebatan mengenai hal ini.3,4 Ketidakmampuan untuk menunjukkan peningkatan kadar oksitosin sebelum persalinan telah menyebabkan keyakinan bahwa oksitosin tidak penting untuk inisiasi persalinan melainkan berfungsi untuk

mengintensifkan persalinan. Namun, beberapa telah mendalilkan bahwa meningkatkan sensitivitas miometrium ke tingkat basal oksitosin saat aterm adalah kunci onset persalinan. Dukungan untuk hipotesis ini berasal dari pengamatan bahwa jumlah reseptor oksitosin meningkat dalam miometrium dan desidua wanita selama persalinan. Hingga saat ini belum diketahui apa yang menginduksi peningkatan jumlah reseptor oksitosin, tetapi telah diketahui bahwa oksitosin dikendalikan oleh lingkungan hormon steroid.4 Selain memicu kontraktilitas uterus ada bukti bahwa oksitosin juga akan menstimulasi biosintesis prostaglandin di beberapa jaringan. Oksitosin merangsang produksi prostaglandin dalam desidua manusia dan selaput janin, dan efek ini secara signifikan lebih besar dalam jaringan dari wanita bersalin. Data ini menunjukkan oksitosin mungkin penting dalam merangsang biosintesis prostaglandin intrauterine saat aterm.3,4 Baru-baru ini, telah ditunjukkan bahwa jaringan intrauterin dapat menghasilkan oksitosin. Selain itu, telah ada bukti bahwa ada ekspresi gen oksitosin 3-4 pada saat persalinan. Hal ini menyediakan mekanisme dimana oksitosin bisa menghindari konsentrasi oxytocinase tinggi pada wanita.2

5.

Prostaglandin Prostaglandin dianggap sebagai kunci awal persalinan. Bukti untuk mendukung pandangan ini telah banyak diulas. Partus disertai dengan meningkatnya konsentrasi prostaglandin dalam darah, urin, dan cairan

ketuban. Produksi prostaglandin dalam jaringan intrauterin (amnion dan desidua) meningkat saat persalinan. Pemberian prostaglandin akan menginduksi persalinan atau aborsi pada setiap tahap kehamilan. Prostaglandin juga berperan dalam pematangan serviks. Pemberian inhibitor sintesis prostaglandin (yaitu non-steroid anti-inflammatory drugs) akan menunda persalinan dan memperpanjang interval dalam induksi aborsi. Studi terbaru menunjukkan bahwa prostaglandin berperan dalam persiapan persalinan serta mekanisme yang sebenarnya secara langsung mengakibatkan kontraksi rahim.3,4

B. Faktor Inflamatori Konsep persalinan tradisional dan bukti pada hewan, menunjukkan bahwa persalinan adalah peristiwa hormonal, terutama didorong oleh perubahan progesteron dan/atau sintesis kortisol. Model seperti itu dapat diterapkan pada partus manusia tetapi seringkali tidak cocok. Selama 10 tahun terakhir, beberapa peneliti telah mengusulkan bahwa peristiwa-peristiwa utama persalinan manusia adalah proses inflamasi, dengan perubahan hormonal yang bersifat sekunder atau pelengkap.5 Bukan pengamatan baru bahwa persalinan pada manusia adalah sebuah proses inflamasi, namun dalam beberapa tahun terakhir telah banyak perkembangan baru yang menarik telah membantu memperkuat dan mengambangkan konsep ini. Pada tingkat yang paling dasar, konsep ini didukung oleh adanya leukosit, (sebagian besar neutrofil dan makrofag, dan juga sel T) yang menginvasi miometrium, serviks, dan membran fetal sesaat atau segera setelah awal persalinan, yang dipicu oleh adanya peningkatan ekspresi chemokine dan molekul adhesi sel dalam jaringan. Secara paralel, leukosit yang beredar dalam darah perifer meningkatkan ekspresi adhesi sel molekul ligan seperti CD11a dan CD11b, memfasilitasi emigrasi leukosit ke dalam miometrium dan serviks.6

Peningkatan ekspresi sitokin dalam miometrium dan serviks dalam persalinan muncul di bagian yang diserang leukosit dengan bukti terbaru menunjukkan

bahwa kapasitas peningkatan leukosit selama persalinan untuk mengekspresikan sitokin dimulai dalam sirkulasi perifer. Pro-inflamasi sitokin memiliki banyak efek pada jaringan reproduksi, termasuk efek stimulasi kontraktilitas miometrium melalui sejumlah mekanisme yang berbeda, yang akan dibahas di bawah ini. Sitokin juga terlibat dalam renovasi jaringan Dan menarik lebih banyak leukosit dalam mekanisme umpan balik positif, yang meaugmentasi proses persalinan. Aktivitas faktor nuclear kappaB (NF-KB), sebuah faktor transkripsi yang mengatur gen yang terlibat dalam berbagai proses seluler termasuk peradangan, juga meningkat pada persalinan. Peningkatan NF-KB paling jelas dalam

hubungannya dengan persalinan terjadi di membran janin, meskipun NF-KB juga muncul dalam miometrium. NF-KB dapat menyediakan mekanisme untuk memicu proses inflamasi dalam persalinan, karena NF-KB sendiri diinduksi oleh stimuli pro-inflamasi.1,5 Persalinan berhubungan dengan invasi leukosit, aktivasi NF-KB dan produksi pro-inflamasi sitokin dalam beberapa jaringan reproduksi yang relevan. Data ini sangat mendukung hipotesis bahwa persalinan merupakan proses inflamasi. Dampak fungsional dari kejadian pro-inflamasi dijelaskan di bawah ini.6

1. Miometrium Upregulasi pro-inflamasi sitokin dalam miometrium menjelang persalinan merangsang dan memperkuat kontraksi uterus. Tribe dkk telah menunjukkan bahwa interleukin (IL)-1 menginduksi masuknya kalsium basal dan masuknya simpanan kalsium di sel otot polos miometrium, sehingga secara langsung meningkatkan kontraktilitas. Selain itu, IL-1 dan tumor nekrosis faktor (TNF) merangsang pelepasan asam arakidonat, dan ekspresi siklooksigenase (COX)-2 sehingga meningkatkan

10

produksi prostaglandin di kultur sel miometrium, dengan aktivitas NF-KB yang lebih besar.1,6 Prostaglandin telah lama dikenal sebagai stimulator dari kontraksi miometrim sehingga ada potensi hubungan kausal yang jelas antara proses inflamasi yang diamati pada miometrium dan proses klinis persalinan.6

2. Serviks Pematangan serviks ditandai dengan kerusakan kolagen dan renovasi elemen jaringan ikat pada serviks. Invasi leukosit dan peningkatan konsentrasi protein IL-8, IL-6 dan granulocyte-CSF (G-CSF) diamati dalam jaringan ikat serviks aterm manusia dan selanjutnya renovasi serviks sangat penting untuk memfasilitasi pembukaan selama persalinan. Secara fungsional, IL-8 dapat merangsang pelepasan degradatif enzim dari neutrofil. Enzim ini termasuk protease serin dan matriks metalloproteinase ((MMP) -8 dan (MMP-9)) yang kemudian berpartisipasi dalam degradasi kolagen dan glikosaminoglikan, komponen matriks ekstraseluler sehingga menyebabkan pematangan serviks. Produksi MMP-1, MMP-3 dan MMP-9 dari fibroblas dan sel-sel otot polos mungkin juga ditingkatkan oleh IL-1 dalam leher rahim sementara mendownregulasi ekspresi inhibitor jaringan metalloproteinase (TIMP)-2, inhibitor endogen MMP-2, dengan peristiwa yang lebih diperkuat oleh produksi NF-KB. NF-KB sendiri dapat diaktifkan melalui toll-like receptor (TLR)-4 oleh protein matriks ekstraseluler seperti fragmen fibronektin janin, yang rusak selama renovasi serviks, sehingga memperkuat proses peradangan yang sedang

berlangsung. Dengan demikian, di akhir kehamilan dan selama persalinan, serviks tetap kokoh dan tertutup meskipun tekanan meningkat selama kehamilan, lalu di bawah pengaruh sejumlah mediator inflamasi, serviks melembut dan melebar.1,6

11

3. Membran Janin Pola pro-inflamasi serupa dengan yang diamati dalam miometrium terlihat dalam membran janin. Produksi IL-8, TNF-, IL-6 dan IL-1 semua meningkat pada membran janin dan cairan ketuban selama persalinan. Ditemukan juga peningkatan kadar MMP-9, dan penurunan tingkat TIMPs. Secara fungsional, rasio MMP/TIMP yang meningkat melemahkan membran janin, memfasilitasi pecahnya ketuban yang sering menjadi prekursor persalinan.6 Pemeriksaan selaput janin dari spesimen pra-persalinan yang diperoleh pada operasi caesar telah menunjukkan bahwa zona kelemahan ada di wilayah yang melapisi serviks. Fitur dari zona ini termasuk penurunan ketebalan dibandingkan dengan sisa selaput janin, peningkatan MMP-9 dan penurunan TIMP-3 dan juga peningkatan pembelahan poli (ADP-ribose) polimerase-1 (PARP1). PARP1 adalah enzim yang terlibat dalam perbaikan DNA dan apoptosis dan dengan demikian peningkatannya menunjukkan peningkatan apoptosis. Tampaknya menjelang akhir

kehamilan selaput janin dipersiapkan untuk persalinan melaluo proses renovasi untuk membentuk daerah lemah yang akan menjadi lokasi ruptur. Apa yang memulai dan mengembangkan proses ini tidak diketahui, tetapi pemahaman yang lebih besar mengenai peristiwa molekuler yang menyebabkan pecahnya membran mengarah pada pengembangan strategi terapi baru untuk menghentikan persalinan onset prematur.6 Membran janin memiliki peran penting, karena mereka adalah gerbang antara janin dan ibu, dan dapat mengirimkan sinyal pra-persalinan dari bayi ke miometrium ibu dan serviks. Protein surfaktan paru yang berasal dan fosfolipid mungkin menjadi kunci untuk hal ini: dengan semakin matangnya janin, semakin banyak jumlah yang diproduksi maka kadarnya akan meningkat dalam cairan ketuban. Protein surfaktan ini juga dapat berkontribusi pada respon inflamasi dalam membran janin dan kemudian

12

akan mempengaruhi serviks dan miometrium mengingat bahwa mereka merangsang aktivitas COX-2 melalui TLR-4 pada tikus dan prostaglandin E2 berikutnya (PGE2) produksi dalam amnion.6 Peningkatan produksi PGE2 amnion dapat menyebar melalui korion dan desidua untuk merangsang produksi prostaglandin di sel miometrium dan karenanya menyebabkan kontraktilitas. Janin dan plasenta juga dapat bersama-sama memicu pecahnya ketuban karena prostaglandin, TNF- dan corticotropin releasing hormon (CRH) (yang juga meningkat dalam cairan amnion aterm) merangsang produksi MMP-9, yang melemahkan membran dan dengan demikian memfasilitasi pecahnya ketuban.6 Jadi jika onset persalinan manusia memiliki fitur perubahan inflamasi dan endokrin, mana yang lebih dominan? Ada sedikit bukti menarik yang menunjukkan bahwa pada manusia perubahan hormonal merupakan sinyal akhir kehamilan dan memulai proses persalinan. Tidak seperti spesies hewan, manusia tampaknya tidak tergantung pada penurunan progesteron, maupun peningkatan estrogen untuk memulai persalinan. Sebaliknya,

tampaknya banyak proses yang kompleks dan saling terkait yang tergabung untuk mengakhiri fase tenang kehamilan dan memulai persalinan. Mitchell dan Taggart telah menyarankan model akumulasi modular sistem fisiologis dimana beberapa proses fisiologis saling berhubungan dan berkembang secara paralel sampai massa kritis tercapai dan menghasilkan persalinan. Model mereka juga menjelaskan bagaimana persalinan prematur dan aktivasi dari beberapa 'modul' yang tidak tepat bisa

mengakibatkan persalinan prematur sehingga konsep seperti itu bisa menjelaskan terjadinya persalinan aterm dan prematur. Penelitian lain mengusulkan bahwa hubungan antara proses tersebut didominasi oleh sistem inflamasi, peranan hormon dalam partus manusia telah diragukan, sistem kekebalan tubuh memiliki peranan yang lebih penting.1,6

13

Progesteron telah lama digambarkan sebagai steroid anti-inflamasi dan ini didukung oleh banyak data yang menunjukkan interaksinya dengan sistem kekebalan tubuh. Progesteron sendiri menghambat produksi IL-6 dalam arteri fetoplasenta, dan progestogen seperti medroxyprogesterone acetate menghambat berbagai sitokin pro-inflamasi dan chemokin di miometrium manusia. Yang menarik adalah interaksi progesteron dengan NF- KB, faktor transkripsi yang memiliki fungsi kunci dalam partus manusia. NF-KB meningkat dalam membran janin selama persalinan, tetapi secara negatif ditekan oleh aktivasi reseptor progesteron. Sebaliknya, NF-KB sendiri merepresi aktivitas reseptor progesteron, penelitian dari kelompok Carole Mendelson menunjukkan bahwa aktivasi NF-KB di miometrium manusia meregulasi isoform inhibitor PR. Penghilangan imunosupresif mempengaruhi dengan withdrawal progesteron fungsional. Fakta ini diinisiasi oleh peradangan dan aktivasi NF-KB.1,6 Estrogen dapat menginduksi baik pro-inflamasi atau efek anti-inflamasi, tergantung pada rangsangan kekebalan tubuh, jenis sel yang terlibat, organ target, konsentrasi estrogen dan reseptor. Sehubungan dengan ekspresi sitokin, estrogen dalam konsentrasi tinggi yang terlihat pada kehamilan dapat menghambat jalur pro-inflamasi yang diaktifkan oleh IL-1, IL-6 , IL-8 dan TNF- serta menghambat aktivitas natural killer cells.

Sebaliknya, sekresi anti-inflamasi interleukin IL-4, IL-10 dan perubahan faktor pertumbuhan (TGF)- dirangsang oleh estrogen tinggi.6 Meskipun efek anti-inflamasi jelas dari estrogen, estradiol in vivo dapat meningkatkan kemungkinan produksi melalui pro-inflamasi efek sitokin oleh sel T CD4+ yang

langsung

sirkulasi

leukosit

mengekspresikan ER-. Dengan demikian, meskipun estrogen memiliki efek stimulasi pada miometrium, interaksi yang sangat sistem kekebalan tubuh yang kompleks mungkin berkontribusi pada ketenangan yang dipertahankan selama kehamilan.5

14

CRH dan sumbu HPA sangat erat kaitannya dengan sistem kekebalan tubuh dan memiliki efek kompleks pada reproduksi sistem wanita manusia. CRH telah terbukti mengatur produksi sitokin, dan akibatnya inflamasi sitokin mempengaruhi produksi CRH. Baik TNF- dan IL-1 merangsang produksi CRH, dan sebaliknya CRH menghambat produksi IL-1 dan IL-6 oleh sel mononuklear darah perifer. CRH dapat mengurangi sitotoksisitas natural killer cells dan juga menghambat proliferasi sel. Peningkatan

produksi kortisol janin, juga terkait dengan pematangan paru janin dan produksi protein surfaktan dan fosfolipid yang hadir dalam cairan ketuban. Senyawa-senyawa tersebut adalah pro-inflamasi dan diperkirakan bahwa mereka mungkin menstimulasi produksi prostaglandin dan menginisiasi peradangan pada membran janin.1,6 Efek inflamasi sitokin pada OTR agak bertentangan dengan yang dijelaskan dalam literatur. Schmid dkk melaporkan downregulation mRNA OTR oleh IL-1 dalam miometrium, dan Rauk et al. juga melaporkan downregulation OTR mRNA setelah pengobatan dengan IL-1 dan setelah pengobatan dengan IL-6 di SD sel otot halus manusia. Namun, Terzidou et al. menunjukkan upregulation transien mRNA OTR dengan pengobatan miosit primer dengan IL-1. Promotor OTR berisi situs binding transkripsi putatif CCAAT/enhancer binding protein (C/EBP) dan NF-KB, yang merupakan faktor transkripsi yang diaktifkan oleh sitokin seperti IL-1 dan IL-6. IL-1 dan IL-6 meningkatkan sekresi oksitosin dalam sel otot polos uterus dan IL-1 telah diamati menambah kontraktilitas miometrium yang dirangsang oksitosin. Dengan demikian, ada kemungkinan bahwa hasil dari infiltrasi sel inflamasi dan peningkatan sitokin pro-inflamasi adalah upaya untuk mengaktifkan jaringan miometrium (setidaknya sebagian melalui peningkatan ekspresi OTR) dan untuk mempromosikan kontraktilitas.1,6

15

Gamabar 1. Konseptual kerangka interaksi sistem kekebalan tubuh dan endokrin. Dikutip dari Golightly dkk, 20101 Meskipun inflamasi telah dijelaskan berhubungan dengan persalinan aterm, ada bukti yang bahwa aktivasi dini pro-inflamasi terjadi pada sebagian besar wanita yang mengalami persalinan prematur. Selain itu, pada wanita dengan prematuritas, infeksi persalinan, yang secara

independen menginduksi respon inflamasi, memainkan peran penting dalam memulai onset prematur. Persalinan prematur diketahui

berhubungan dengan peningkatan kadar IL6 dan sitokin pro-inflamasi lainnya dalam cairan ketuban, yang seringkali muncul akibat infeksi. Lainnya telah menunjukkan peningkatan kadar pro-inflamasi sitokin dalam cairan serviks wanita baik dalam persalinan prematur aktif atau mereka yang dalam ancaman prematur.1,6 Mengingat peran inflamasi pada awal persalinan, beberapa kelompok telah menyelidiki agen anti-inflamasi untuk mengatasi persalinan prematur. Antagonis IL1b menghambat IL1b yang menginduksi persalinan prematur

16

pada tikus. Data menunjukkan bahwa IL10 menghambat lipopolisakarida (LPS) yang

dan prostaglandin J2 menginduksi persalinan

prematur pada tikus, keduanya tampaknya menghambat kontraksi rahim. Baru-baru ini, prokineticins telah ditunjukkan memiliki peran dalam menginduksi pro-inflamasi mediator dalam jaringan kehamilan manusia.1

III. PROKINETICIN Pada tahun 1999 sebuah protein kecil kaya residu sistein diisolasi dari sekresi kulit katak Bombina variegata dan diberi nama Bv8, untuk menunjukkan asalusulnya (B. variegata) dan yang berat molekul (kDa 8). Bv8 juga ditemukan di guinea pig, ileum tikus, usus tikus, dan induksi hiperalgesia pada tikus. Karena banyaknya urutan peptida bioaktif yang disekresikan oleh kelenjar olocryne kulit amfibi yang dilestarikan sepanjang evolusi untuk mempertahankan selular dasar atau proses perkembangan, tingginya tingkat identitas antara amfibi, ikan dan reptil, peptida menyerupai Bv8 mungkin juga ditemukan pada mamalia. Dalam beberapa tahun setelah penemuan Bv8, kloning cDNA mengkonfirmasikan adanya Bv8 hortologues di tikus, sapi,dan monyet.7 Protein ini di mamalia diberi nama prokineticin1 (PK1 atau EGVEGF, endocrine gland-derived vascular endothelial growth factor) dan prokineticin2 (PK2 atau mBv8) karena kemampuan mereka untuk mengkontraksikan ileum marmot. Mereka dikosifikasikan oleh dua gen berbeda, PROK1 dan PROK2. Bentuk kedua dari PK2 telah diidentifikasi dan diberi nama PK2b karena menyisipkan 21 dasar asam amino dalam urutan nya.7 Tiga kelompok independen kemudian mengidentifikasi dua reseptor Gprotein-coupled yang berhubungan erat untuk Bv8/PKs, prokineticin reseptor 1 (PKR1) dan reseptor prokineticin 2 (PKR2). Penelitian intensif selama beberapa tahun terakhir telah menunjukkan bahwa aktivitas biologis protein

Bv8/Prokineticin mencakup angiogenesis dan keterlibatan dalam reproduksi dan kanker, survival neuronal dan neurogenesis, hormon hipotalamus. Sekresi,

17

kontrol ritme sirkadian dan modulasi kompleks perilaku, seperti makan dan minum. Tingginya tingkat ekspresi Bv8/PK2 manusia dalam tulang sumsum, organ limfoid dan leukosit menunjukkan keterlibatan peptida ini di

hematopoiesis dan inflamasi dan proses imunomodulator. Selain itu, penurunan ambang nyeri dramatis yang dihasilkan oleh Bv8 bertindak pada PKRs dalam neuron sensorik menunjukkan bahwa Bv8/prokineticins dan reseptor mereka dapat bertindak sebagai mediator inflamasi dan nyeri neuropatik.7,8

1. Struktur Protein Prokinecticins (PKs) adalah dua protein yang baru diidentifikasi dan berperan dalam kondisi fisiologis dan patologis. Istilah PK1 dan PK2 dikemukakan oleh Li et al. untuk mencerminkan fungsi mereka dalam mendorong kontraksi spesifik dan kuat pada otot polos saluran pencernaan. Selanjutnya, LeCouter et al. menjelaskan faktor pertumbuhan yang memicu respon mitogenik yang kuat dan direproduksi dalam kelenjar endokrin yang diturunkan sel endotel. Efek yang sama yang disebabkan oleh protein ini dan oleh faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) maka protein ini diberi nama kelenjar endokrin VEGF (EG-VEGF). Meskipun ada beberapa kesamaan dalam fungsi dan mekanisme kontrol VEGF dan EG-VEGF, dua faktor ini secara struktural tidak berhubungan. Urutan asam amino untuk PK1 dan EG-VEGF identik, dan, untuk tujuan ulasan ini, istilah 'PK1' yang akan digunakan di seluruh pembahasan.7,8,9 PK1 adalah ortholog manusia yang diisolasi dari protein tidak beracun dari bisa ular mamba hitam (Dendroaspis polylepis) dan diberi nama protein venom A (VPRA) atau mamba intestinal toxin 1 (MIT1), karena kemampuannya untuk mengkontraksikan ileum marmot. PK1 adalah 80% homolog dengan VPRA/MIT1 dan merupakan protein yang matang dari 86 asam amino, dengan sinyal peptida dari 19 asam amino. Gen yang mengkode

18

prekursor PK1 terletak pada kromosom 1p21 manusia dan dikodekan oleh tiga ekson.8 PK2 adalah paralog manusia PK1 dan ortholog dari protein yang diisolasi dari sekresi kulit katak Bombina variegata, yang dikenal sebagai Bv8. Sebuah varian PK2 telah dijelaskan dalam manusia, tikus dan testis banteng, memiliki insert arginin dan lisin kaya residu 21 asam amino. Hal ini menyebabkan varian yang disebut 'Bv8-dasar' (Bv8-b). Prekursor PK2 terletak pada kromosom manusia 3p21.1 dan dikodekan oleh empat ekson, dengan ekson ketiga menjadi subjek splicing alternatif.8,9 PK1 dan PK2 berbagi 44% identitas asam amino dan juga berbagi struktur umum motif protein. Mereka memiliki urutan N-terminal (AVITGA), yang penting untuk aktivitas dari protein. Mutasi untuk urutan ini, dengan memasukkan sebuah metionin sebelum N-terminal alanin, substitusi dari alanin N-terminal dengan metionin atau penghapusan dari dua asam amino pertama, akan menghasilkan antagonis PK reseptor (PKR). Fitur lain dari PKS adalah adanya sepuluh sistein kekal, yang diperkirakan akan membentuk lima ikatan disulfida. Ikatan-ikatan disulfida ini diperkirakan untuk membentuk lipatan dalam molekul PK1 mirip dengan yang dibentuk dalam colipase protein terkait, dan Dickkopfs, yang penting untuk aktivitas protein rekombinan, mutasi sistein atau penggantian sistein menghasilkan protein yang memiliki aktivitas yang sama dengan PKRs.7,8 PKS adalah ligan untuk dua G-protein-coupled receptors (GPCRs) yang saling terkait erat, disebut PKR1 dan PKR2, yang berbagi identitas asam amino 85% dan menunjukkan perbedaan terbesar dalam urutan N-terminal mereka. Urutan mereka hampir identik dalam domain transmembran, menunjukkan bahwa mekanisme aktivasi mereka identik dan molekul analog kecil tidak akan bisa dibedakan, seperti halnya PK1 dan PK2. Afinitas dari faktor-faktor reseptor mereka mirip, dengan PK2 yang menunjukkan afinitas yang cukup tinggi untuk kedua reseptor.7

19

2. Reseptor Semua prokineticins mengerahkan fungsi biologis mereka melalui aktivasi dari dua protein G- reseptor, prokineticin reseptor-1 dan -2 (PKR1 dan PKR2) yang dikode oleh gen yang terletak di kromosom manusia daerah 2q14 dan 20p13. Reseptor ini berbagi 85% identitas asam amino dan berbeda terutama dalam urutan N-terminal mereka. Reseptor berpasangan Gq, Gi dan Gs untuk memediasi mobilisasi kalsium intraseluler, fosforilasi p44/p42 mitogen yang diaktifkan protein kinase, serin/treonin kinase Akt dan cAMP. Aktivasi reseptor telah menunjukkan proses proliferasi, anti-apoptosis, diferensiasi dan migrasi/mobilisasi sel target di berbagai sistem. Pola ekspresi prokineticins dan reseptor mereka telah dilaporkan dalam berbagai jaringan, yang memberikan isyarat untuk fungsi biologis spesifik dalam jaringan. Selain itu, Pola ekspresi G-protein diferensial dan beberapa G-protein coupling dari reseptor lebih meningkatkan kompleksitas fungsional dari sistem. Ini memungkinkan sel-sel untuk melakukan fungsi fisiologis yang berbeda dalam menanggapi rangsangan ligan yang sama.7,9 Ekspresi profil dinamis Prok-1 juga telah dilaporkan dalam uterus, ovarium dan plasenta dalam menanggapi perubahan hormonal seluruh siklus menstruasi dan selama kehamilan. Mengenai ekspresi spesifik jaringan pada sistem, diketahui bahwa estrogen, progesteron chorionic, gonadotropin dan hypoxia-inducible factor (HIF-1) memediasi ekspresi dinamis dari Prok-1 di saluran reproduksi. Aktivasi jalur mitogen-activated protein kinase (MAPK), mungkin melalui faktor transkripsi c-jun/fos, yang sangat penting untuk ekspresi PK-R1 di pial neural sel enterik.8 Belum banyak yang diketahui mengenai reseptor PKs. Karakterisasi promotor prokineticins dan reseptor mereka karena akan sangat memudahkan identifikasi jaringan-spesifik regulator untuk sistem. Hal ini juga dicatat bahwa ekspresi profil prokineticins dan reseptor mereka dalam tikus sedikit

20

berbeda dari yang di manusia, menunjukkan bahwa inaktivasi dari orthologue tikus dapat mengakibatkan fenotipe yang mungkin secara substansial berbeda dari manusia.8

3. Aktivitas Biologis a). Gastrointestinal Prok-1 dan Prok-2 memiliki fungsi yang sama dan terlibat dalam berbagai kegiatan di berbagai jaringan. Nama PKs diambil karena kemampuannya untuk mengkontraksi usus tikus. PK-R1 dihasilkan oleh pleksus myenterik dari bagian proksimal usus tikus di mana Prok-1 melemaskan proksimal usus melalui mekanisme nitrat dimediasi oksida sedangkan Prok-2 tidak mempengaruhi kontraksi otot tikus. Perbedaan menunjukkan kekhususan jaringan dan jenis sistem. Sejalan dengan peran regulasi PKs dalam pleksus myenteric, Prok-1 dan PK-R1 baru-baru ini telah

terdeteksi dalam saraf mukosa/mesenkim dan puncak sel enterik (NCC) dari usus embrio tikus. Prok-1 memodulasi baik proliferasi dan diferensiasi NCC enterik selama perkembangan sistem saraf enterik (ENS), yang pada akhirnya berkontribusi terhadap pembentukan myenteric dan submukosa pleksus enterik. Secara khusus, Prok-1 juga menginduksi ekspresi

neurotransmiter, seperti nitrat neuronal oksida sintase (nNOS) dan vasoaktif usus peptida (VIP), Prok-1 juga dapat memediasi formasi dari inhibitori musculomotor neuron.7,8,9

b). Jaringan steroidogenik dan saluran reproduksi Prok-1 juga disebut endocrine gland-derived vascular endothelial growth factor (EG VEGF) karena bentuknya yang unik dan memiliki efek angiogenik selektif dalam kelenjar endokrin. Prok-1 ditunjukkan untuk mempromosikan angiogenesis dalam ovarium dan testis dan

21

menginduksi proliferasi, migrasi dan fenestration sel endotel yang berasal dari kelenjar adrenal. Namun demikian, tidak seperti faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), Prok-1 adalah mitogen angiogenik yang sangat spesifik dan hanya mengatur kelenjar endokrin endotelium pembuluh darah, tetapi tidak sel endotel yang berasal dari aorta vena, umbilkus atau kornea. Selain sel endotel, Prok-1 juga diekspresikan dalam sel-sel Leydig testis manusia dan diyakini untuk mempromosikan angiogenesis interstisial untuk mendukung aktivitas endokrin testis. Ekspresi Prok-2, di sisi lain, dibatasi hanya pada spermatosit primer. Ekspresi komplementer Prok-1 dan VEGF telah dilaporkan dalam sel granulosa, yang mengelilingi sel stroma (sel teka) serta korpus luteum dalam ovarium. Uji in vitro menunjukkan bahwa Prok-1 mempromosikan proliferasi dan kelangsungan hidup sel endotel dari korpus luteum sapi. Hal ini juga secara tidak langsung menginduksi angiogenesis dengan merangsang ekspresi VEGF. Dalam uterus, ekspresi puncak dari Prok-1 ditemukan dalam epitel kelenjar midluteal endometrium peri-implantasi,

menunjukkan bahwa mungkin Prok-1 memfasilitasi implantasi dengan meningkatkan permeabilitas mikrovaskuler endometrium. Pada plasenta, ekspresi yang kuat dari Prok-1 oleh sinsitiotrofoblas, menunjukkan bahwa ia juga bertindak sebagai faktor pertumbuhan plasenta untuk diferensiasi trofoblas.1,7,8,9

c). Sistem saraf sentral dan peripheral Prok-2, tetapi tidak Prok-1, adalah tombol pengatur beragam proses biologis dalam sistem saraf pusat. Hal ini banyak diekspresikan dalam otak tikus dan bertindak sebagai faktor neurotropik endogen untuk mendukung survival saraf. Selain itu, Prok-2 dan PK-R2 juga banyak ditemukan di inti suprachiasmatic dan mengendalikan ritme sirkadian perilaku. Dalam olfactory bulb, Prok-2 menginduksi zona migrasi yang

22

diturunkan subventricular neuronal dan mengatur morfogenesis olfactory bulb. Dalam sistem saraf perifer, PK-Rs dinyatakan dalam ganglion akar dorsal (DRG) dan Prok-2 ditemukan untuk terlibat dalam nociception tersebut. Dalam kultur in vitro pada DRG neuron tikus menunjukkan bahwa Prok-2 secara signifikan menurunkan ambang nociceptor dari rangsangan fisik dan kimia. Penelitian selanjutnya menunjukkan bahwa Prok-2 penyebab hiperalgesia dengan menginduksi reseptor potensial vanilloid 1 transien (TRPV1) di neuron DRG, pada gilirannya, mengurangi ambang nociceptive untuk rangsangan termal dan mekanik. Secara konsisten, Pk-r1-null tikus juga menunjukkan nociception akut gangguan dan nyeri inflamasi serta sensasi panas.7,8

d). Sumsum tulang, perifer dan kardiomiosit Peran prokineticins lainnya adalah haematopoiesis dan regulasi dari respon kekebalan. Prokineticins dapat mempromosikan survival dan diferensiasi granulocytic dan moncytic, juga merangsang mobilisasi sel hematopoietik dan memodulasi respon kekebalan. Peran sinyal Prok-2/PK-R1 tidak dibatasi hanya dalam mempromosikan pertumbuhan endotel kapiler, namun juga kelangsungan hidup kardiomiosit. Prok-2, melalui aktivasi PK-R1, menginduksi pembentukan pembuluh darah jantung dalam kultur independen VEGF sel endotel. Selain itu, Prok-2 juga mengaktifkan Akt untuk melindungi kardiomiosit terhadap stres oksidatif dan menyelamatkan miokardium dari miokard infark dalam model tikus.7,8

IV. PROKINETICIN DAN INISIASI PERSALINAN A. Prokineticins sebagai mediator inflamasi Prokineticins diekspresikan oleh sel-sel kekebalan tubuh, termasuk sel B dan T dan umumnya terdeteksi di lokasi respon inflamasi . Yang penting, reseptor

23

untuk prokineticins umumnya terdeteksi pada permukaan sel-sel kekebalan tubuh seperti makrofag dan neutrofil, hal ini menunjukkan bahwa prokineticins mungkin memainkan peran penting dalam regulasi autokrin respon inflamasi dan kekebalan tubuh.10 Ada bukti yang berkembang bahwa kadar prokineticins yang meningkat di lokasi peradangan dan terlibat dalam mediasi inflamasi nyeri. Dalam model hewan PROK1 telah ditunjukkan mengikat tulang sel sumsum mononuklear dan meningkatkan pembentukan populasi sel adeheren. Sel-sel ini menunjukkan fenotipe makrofag seperti PROK1 yang menginduksi diferensiasi progenitor sel makrofag. Efek PROK1 ini juga telah dikonfirmasi pada manusia di mana stimulasi sumsum tulang CD34 + dengan PROK1 secara dramatis mempercepat status pematangan dan mengakibatkan pengembangan populasi dari monosit / makrofag. Selanjutnya, monosit yang dirangsang PROK1 mengekspresikan tingkat TNF yang lebih tinggi dengan menurunkan secara simultan antiinflamasi IL10, hal ini menunjukkan bahwa PROK1 tidak hanya merangsang diferensiasi monosit tetapi juga mengubah fungsi mereka dengan meningkatkan pro-inflamasi.1,10 Efek pro-inflamasi PROK1 juga ditunjukkan oleh kemampuannya untuk menginduksi ekspresi chemokin CCl4, CXCL1 dan CXCL8 pada monosit manusia. Hal ini menunjukkan bahwa PROK1 mungkin merupakan mekanisme perekrutan leukosit yang signifikan dan menginvasi jaringan yang diamati dalam peradangan. PROK2 dan ortholog amfibi Bv8 telah terbukti penting dalam memediasi haematopoiesis dan respon imun bawaan. 10,11 Efek pro-inflamasi PROK2 telah dibuktikan pada makrofag tikus dimana PROK2 meningkatkan kemotaksis dan mempromosikan produksi IL1b dan TNF dengan penurunan paralel sekresi anti-inflamasi IL10. Secara signifikan, semua efek dimediasi melalui PROKR1 dan efek ini tidak ditemukan dalam prokr12/2 tikus. Peran kunci dari PROKR1 dalam memediasi respon inflamasi ditunjukkan dengan respon dalam produksi sitokin di splenocytes tikus. Studi

24

ini menunjukkan bahwa PROK2 via PROKR1 secara signifikan mengupregulasi pro-inflamasi IL1b berdampingan dengan downregulasi dari antiinflamasi IL4 dan IL10. Selain itu, neutrofil yang dirangsang dengan PROK2 memperoleh peningkatan potensi migrasi dan mobilisasi sel dari sumsum tulang ke situs tumor pankreas tikus tergantung pada aktivasi PROK2.12 Secara kolektif penelitian ini menunjukkan bahwa prokineticins

mempromosikan peradangan dan ekspresi mereka dipengaruhi oleh faktor proinflamasi, dan ini merupakan mekanisme penting dalam respon imun bawaan. Hal ini menunjukkan bahwa mungkin prokineticins berfungsi sebagai faktor penting yang terlibat dalam gangguan inflamasi. Saat ini telah muncul berbagai laporan mengenai disregulasi prokineticin pada beberapa penyakit inflamasi, misalnya PROK1 telah terbukti meningkat dalam jaringan endometriotik ektopik, dan secara signifikan meningkat pada pasien pre-eklampsia. PROK2 adalah mediator neutrofil tergantung angiogenesis penting pada tahap awal perkembangan neoplastik, dan PROK1 dan PROKR1 diinduksi dengan cepat dalam model murine dengan kolitis.10,11

B. Peran prokinetisin dalam inisiasi persalinan Ekspresi prokineticin telah dilaporkan di unit uteroplasenta aterm, ini menunjukkan adanya fungsi prokineticins dalam induksi persalinan.

Peningkatan ekspresi PROK2 di miometrium dan serviks telah ditunjukkan dengan analisis microarray. Dalam plasenta, ekspresi PROK1 dan PROKR1 terdeteksi di plasenta trimester ketiga. Dalam studi ini, PROKR1 ditemukan dalam pembuluh darah dan makrofag plasenta, dan menunjukkan bahwa PROK1 berpotensi mengatur kekebalan tubuh dan fungsi sel pembuluh darah dan menanggapi inflamasi dalam jaringan kehamilan. Dalam jaringan plasenta, PROK1 telah ditunjukkan meningkatkan ekspresi mediator inflamasi seperti COX2 dan IL8. COX2 diturunkan prostaglandin, bersama dengan chemokin seperti IL8, bertindak untuk mengaktifkan sel-sel kekebalan tubuh

25

permeabilitas, vaskular dan infiltrasi sel inflamasi selama persalinan. Prostaglandin juga terlibat dalam pematangan serviks dan kontraksi uterus, sehingga tingkat COX2yang lebih tinggi merupakan penanda penting dari persalinan yang sedang berlangsung. 1,10,12 Oleh karena itu, PROK1 dan PROKR1 merupakan jalur inisiasi untuk respon inflamasi dalam plasenta trimester ketiga mengarah ke terjadinya partus. Pro-inflamasi yang serupa dengan yang diamati dalam plasenta juga dilaporkan dalam miometrium dan serviks selama persalinan dimana terdeteksi peningkatan kadar prokineticins.1,13

Gambar 2. Mekanisme kerja prokinetisins dan reseptor nya dalam persalinan sebagai respon terhadap infeksi bakteri Dikutip dari Denison dkk, 20101 Jalur inflamasi Prokineticin dapat bertindak untuk meningkatkan chemotaxis sel imun polimorfonuklear seperti neutrofil melalui induksi ekspresi chemokin seperti IL8 dan CXCL1. Neutrofil juga mengekspresikan reseptor prokineticins yang ketika dirangsang meningkatkan potensi migrasi mereka. Prokineticins

26

juga berkontribusi dalam menstimulasi sitokin seperti IL1b oleh neutrofil, yang diakui sebagai mediator penting dari inflamasi dalam proses persalinan. Selain itu, peningkatan ekspresi MMPs dalam miometrium selama persalinan dan prokineticins mungkin memainkan peran penting dalam induksi ekspresi MMP dalam miometrium melalui fosforilasi reseptor faktor pertumbuhan epidermal yang merupakan mekanisme intraseluler yang dikenal untuk mengatur ekspresi MMP.1,13 Prokineticins awalnya dikenal karena memiliki efek kuat terhadap kontraktilitas otot polos seperti pada saluran pencernaan. Efek kontraktil dimediasi melalui induksi masuknya kalsium dalam sel otot polos. Oleh karena itu, prokineticins juga dapat berkontribusi ke awal persalinan dengan menginduksi kontraktilitas otot halus miometrium. Prokineticins dapat menginduksi kontraktilitas miometrium langsung melalui PROKR1 seperti yang ditemukan dalam miometrium kehamilan aterm.1 Prostaglandin juga

diakui sebagai regulator kunci dari kontraktilitas miometrium persalinan. Prokineticins juga dapat berkontribusi untuk memicu kontraktilitas miometrium secara tidak langsung melalui induksi mediator inflamasi seperti ekspresi COX2 dan pelepasan prostaglandin.1,10,13

V. RINGKAAN Konsep persalinan tradisional dan bukti pada hewan, menunjukkan bahwa persalinan adalah peristiwa hormonal, namun beberapa tahun terakhir, beberapa peneliti telah mengusulkan bahwa peristiwa-peristiwa utama persalinan manusia adalah proses inflamasi, dengan perubahan hormonal yang bersifat sekunder atau pelengkap. Ekspresi prokineticin telah dilaporkan di unit uteroplasenta aterm, ini menunjukkan adanya fungsi prokineticins dalam induksi persalinan Peningkatan ekspresi PROK2 di miometrium dan serviks telah ditunjukkan dengan analisis microarray. Dalam plasenta, ekspresi PROK1 dan PROKR1 terdeteksi di plasenta

27

trimester ketiga. PROKR1 ditemukan dalam pembuluh darah dan makrofag plasenta, dan menunjukkan bahwa PROK1 berpotensi mengatur kekebalan tubuh dan fungsi sel pembuluh darah dan menanggapi inflamasi dalam jaringan kehamilan. Dalam jaringan plasenta, PROK1 telah ditunjukkan meningkatkan ekspresi mediator inflamasi seperti COX2 dan IL8. COX2 diturunkan prostaglandin, bersama dengan chemokin seperti IL8, bertindak untuk

mengaktifkan sel-sel kekebalan tubuh permeabilitas, vaskular dan infiltrasi sel inflamasi selama persalinan. Prostaglandin juga terlibat dalam pematangan serviks dan kontraksi uterus, sehingga tingkat COX2yang lebih tinggi merupakan penanda penting dari persalinan yang sedang berlangsung. Jalur inflamasi Prokineticin dapat bertindak untuk meningkatkan chemotaxis sel imun polimorfonuklear seperti neutrofil melalui induksi ekspresi chemokin seperti IL8 dan CXCL1. Neutrofil juga mengekspresikan reseptor prokineticins yang ketika dirangsang meningkatkan potensi migrasi mereka. Prokineticins juga berkontribusi dalam menstimulasi sitokin seperti IL1b oleh neutrofil, yang diakui sebagai mediator penting dari inflamasi dalam proses persalinan. Selain itu, peningkatan ekspresi MMPs dalam miometrium selama persalinan dan prokineticins mungkin memainkan peran penting dalam induksi ekspresi MMP dalam miometrium melalui fosforilasi reseptor faktor pertumbuhan epidermal yang merupakan mekanisme intraseluler yang dikenal untuk mengatur ekspresi MMP.

VI. RUJUKAN 1. Catalano, Lannagan, Gorowiec, Denison, Norman, and Jabbour1.Prokineticins: novel mediators of inflammatory and contractile pathways at parturition? Molecular Human Reproduction, 2010; 16 : 311 319, 2. Schwartz, LB. Understanding human parturition. The Lancet, 1997; 350:1792-3 3. Mitchell, MD. The initiation of parturition. Current Obstetrics and Gynecology, 1994; 4: 74-78

28

4. Lockwood, CJ. The initiation of parturition at term. Obstet Gynecol Clin N Am. 2004; 31: 935 947 5. Pearson, RD. Immunogenicity, parturition and the prostaglandins. Medical Hypotheses, 1979; 5: 1297-1303 6. Golightlya, Jabbourb, Normana. Endocrine immune interactions in human parturition. Molecular and Cellular Endocrinology, 2011; 335: 5259 7. Negri, Lattanzi, Giannini, Melchiorri. Bv8/Prokineticin proteins and their receptors. Life Sciences, 2007;8: 11031116 8. Ngan, Tam. Prokineticin-signaling pathway. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2008;40: 16791684 9. Ralbovsky et al. Triazinediones as prokineticin 1 receptor antagonists. Part 1: SAR, synthesis and biological evaluation. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009; 19: 26612663 10. Hoffmann, Feige, Alfaidy. Placental Expression of EG-VEGF and its Receptors PKR1 (Prokineticin Receptor-1) and PKR2 Throughout Mouse Gestation. Placenta, 2007; 28: 1049-58 11. Balasubramanian, et al. The puzzles of the prokineticin 2 pathway in human reproduction. Molecular and Cellular Endocrinology, 2011; 346: 4450 12. Evans et al. Prokineticin 1 Signaling and Gene Regulation in Early Human Pregnancy Endocrinology, 2008; 149: 28772887. 13. Fiona et al. Prokineticin-1: A Novel Mediator of the Inflammatory Response in Third-Trimester Human Placenta. Endocrinology; 149: 34703477