Patogenesis dan Gejala Klinis Demam Berdarah Dengue

Budi Setiawan
Divisi Penyakit Tropik dan Infeksi Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI / RSCM

Pendahuluan
masalah kesehatan yang serius di Indonesia. Depkes (2005) 80.837 kasus Demam Berdarah Dengue (DBD) dan 1.099 kematian akibat DBD.

Disebabkan oleh infeksi virus Dengue. Manifestasi klinis infeksi virus Dengue sangat beragam dari asimtomatik kematian.

Penyebaran Dengue di Dunia

Areas infected with Aedes aegypti Areas with Aedes aegypti and dengue epidemic activity

Virus Dengue
Famili : Flaviviridae. Genus : Flavivirus. 4 serotipe : DEN-1, DEN-2, DEN-3, DEN4. Transmisi virus oleh nyamuk Aedes aegypti.

Replikasi dan Transmisi Virus

Virus Dengue Saliva nyamuk Target Organ pada Manusia Infeksi sel darah putih dan sistem limfatik Sistem Sirkulasi Manusia Digigit nyamuk Saliva nyamuk Replikasi virus di usus dan organ lainnya pada nyamuk Kelenjar ludah nyamuk

Patogenesis
Teori yang dianut sejak lama secondary heterologous infection (Halstead, 1973). Teori ini direvisi oleh Kurane dan Ennis (1994) patofisiologi DBD melibatkan kebocoran plasma, trombositopenia dan koagulopati.

Hipotesis Secondary Heterologous Infection

Sumber : Suvatt 1977

Respon Imun pada DBD

1. Antibody dependent enhancment hypotesis merupakan suatu respon humoral pembentukan antibodi. 2. Respon imun seluler oleh limfosit T baik CD4 maupun CD8. 3. Fagosit virus oleh monosit maupun makrofag. 4. Peranan komplemen melalui C3a dan C5a.

Infeksi Dengue pada Makrofag

IFN
+ AB

IL-1 IL-6 TNF PAI-2 INF Monokines Histamin

Kebocoran Plasma

IFN

Lysis

Gubler DJ, 1997

Virus Dengue + Endotel

Disfungsi Endotel
Jalur ekstrinsik (tissue factor pathway)
Jalur intrinsik

Aktivasi faktor IXa

Biasanya terjadi pada DBD stadium III dan IV

Abnormalitas pada Kaskade Koagulasi

Hilangnya protein C, protein S dan antitrombin III di darah dalam jumlah yang banyak. Plasminogen teraktivasi plasmin degradasi fibrin menjadi produknya tetapi tidak terjadi DIC yang klasik. Sitokin mengaktifkan monosit, trombosit dan sel endotel untuk menghasilkan produce tissue factor, trombomodulin dan PAI-1.
Wills BA et al. CID 35:277-85, 2002.

Pengikatan fragmen C3g

Antibodi terhadap virus dengue

Proses koagulopati dan sekuestrasi di perifer Konsumsi trombosit

Supresi megakariosit
Sumsum tulang hiposeluler

Destruksi trombosit

Trombositopenia
Peningkatan kadar b-tromboglobulin dan PF4

Gangguan pelepasan ADP

Degranulasi trombosit

Spektrum Klinis
Infeksi virus dengue
Asimtomatik Undifferentiated febrile illness (Viral syndrome)
Tanpa perdarahan

Simtomatik
Demam Dengue (DD)

Demam Berdarah Dengue (DBD)

Tanpa syok

Dengan perdarahan

Dengue Shock Syndrome

Demam Dengue

DBD

Monograph on Dengue/Dengue Hemorrhagic Fever, WHO, 1993

Demam Dengue
tergantung pada usia penderita. Bayi dan anak kecil undifferentiated febrile disease dan rash makulopapular. Remaja dan dewasa demam (biasanya bifasik), sakit kepala berat, nyeri retroorbita, pegal-pegal, mual dan muntah, rash. mungkin terdapat leukopenia dan trombositopenia. Dapat juga terjadi komplikasi perdarahan.

Manifestasi Klinis Utama Demam Berdarah Dengue

Asites Efusi Pleura

Manifestasi Klinis DBD

Demam suhu tinggi (>390C) dan menetap selama 2 7 hari. Facial flush. Fenomena perdarahan tersering : tes tourniquet positif, mudah memar dan lebam pada tempat pengambilan darah. Hepatomegali Kegagalan sirkulasi

Gejala Konstitusional Lainnya

Anoreksia, muntah. Sakit kepala. Pegalpegal. Sakit tenggorok dan faring yang hiperemis pada pemeriksaan. Nyeri ulu hati, nyeri perut kanan atas.

Tourniquet Test
Sensitivitas 41.6% Spesifisitas 94.4% Positive predictive value 98.3% Negative predictive value 17.3% Likelihood ratio = 7.4 Tourniquet Test () tidak menyingkirkan adanya infeksi dengue.
Cao XT et al Trop Med Int Hlth 7:125, 2002

Dengue Shock Syndrome

Biasanya diawali dengan keluhan nyeri perut tiba-tiba. Ditandai dengan :
Pasien awalnya letargi gelisah masuk fase syok. Sianosis. Nadi yang lemah dan cepat, capillary refill time > 2 detik. Hipotensi, Pasien teraba dingin dan lembab. Anuria. Efusi pleura dan asites (+).

Laboratorium
Trombositopenia (<100.000/L) biasanya pada hari 3 4. Peningkatan hematokrit > 20% peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma (+). Lekopenia lekositosis ringan khas : netropenia pada akhir masa demam dan limfositosis relatif sebelum masuk fase syok.

Laboratorium (lanjutan)
Penurunan fibrinogen, protrombin, faktor VIII, faktor XII dan antitrombin III. Penurunan kadar C3 di dalam serum. Hipoproteinemia tanda kebocoran plasma. Peningkatan kadar serum aspartat/alanin aminotransferase. Kadar elektrolit pemantauan pemberian cairan. Ureum/creatinin jika terdapat gangguan fungsi ginjal.

Laboratorium (lanjutan)
Asidosis metabolik pada syok yang memanjang. Peningkatan kadar blood urea nitrogen pada fase syok terminal. Imunoserologi :
IgM (+) mulai hari 3 5 meningkat menghilang setelah 60 90 hari. IgG (+) mulai hari 14 (infeksi primer) atau hari 2 (infeksi sekunder).

TINGKAT ANTIBODI

IgG IgM

IgG Virus

IgM

Virus

5 10 15 Awal Timbul gejala Infeksi primer

5 Awal

(hari)

Timbul gejala Infeksi sekunder

Gambar : respon imun terhadap infeksi dengue

Foto Toraks
Terdapat efusi pleura biasanya pada sisi kanan. Luasnya efusi pleura berkaitan dengan derajat keparahan penyakit.

Perjalanan Penyakit
Plaque Reduction Neutralization Test Hemagglutination Inhibition IgM dan IgG ELISA Rapid Tests
Syok Perdarahan

Isolasi virus Molecular techniques Dengue antigen capture ELISA

Anti-dengue Ab

Gigitan nyamuk

Demam Viremia

-4

-2

10

12

Hari Sakit

Kriteria Diagnosis DBD (WHO 1997)

Demam, atau riwayat demam akut, antara 2-7 hari biasanya bifasik Trombositopenia (< 100.000/mm3) Terdapat minimal satu dari manifestasi perdarahan berikut ini:
Uji tourniquet positif Petekie, ekimosis, atau purpura Perdarahan mukosa, saluran cerna, bekas suntikan/di tempat lain Hematemesis atau melena

Terdapat minimal satu dari tanda-tanda plasma leakage oleh karena peningkatan permeabilitas kapiler berikut:
Hematokrit meningkat > 20% dibandingkan hematokrit rata-rata pada usia, jenis kelamin, dan populasi yang sama Hematokrit turun hingga > 20% dari hematokrit awal, setelah pemberian cairan Terdapat efusi pleura, asites , hiponatremia, hipoalbuminemia

Derajat Penyakit DBD

Derajat I
Demam tidak khas, uji Tourniquet positif.

Derajat II
Derajat I + perdarahan spontan (biasanya di kulit ataupun di tempat lain)

Derajat III
Kegagalan sirkulasi (gelisah, nadi cepat & lembut, tekanan nadi turun (20mmHg), hipotensi, akral dingin & lembab)

Derajat IV
Syok berat, nadi tak teraba, TD tak terukur

Prinsip
Deteksi dini !!! Simtomatik dan suportif. Perjalanan penyakit DBD sulit diramalkan perlu monitor berkala. Perembesan plasma terjadi pada 24-48 jam setelah demam reda (time of fever defervescence) penggantian volume plasma (volume replacement) !!! Antipiretik paracetamol untuk mempertahankan suhu < 390C.

Protokol Tatalaksana
Protokol 1 penanganan tersangka DBD dewasa tanpa syok. Protokol 2 pemberian cairan pada tersangka DBD dewasa di ruang rawat. Protokol 3 penatalaksanaan DBD dengan peningkatan Ht >20%. Protokol 4 penatalaksanaan perdarahan spontan pada DBD dewasa. Protokol 5 tatalaksana dengue shock syndrome pada dewasa.

Apakah Trombositopenia perlu diobati dengan pemberian transfusi?

Karena pemberian trombosit tidak terbukti efektivitasnya

Lum LC et al. J Pediatr 140:629, 2002.

Pendahuluan (2)
GANGGUAN HEMOSTASIS ACTIVASI KOAGULASI KEBOCORAN VASKULER

DISFUNGSI ENDOTEL
PERDARAHAN & GANGGUAN FUNGSI ORGAN

Patogenesis dan Patofisiologi DBD

TEORI-TEORI: VIRULENSI DAN BEBAN VIRUS ADE MEDIATOR ENDOTOKSIN APOPTOSIS GENETIK ENDOTEL

GANGGUAN HEMOSTASIS DAN KEBOCORAN VASKULER

Dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome has occurred in some (not all) dengue epidemics since the 1950s.

WHY?

Intuitive answer Differences in virus virulence

INTRINSIC FACTORS
Innate Immunity Immune Response
B cell responses T cell responses

INTRINSIC FACTORS
Humans: susceptibility vs resistance.
Race1: HLA2: Caucasian/Asian African HLA-A*0207 HLA-A*0203 HLA-B*52 HLA-B*51 HLA-A*24 HLA-A*33 Age3: Children Adults Nutrition4: Well nourished Malnourished
1. Guzman MG et al. AJTMH 442:179-184, 1990. 2. Stephens HA et al. Tissue Antigens 60:309-318, 2002. Loke H et al. JID 18:1369, 2001. 3. Guzman MF et al. Int J Infect Dis 6:118-124, 2002. 4. Thisyakorn U et al. CID 16:295-297, 1993.