CSS

TIROKTOSIKOSIS
P R E S E N TAN : E R N I M A RYA M 1 2 1 0 0 111 0 3 4

A N N I S A F E B R I E Z A Z 1 2 1 0 0 111 0 5 4

P R E S E P TO R : OCTO I, DR., SPPD

S M F I L M U P E N YAK I T D AL AM R S M U H AM M AD I YAH B AN D U N G

Anatomi Kelenjar Tiroid

Letak : anterior leher (depan C5-T1 vertebrae) didalam sternothyroid & sternohyoid muscles Batas : Uperior (thyroid cartilage), inferior (trakea)

Bentuk seperti buah pir, terdiri dari 2 lobus yang dihubungkan oleh isthmus, panjang 2,5-5 cm, lebar 1,5-2 cm, tebal 1-1,5 cm.
Lobus kanan > vaskularisasi cenderung mengalami pembesaran

Thyroid melekat pd trakea dengan pretracheal fascia sehingga saat menelan,thyroid ikut bergerak bersama gerakan trakea, tapi thyroid tdk ikut bergerak saat menjulurkn lidah.

Vaskularisasi : A. Tiroidea superior brasal dari a.karotis komunis atau a.karotis eksterna, a.tiroidea inferior dari a. Subklavia, dan a.tiroid ima berasal dari a.brakiosefalik salah satu cabang arkus aorta. Histologi : -Kel thyroid terdiri atas folikel2 -Folikel mengandung kolid -20-40 folikel dipisahkan oleh septa jaringan ikat & membentuk lobule yg disuplai 1 arteri -Pada bagian apex sel folikular, terdapat mikrovilli yg menonjol ke dalam lumen & berperan dlm proses iodinasi, eksositosis, dan resopsi colloid. Mikrovilli tersebut berubah menjadi pseudopodia saat distmulasi TSH.

Fisiologi Kelenjar Thyroid Normal (1. Metabolisme Iodin)

2. Sintesis Hormon Tiroid

Iodine trapping. Sel folikular tiroid menangkap ion iodida (I-) dengan cara aktif transpot dari darah ke dalam sitisol. Normalnya kelanjar tiroid terdiri atas banyak ion iodida di tubuhnya. Synthesis of thyroglobulin. Ketika sel folikular menangkap I-, kelenjar tiroid juga mensintesa tiroglobulin (TGB). TGB adalah glikoprotein besar dimana diproduksi di RE kasar, lalu dimodifikasi di komplek Golgi, dan dibungkus kedalam vesikel sekretori. Vesikel tadi mengalami eksositosis, dimana mengelurakan TGB ke dalam lumen folikel. Material tadi mengalami akumulasi di dalam lumen yang dan disebut kolid.

Coupling of T1 and T2. Tahap terakhir dari sintesa hormon tiroid ini adalah pemasangan dua molekul T2 menjadi T4 atau satu molekul T1 dengan satu molekul T2 menjadi T3.

Pinocytosis and digestion of colloid. Droplet kolodi kembali masuk kedalam sel folikular dengan cara pinositosis dan dileburkan ikatannya dengan enzim yang dikeluarkan oleh lisosom. Enzim penernaan mengkatabolisme TGB, sehingga T3 dan T4 tidak terikat dengan apapun.

Oxidation of iodide. Beberapa asam amino dalam TGB yaitu tirosin dimana akan menjadi diiodinasikan. Tetapi, muatan ion iodida yang negatif tidak dapat berikatan dengan tirosin hingga mengalami oksidasi (pemindahan elektron) menjadi iodin: 2I- I2. Enzim yang mengkatalase reaksi ini adlah peroksidase. Setelah ion iodida dioksidasi, lalu masuk melalui membran ke dalam tiroid.

Secretion of thyroid hormones. Karena T3 dan T4 adalah larut dalam lipid maka hormon tesebut berdifusi melalui membran plasma ke dalam cairan interstisial dan juga ketika masuk ke dalam darah. Normalnya kuntitas T4 lebih banyak daripada T3, tetapi terkadang T3 lebih berpotensi. Dan lagi, setelah T4 masuk ke dalam sel tubuh, sebagian besar akan dirubah menjadi T3 dengan membuang satu iodin.

Iodination of thyrosine. Setelah molekul iodin (I2) terbentuk, molekul ini berreaksi dengan tirosin dimana menjadi bagian dari molekul tiroglobulin yang terdapat di koloid. Jika satu atom iodin yang berikatan menjadi monoiodotirosin (T1) sedangkan dua atom yang berikatan menjadi diioditirosin (T2).

Transport in the blood. Lebih dari 99% baik T3 maupun T4 berikatan dengan protein transport dalam darah, terutama dengan thyrosine-binding globulin (TGB).

Thyroid Hormon Transport

1. Thyroxine-Binding Globulin (TBG) - merupakan liver-derived glycoprotein - memiliki single binding site untuk T4 atau T3

Thyroid secretion

free

T4 : 0,04% T3 : 0,4%

feedback control tissue action hormone metabolism fecal excretion 70-75% TBG 15-20% TBPA 5-10% albumin T3 : 99,6% 70-75% TBG 25-30% albumin

- konsentrasi dalam serum : 15-30 g/ml (280-560 nmol/L) - memiliki afinitas yang tinggi untuk T4 dan T3 sehingga memungkinkan untuk membawa 70% dari hormon tiroid yang bersirkulasi

2. Transthyretin (Thyroxine-Binding Prealbumin/TBPA) - merupakan 55-kDa globular polipeptida

protein bound

T4 : 99,96%

- mengikat 10% dari T4 yang bersirkulasi - afinitas terhadap T4 10 kali lipat lebih tinggi daripada terhadap T3

have no biologic activity

3. Albumin - mengikat T4 dan T3 dengan afinitas yang lebih rendah daripada TBG atau TBPA - karena konsentrasi albumin dalam darah tinggi, maka albumin mentransport 15% dari T4 dan T3 yang bersirkulas

4. Metabolisme Hormon Tiroid

T4

Deiodination process (80%) Aktivasi T3 (30%) Inaktivasi rT3 Inaktivasi rT3

Non-Deiodination process (20%)

Inactive compound

Enzim Dalam Metabolisme Hormon Tiroid

Deiodinase type Substrate Distribusi jaringan Hypothyroid Hyperthyroid Fungsi D1 Rt3>T4>T3 Hati, ginjal, otot skelet, thyroid Plasma production D2 T4>rT3 Otak, pituitary T3 Lokal production T3 D3 T3>T4 Otak, Degradasi T3 plasenta,

Deiodinase tipe I Mengkatalis deiodinase cincin dalam atau luar T4 dan rT3. Konversi T4 T3, bisa juga mengkonversi T3 T2. - Deiodinase tipe II Mengkatalis deiodinase cincin luar saja. Konversi T4 T3. - Deiodinase tipe III Mengkatalis deiodinasi cincin dalam. Konversi T4 rT3 dan T3 T2.

jaringan fetus

5. Regulasi Hormon Tiroid

1. Penurunan kadar T3 dan T4 atau penuruna metabilic rate menstimulasi hipotalamus untuk mengeluarkan TRH. 2. TRH masuk melalui vena portal hipofiseal dan mengalir ke pituitari anterior, dimana menstimulasi tirotrop untuk mensekresikan TSH. 3. TSH menstimulus seluruh aspek aktifitas sel folikular tiroid, termasuk iodine trapping, sintesa hormon, dan sekresi, dan pertumbuhan sel folikular. 4. Sel folikular tiroid mengeluarkan T3 dan T4 kedalam darah hingga metabolic rate kembali normal. 5. Peningkatan kadar T3 menginhibisi pengeluaran TRH dan TSH (efek umpan balik negatif).

Efek Hormon Tiroid

Metabolik : 1. 2. 3. Termoregulasi Metabolisme protein ; dosis kecil anabolik, dosis besar katabolik Metabolisme Karbohidrat ; diabeto-genik Fisiologik :
JARINGAN TARGET Jantung EFEK Kronotropik Intropik MEKANISME Meningkatkan jumlah dan afinitas reseptor -adrenergik Meningkatkan respons terhadap katekolamin dalam sirkulasi Meingkatkan proporsi rantai berat miosin (dengan aktivasi ATPase lebih tinggi) Jaringan adiposa Otot Tulang Katabolik Meningkatkan pemecahan protein pertumbuhan normal da \n Katabolik Merangsang lipolisis

4.

Metabolisme Lipid ; mempercepat degradasi kolestrol & ekskresi lewat empedu

Vitamin A ; konversi provitamin A menjadi vitamin A

Perkembangan Meningkatkan

perkembangan skeletal Sistem saraf Usus Lipoprotein Lain-lain Perkembangan Meningkatkan perkembangan otak normal Metabolik Metabolik Kalorigenik Meningkatkan absorpsi karbojidrat Merangsang pembentuka reseptor LDL Merangsang konsumsi oksigen oleh jaringan yang aktif secara metabolis (pengecualian: testis, uterus kelenjar getah bening, limpa, hipofisis anterior) Meningkatkan laju metabolisme

5.

DEFINISI
Sindrom klinis yang terjadi ketika jaringan terpapar oleh kadar hormon tiroid (tiroksin dan/ triiodotironin) yang tinggi yang bersirkulasi dalam darah.

Tirotoksikosis hipertiroidisme

Hipertiroidisme adalah kelebihan hormon tiroid itu disebabkan oleh hiperfungsi tiroid, yaitu peningkatan sintesis dan pelepasan hormon tiroid oleh kelenjar tiroid

Tirotoksikosis terutama terjadi akibat hipertiroidisme

Kondisi-kondisi yang berhubungan dengan tirotoksikosis, diantaranya :

1. Goiter difus toksik (Grave`s disease) 2. Adenoma toksik (Plummer`s disease) 3. Goiter multinodul toksik 4. Tiroiditis subakut 5. Fase hipertiroid pada tiroiditis Hashimoto 6. Tirotoksikosis faktisia 7. Jarang : ovarian struma, metastasis tiroid Ca (folikular), mola hidatidosa, TSH secreting pituitary tumor, pitutary resistance to T4 and T3,

Penyebab tirotoksikosis yang paling sering.

Wanita 5x > pria, 20 - 40 tahun. Sindrom ini terdiri dari satu atau lebih manifestasi klinis berupa :
1.Tirotoksikosis, 2.Goiter, 3.Oftalmopati (eksoftalmus), 4.Dermopati (miksedema pretibial).

GRAVES DISEASE
Penyebab tirotoksikosis yang paling sering. Penyakit autoimun dengan penyebab yang tidak diketahui.
15% > keluarga 50% > autoantibodi tiroid

Sindrom ini terdiri dari satu atau lebih manifestasi klinis berupa :
1.Tirotoksikosis,
2.Goiter, 3.Oftalmopati (eksoftalmus), 4.Dermopati (miksedema pretibial).

Gejala mata Grave`s disease berdasarkan klasifikasi Werner : 1: spasme kelopak mata atas. 2: edema periorbital, kongesti atau kemerahan konjungtiva, ekimosis. 3: proptosis. 4: gerakan bola mata terbatas. 5: keratitis. 6: fungsi penglihatan terganggu.

Beberapa faktor yang dianggap dapat menyebabkan timbulnya respon imun pada Grave`s disease yaitu : kehamilan, terutama periode postpartum, kelebihan yodium, terapi litium, mungkin dengan memodifikasi respon imun, infeksi bakteri atau virus, penghentian penggunaan glukokortikoid secara tiba-tiba (glucocorticoid withdrawal).

MANIFESTASI KLINIS THYROTOXICOSIS

PATOGENESIS

Graves oftalmopati merupakan reaksi antibodi-mediasiterhadap reseptor TSH dengan modulasi fibroblast orbitadari limfosit sel-T. Limfosit sel-T diyakini bereaksi terhadap sel folikular tiroid dengan epitop antigen diruang retroorbita.
Graves oftalmopati berhubungan dengan antibodi yang bereaksi silang dengan antigen TSH-R yang terdapat pada fibroblast. Fibroblast dipercayai sebagai sel target dan efektor dalam . Fibroblast sangat sensitive terhadap stimulasi dari sitokin dan protein larut lainnya, serta immunoglobulin yang dilepaskan pada saat terjadinya reaksi imun sitokin ini akan merangsang fibroblast untuk menghasilkan glikosaminoglikan. Produksi berlebihan dari glikosaminoglikan dalam orbita inilah secara garis menyebabkan manifestasi klinik dari graves oftalmopati. Glikosaminoglikan ini merupakan makromolekul hidrofilik yang bersifat menarik cairan (osmotik) dan terakumulasi di jaringan penyambung dari lemak dan otot orbita. Akumulasi ini menyebabkan pembesaran otot ekstraokuler dan lemak sekitar menyebabkan proptosis, fibrosis serat otot, selanjutnya menyebabkan atrofi jaringan.2,4,9 Pada beberapa pasien dengan Graves oftalmopati serum yang mengandung antibodi thyrotropin reseptor juga mengandung antibodi yang menstimulasi sintesis kolagen pada fibroblast di kulit. Ditemukan juga IgG pada serum pasien yang menstimulasi proliferasi myoblast ekstraokular sesuai konsentrasi dalam serum. Penelitian ini memperkirakan bahwa antibodi selain antibodi thyrotropin reseptor mungkin mempunyai efek langsung pada fungsi orbita.

Tanda spesifik dari oftalmopati :

1. Tanda Von Graef: Palpebra superior tak dapat mengikuti gerak bola mata, bila penderita melihat ke bawah. Palpebra superior tertinggal dalam pergerakannya. 2. Tanda dari Dalrymple: Sangat melebarnya fissura palpebra, sehingga mata menjadi melotot 3. Tanda dari Stellwag: Frekuensi kedipan berkurang dan tak teratur. 4. Tanda Mobius: Kekuatan korvergensi menurun 5. Tanda dari Gifford: timbulnya kesukaran untuk mengangkat palpebra superior, oleh karena menjadi kaku. 6. Tanda Kocher sign: mata melotot dan menakutkan yang utamanya ditandai dengan pandangan yang terfiksasi

DIAGNOSIS
Diawali dengan kecurigaan klinis indeks Wayne. Pemeriksaan fungsi tiroid
kadar hormon beredar TT4, TT3, dan TSH, ekskresi iodium urin, kadar tiroglobulin, uji tangkap I-131, sintigrafi, FNA (fine needle aspiration), antibodi tiroid (ATPO-Ab, Atg-Ab)

namun tidak semua diperlukan.

LABORATORIUM

LABORATORIUM
Autoantibodi tiroid (Tg Ab, TPO Ab) biasanya ditemukan baik pada Grave`s disease maupun pada tiroiditis Hashimoto, tetapi TSH R Ab spesifik haya pada Grave`s disease. Hal ini berguna dalam mendiagnosa pasien yang datang dengan unilateral eksoftalmus tanpa gejala yang jelas atau manifestasi laboratorium dari Grave`s disease.

KOMPLIKASI
Krisis tirotoksikosis (thyroid storm) : eksaserbasi akut dari semua gejala tirotoksikosis, dapat mengancam jiwa. Demam tinggi (38 41OC), flushing, berkeringat banyak, takikardia, fibrilasi atrium, tekanan nadi yang tinggi, kadangkadang gagal jantung.

PENGOBATAN TIROKTIKOSIS
Prinsip pengobatan tergantung dari: etilogi tirotoksikosis, usia pasien, riwayat alamiah penyakit, tersedianya modalitas pengobatan, situasi pasien, risiko pengobatan, Pengobatan tirotoksikosis dapat dikelompokkan dalam:

a) tirostatika;
b) tiroidektomi; c) yodium radioaktif.

Tirostatika (OAT Obat Anti Tiroid)

Derivat tioimidazol & derivat tiourasil derivat tioimidazole : CBZ, karbimazol 5 mg, MTZ, metimazol atau tiamazol 5, 10, 30 mg derivat tiourasil : PTU propiltiurasil 50, 100 mg

menghambat proses organifikasi dan reaksi autoimun, tetapi derivat tiourasi (PTU) masih ada efek tambahan yaitu menghambat konversi T4 jadi T3 di perifer.
Dosis dimulai dengan 30 mg CMZ, 30 mg MTZ, atau 400 mg PTU sehari dalam dosis terbagi. Biasanya dalam 4-6 minggu tercapai eutirodisme. Kemudian dosis dititrasi sesuai respon klinik. Lama pengobatan 1-1,5 tahun, kemudian dihentikan untuk melihat apakah terjadi remisi. Tirostatika dapat lewat sawar darah plasenta dan air susu ibu.

Efek samping yang sering:

rash, urtikaria, demam dan malaise, alergi, eksantem, nyeri otot dan atralgia, yang jarang keluhan GI, perubahan rasa dan kecap, artritis, dan yang paling ditakuti adalah agranulositosis. Efek samping terakhir ini hampir selalu terjadi pada 3 bulan pertama penggunaan obat.

Efek samping yang paling jarang: trombositopenia, anemia aplastik, hepatitis, vaskulitis, hipoglikemia.

Efek Berbagai Obat yang Digunakan Dalam Pengelolaan Tirotoksikosis

Kelompok Obat OAT PTU MTZ CBZ -adrenergic-antagonis Propanolol Metoprolol Atenolol Nadolol Bahan mengandung iodine Kalium iodida Solusi lugol Natrium ipodat Asam iopanoat Obat lainnya Kalium perklorat Litium karbonat glukokortikoid Efeknya Menghambat sintetis hormon tiroid dan berefek imunosupresif (PTU juga menghambat konversi T4 T3) Mengurangi dampak hormon tiroid pada jaringan Indikasi Pengobatan lini pertama pada Graves. Obat jangka pendek prabedah/pra-RAI

Obat tambahan kadang sebagai obat tunggal pada tiroiditis

Menghambat keluarnya T4 dan T3, menghambat T4 dan T3 serta produksi T3 ekstratiroidal

Persiapan tiroidektomi, bukan untuk penggunaan rutin (pada krisis tiroid)

Menghambat transport Bukan indikasi rutin, pada yodium, sintetis dan subakut tiroiditis berat, keluarnya hormon, dan krisis tiroid memperbaiki efek hormon di jaringan dan sifat imunologis

Tiroidektomi

Prinsip umum: operasi baru dikerjakan kalau keadaan pasien eutiroid, klinis maupun biokimia.

Operasi dilakukan dengan: Isthmulobectomy , mengangkat isthmus Lobectomy, mengangkat satu lobus, bila subtotal sisa 3 gram Tiroidectomi total, semua kelenjar tiroid diangkat Tiroidectomy subtotal bilateral, mengangkat sebagian lobus kanan dan sebagian kiri. Near total tiroidectomi, isthmulobectomy dextra dan lobectomy subtotal sinistra dan sebaliknya. RND (Radical Neck Dissection), mengangkat seluruh jaringan limfoid pada leher sisi yang bersangkutan dengan menyertakan n. accessories, v. jugularis eksterna dan interna, m. sternocleidomastoideus dan m. omohyoideus serta kelenjar ludah submandibularis.

Setiap pasien paskaoperasi perlu dipantau apakah terjadi remisi, hipotiroidisme atau residif

Yodium Radioaktif (radio active iodium RAI)

Menggunakan radioaktif I-131 Efeknya : mengablasi jaringan tiroid Dosis RAI berbeda (kontroversi):
Dosis kecil : bertahap untuk membuat dan mempertahankan status eutiroid, Dosis besar : dengan segera mencapai status hipotiroidisme kemudian ditambah tiroksin sebagai substitusi.

Satu-satunya kontraindikasi adalah graviditas.

Efek jangka panjang hipotiroidisme.