Anda di halaman 1dari 36

Metabolisme Xenobiotik

Xenobiotik (Yunani xenos, asing) adalah zat / senyawa yang asing bagi tubuh (>200 rb).Cth:
Obat obatan Environment pollutant Pestisida - Food additives - Karsinogen - dll

Pengetahuan tentang metabolisme xenobiotik memberikan pengertian yang lebih rasional tentang:
Farmakologi Riset kanker Interaksi obat - Toxikologi - Drug addiction

Phase I, II, and III Reactions

Oxidations

Oxidations

Reductions

Epoxide Hydration

Oxidative Reactions
Carbon Hydroxylation Heteroatom Hydroxylation Heteroatom Release Rearangement Related to Heteroatom Oxidations

Oxidation of -System

Hypervalent Oxygen substrate

Reductive Reactions

Metabolisme xenobiotik dibagi menjadi 2 fase: Fase I : reaksi utama adalah hidroksilasi, dikatalisis oleh enzim monooksigenase atau sistem sitokrom P450. Enzim ini juga mengkatalisis reaksi
Deaminasi Desulfurasi Peroksigenasi Dehalogenasi Epoksidasi Reduksi

Fase II : produk fase I diubah oleh enzim2 spesifik menjadi metabolit yang bersifat polar melalui reaksi :
Konjugasi Asam glukoronat Sulfat Glutation Asetilasi Metilasi

Hasil tahap I dan II membuat polaritas / kelarutan dalam air mudah diekskresi dari dalam tubuh(xenobiotik senyawa yang hidrofobik).

Pada kasus tertentu reaksi fase I : mengubah Xbinaktif Xbaktif . Pada keadaan ini xenobiotik asli disebut prodrug atau prokarsinogen. Pada keadaan lain reaksi fase I : mengubah Xbaktif Xbinaktif / Xbkurang aktif. Padaa keadaan lain lagi : hasil reaksi fase I yang aktif inaktif / kurang aktif pada fase II. Pada kasus yang sangat jarang : reaksi fase II menyebabkan aktivitas biologik . Detoksifikasi metabolisme xenobiotik.

Reaksi I Reaksi utama : Hidroksilasi Enzim : monooksigenase atau sitokrom P450


Pada manusia,kira2 ada 60 gen sitokrom P450. Disebut juga sistem sitokrom P450 ttd: Sitokrom P450 O2 NADPH Enzim (NADPH Sitokrom P450 Reduktase)

Reaksi ini terutama terjadi dalam : endoplasma retikulum hati (fraksi mikrosom hati). Reaksi ini untuk metabolisme :
Xenobiotik eksogen
Obat obatan (50%) Karsinogen Pollutan

Zat zat endogen


Steroid Eikosanoat Asam lemak Retinoid Bilirubin

Skema reaksi fase I

Skema reaksi fase I

Skema reaksi fase I : 1. RH+O2+NADPH+H+


Sitokrom P450 Tereduksi

ROH+H2O+NADP+ R-OH+H2O
R-OH

Sitokrom P450 Teroksidasi

2. RH + O2 3. NADPH + H
+

CYP P450 Fe3+ H2O

RH

CYP P450 Fe2+- O2

NADP+

CYP P450 Fe2+ O2

Sitokrom P450 Terdapat dalam bentuk Isoform (~150),57 gen sehingga perlu tatanama(berdasarkan homolog struktural), baik untuk protein maupun gen. cara tulis utk prot: CYP,angka,huruf,angka. Menunjukan sitokrom Cth : CYP 1 A 1 P450 yang spesifik
Sitokrom P450 Family Sub Family

Cara tulis utk gen : protein (italic) Cth : CYP 1A1

Dimasukan dalam satu famili: jika memperlihatkan 40% kesamaan sekuens AA. Dimasukan dalam satu subfamili: jika memperlihatkan 55% kesamaan sekuens AA. Diberi nama sitokrom P450 () 450 nm pada preparat mikrosom yg direduksi secara kimiawi dan dipajankan dgn CO2. CYP 3A terpenting dalam metabolisme obat, jmlnya byk di hati, usus, bekerja pd berbagai obat dari hampir semua kls,aktivitasnya sulit diperkirakan.

Humans CYP450 -18 families, 43 subfamilies


CYP1 drug metabolism (3 subfamilies, 3 genes, 1 pseudogene) CYP2 drug and steroid metabolism (13 subfamilies, 16 genes, 16 pseudogenes) CYP3 drug metabolism (1 subfamily, 4 genes, 2 pseudogenes) CYP4 arachidonic acid or fatty acid metabolism (5 subfamilies, 11 genes, 10 pseudogenes) CYP5 Thromboxane A2 synthase (1 subfamily, 1 gene) CYP7A bile acid biosynthesis 7-alpha hydroxylase of steroid nucleus (1 subfamily member) CYP7B brain specific form of 7-alpha hydroxylase (1 subfamily member) CYP8A prostacyclin synthase (1 subfamily member) CYP8B bile acid biosynthesis (1 subfamily member) CYP11 steroid biosynthesis (2 subfamilies, 3 genes) CYP17 steroid biosynthesis (1 subfamily, 1 gene) 17-alpha hydroxylase CYP19 steroid biosynthesis (1 subfamily, 1 gene) aromatase forms estrogen CYP20 Unknown function (1 subfamily, 1 gene) CYP21 steroid biosynthesis (1 subfamily, 1 gene, 1 pseudogene) CYP24 vitamin D degradation (1 subfamily, 1 gene) CYP26A retinoic acid hydroxylase important in development (1 subfamily member) CYP26B probable retinoic acid hydroxylase (1 subfamily member) CYP26C probabvle retinoic acid hydroxylase (1 subfamily member) CYP27A bile acid biosynthesis (1 subfamily member) CYP27B Vitamin D3 1-alpha hydroxylase activates vitamin D3 (1 subfamily member) CYP27C Unknown function (1 subfamily member) CYP39 unknown function (1 subfamily member) CYP46 cholesterol 24-hydroxylase (1 subfamily member) CYP51 cholesterol biosynthesis (1 subfamily, 1 gene, 3 pseudogenes) lanosterol 14-alpha demethylase

Merupakan protein heme (spt haemoglobulin) Terdapat secara luas pada semua spesies, terutama bakteri. Tersebar pada berbagai jaringan, terutama jar hati dlm membran retikulum endoplasma halus (fraksi mikrosom),menyusun 20% protein hati. Ditemukan juga dalam kel adrenal, berperan dlm biosintesis kolesterol dan steroid. Terdapat dlm:
Retikulum endoplasma Mitokondria (adrenodoksin reduktase dan protein non heme besi-sulfur)

Menggunakan NADPH,sebagai reducing agent. Elektron dari NADPHEnzimCYP P450. Sehingga timbul aktivasi reduktif oksigen ke substrat dan H2O. Pada manusia paling tidak ditemukan 6 macam CYP P450 dalam retikulum endoplasma hati dgn spesifitas yang luas. Kombinasi macam2 CYP memungkinkan ia dapat memetabolisme ribuan zat kimia. Lipid juga menjadi komponen dari sistem CYP P450, terutama posfatidil kolin.

Sebagian besar isoform dari CYP P450 bersifat inducible cth: - CYP 2C9 fenobarbital dgn warfarin - CYP 2E1 etanol dgn rokok sbg karsinogen - CYP 1A1 utk AHH Beberapa CYP P450 terdapat dlm bentuk polimorphism variasi terhadap respon obat. cth : - CYP 2D6 met debrisoquin dan spartein - CYP 2A6 met nikotin Ko Nitin
(1 Wild type dan 2 alelnoll type / inaktif)

Struktur Cytochrome P450

Enzim enzim sitokrom utama dalam metabolisme obat adalah anggota famili CYP1, CYP2, dan CYP3.
CYP UGT

esterase
FMO NAT MAO

PATHWAYS FOR METABOLIZED DRUGS

CLINICAL SIGNIFICANCE OF CYTOCHROME P450 ENZYMES


AMOUNT
2 1 2E1 2D6 2D6

ACTIVITY
2 1 2E1

3A4/5
2C8 2C9 2C19

2D6

3A4/5

2C

2C9
2A6 1A2 2B6

1A2

2B6

2B6

2A6

% of Total Liver P450


Shimada, T., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 270:414-423, 1994.

2B6 2A6 % of Total P450 Substrates


Parkinson, 2001. Casarett and Doulls Toxicology

Drugs which Modulate P450


Inducers Phenobarbital and other barbiturates Drug whose metabolism is enhanced Chloramphenicol, digitoxin, doxorubicin, estradiol, phenytoin, cortisol Tricyclic antidepressants, propranolol warfarin, theophylline Digitoxin, glucocorticoids, oral contraceptives, propanolol acetaminophen Drug whose metabolism is inhibited Diazepam, warfarin Cyclosporine, terfenadine Tricyclic antidepressants, propranolol warfarin, theophylline

Omeprazole (Prilosec) or cigarette smoke Rifampin Ethanol Inhibitors Cimetidine (Tagamet) Ketoconazole (antifungals) Grapefruit juice

Reaksi fase II Ada 5 jenis reaksi Konjugasi dgn as glukuronat (glucuronidation)


Donor glukuronil : UDP asam glukuronat Enzim : glukuronil transferase sitosol dan ER Untuk metabolisme:
Asetil amino fluoren ( suatu karsinogen) Anilin As benzoat Meprobamat Fenol Steroid

Di ekskresi sebagai glukuronida ( terikat pada gugus O, S, atau N)

Konjugasi dengan sulfat (Sulfation)


Donor sulfat : 3posfoadenosin 5posfosulfat (PAPS) Enzim : Sulphotransferase sitoplasma Diekskresi terutama melalui urin Untuk metabolisme :
Beberapa alkohol Arilamina Fenol Steroid Glikosaminoglikan Glikolipid Glikoprotein

Konjugasi dengan Glutation (GSH-glutamil-sisteinilglisil)


Merupakan tripeptida (glutamat,sistein, glisin) Untuk xenobiotik yg elektrofilik nukleofilik (defense mechanism) Enzim : Glutation S transferase (sitosol hati) Reaksi :

R+GSH
Fungsi lain GSH :

R-S-G
Asetil KoA

As merkapturat

Glutation S transferase

Penguraian H2O2 Reduktor intrasel mempertahankan gugus SH esensial Transport AA tertentu melalui membran

Asetilasi
Enzim : asetiltransferase ( dlm sitosol hati) Activated co-factor = Acetyl Coenzyme A Reaksi : X + Asetil Ko A Asetil-X +Ko A

Cth : met INH Metilasi


Donor metil : S adenosilmetionin Enzim : metiltransferase Gugus metil terikat atom O, N atau S

Metabolisme enzim pada xenobiotik dipengaruhi : Species Individu genetik Umur dan jenis kelamin Sifat inducible enzim :
PCB (poliklorinasi bifenil) HC Fenobarbital

Metabolit dapat menghambat / menstimulasi

Respon Xenobiotik (efek toksik) Cell injury kematian sel (cytotoxicity)


Mekanisme >>, terutama : pengikatan kovalen dgn makro molekul (DNA, RNA, Protein)

Xenobiotikmengubah sifat antigenitas sel Xb bertindak sebagai haptenterikat antibodi merusak sistem imun. Xenobiotik yg bersifat karsinogen : bereaksi dgn DNA (karsinogen kimia) Cth : benzo[]pirenkarsinogen indirect Alkylating agentskarsinogen direct

Epoxida : sangat reaktif, mutagenik dan karsinogenik. Dimetabolisme oleh enzim : epoksid hidrolase menjadi dihidrodiol(bersifat kurang reaktif). Enzim ini dapat menimbulkan efek protektif terhadap karsinogen tertentu.Terdapat di membran RE. Konversi Xb inaktif aktif (oleh enzim P450) Xb aktif(epoksida)inaktif (oleh enzim GSHS-transferase atau epoksid hidrolase)

Skema metabolisme suatu xenobiotik menyebabkan jejas sel, kerusakan imunoligis, atau kanker
Sit P450
GSH S transferase Epoksid hidrolase

Xenobiotik

Metabolit reaktif

Metabolit non toksik

Terikat kovalen pada makro molekul

Cell injury

Hapten Produksi antibodi

Mutasi

Kanker

Cell injury

Xenobiotic Biotransformation
Lipophilic Xenobiotic Absorption (Intestine) Transport Oxidation Reduction Hydrolysis Glucuronidation Sulfation Glutathione conjugation Amino Acid conjugation Acetylation, methylation Transport

Phase I Biotransformation

Phase II Biotransformation

Hydrophilic Metabolite

Excretion (Urine & Feces)

TERIMA KASIH