JURNAL TRANSLATE

A four-way, double-blind, randomized, placebo controlled study to determine the efficacy and speed of azelastine nasal spray, versus loratadine, and cetirizine in adult subjects with allergen-induced seasonal allergic rhinitis

ABSTRAK: Latar Belakang: Azelastine telah terbukti efektif terhadap rinitis alergi musiman/ seasonal allergic rhinitis (SAR). Environmental Exposure Unit (EEU) adalah model penelitian SAR yang sudah divalidasi. Tujuan dari penelitian double blind, four-way crossover adalah untuk mengevaluasi terjadinya aksi azelastine nasal spray, dibandingkan antihistamin oral loratadin 10 mg dan 10 mg cetirizine dalam menghilangkan gejala SAR. Metode: 70 peserta yang berusia 18-65 tahun, secara acak menerima azelastine nasal spray, cetirizine, loratadine, atau plasebo setelah dipaparkan dengan serbuk sari ragweed secara terkontrol pada EEU. Gejala dievaluasi menggunakan skor total gejala nasal/ total nasal symptom score (TNSS). Parameter efikasi primer dapat dinilai dari onset kerja yang diukur dengan perubahan dari baseline di TNSS. Hasil: Azelastine menunjukkan peningkatan yang signifikan secara statistik dalam TNSS dibandingkan dengan plasebo pada semua titik waktu dari 15 menit sampai 6 jam pasca pemberian dosis. Azelastine, cetirizine, dan loratadine mengurangi TNSS dibandingkan dengan plasebo dengan onset kerja 15 menit pada Azelastine (p <0,001), 60 menit pada cetirizine (p = 0,015), dan 75 menit pada loratadine (p = 0,034). Secara keseluruhan penilaian efikasi dinilai baik atau sangat baik oleh 46% dari peserta dengan azelastine, 51% dari peserta dengan cetirizine, dan 30% dari peserta dengan loratadin dibandingkan dengan 18% dari peserta dengan plasebo. Simpulan: Onset azelastine sebagai tindakan untuk menghilangkan gejala lebih cepat dibandingkan cetirizine dan loratadine. Kepuasan peserta secara keseluruhan dalam pengobatan dengan azelastine sebanding dengan cetirizine tetapi secara statistik lebih unggul loratadin. Hasil ini menunjukkan bahwa azelastine mungkin lebih baik sebagai antihistamin oral untuk menghilangkan gejala SAR lebih cepat.

LATAR BELAKANG Rinitis alergi musiman/ seasonal allergic rhinitis (SAR) adalah penyakit inflamasi ditandai dengan beberapa gejala termasuk bersin, rhinorhea, hidung tersumbat, hidung dan tenggorokan gatal, dan biasanya disertai dengan gejala okular seperti mata gatal, berair dan merah atau mata terasa panas. Antihistamin oral sering digunakan sebagai pengobatan lini pertama untuk SAR. Namun, pada SAR gejala timbul akibat dari interaksi antara alergen hirup dan antibodi IgE pada sel mast yang terletak di saluran napas bagian atas, untuk mencapai tujuan teapi dalam menghilangkan gejala akan lebih cepat apabila menggunakan obat yang melalui pengiriman lokal langsung ke jaringan hidung. Azelastine adalah antihistamin-H1 generasi kedua yang saat ini dipasarkan sebagai agen topical, yaitu nasal spray. Azelastine diyakini memberi efek melalui perubahan kegiatan sel mast, eosinofil, dan neutrofil dan penghambatan sintesis atau ekspresi leukotrien, kinins, sitokin, dan kemokin. Fluktuasi regional dan kronologis terkait dengan paparan alami untuk aeroalergen menimbulkan variasi antar studi yang cukup besar ketika menilai kemanjuran dan onset kerja berbagai obat untuk mengobati SAR, oleh karena itu, studi ini dilakukan di lingkungan yang sangat terkendali oleh Environmental Exposure Unit (EEU). EEU telah divalidasi dan diakui secara internasional sebagai penentang fasilitas pengontrol alergen yang terletak di Kingston, Kanada. EEU memungkinkan untuk kelompok besar peserta uji klinis untuk secara bersamaan terkena tingkat terkendali alergen udara seperti ragweed atau serbuk sari rumput. Dalam ruangan ini dirancang khusus, tingkat alergen dapat tepat dipertahankan pada tingkat yang telah ditentukan dan variabel lingkungan seperti kualitas udara, suhu, kelembaban dan tingkat CO2 yang diatur secara ketat. Dengan kemampuan untuk mengendalikan variabel-variabel tersebut, kondisi penelitian dapat direproduksi pada hari yang berbeda pada setiap saat sepanjang tahun dengan peserta studi yang sama atau berbeda, sesuatu yang tidak dapat dicapai dengan model penelitian lain untuk rhinitis alergi. Memanfaatkan model ini sehingga menghasilkan hasil yang lebih tepat untuk perbandingan langsung modalitas pengobatan yang berbeda. Selama satu dekade terakhir, EEU telah memperoleh penerimaan internasional untuk penelitian klinis yang dilakukan di Kingston dengan lebih dari 20 publikasi teratas dalam jurnal penelitian.

Azelastine hidroklorida telah dipasarkan sebagai produk resep di Amerika Serikat sejak tahun 1996 di bawah nama dagang AstelinW. Sebuah rejimen dosis baru dari 1 semprot per lubang hidung dua kali sehari disetujui pada tahun 2006 untuk pengobatan SAR dan dengan demikian diberikan dalam penelitian ini. Tujuan dari evaluasi ini adalah untuk menentukan terjadinya aksi azelastine semprot hidung, dibandingkan dengan antihistamin oral yang terdiri dari (loratadin 10 mg dan 10 mg tablet cetirizine), untuk menghilangkan gejala SAR. Penelitian ini lebih lanjut memungkinkan untuk perbandingan aplikasi topikal dan oral obat.

METODE Peserta Penelitian Peserta relawan pria dan wanita sehat berusia antara 18 dan 65 tahun dengan riwayat SAR serbuk sari ragweed untuk sebelumnya selama dua musim berturut-turut. Status atopik dikonfirmasi dengan respon positif terhadap uji tusuk kulit (skin prick test) untuk alergen ragweed pada skrining atau dalam waktu 12 bulan dari kunjungan skrining (didefinisikan sebagai diameter wheal lebih besar dari atau sama dengan 3 mm lebih besar dari kontrol pengencer). Terdaftar peserta perempuan potensi subur digunakan bentuk yang dapat diterima medis pengendalian kelahiran selama minimal 1 bulan sebelum skrining. Mereka yang tidak aktif secara seksual setuju untuk menggunakan metode penghalang ganda harus mereka menjadi aktif secara seksual selama penelitian. Wanita yang sedang hamil, menyusui atau memiliki niat untuk menjadi hamil tidak terdaftar. Peserta dengan riwayat hipersensitivitas terhadap azelastine, loratadine, atau cetirizine atau yang diketahui tidak responsif terhadap antihistamin dikeluarkan. Peserta dengan penyakit penyerta yang relevan (sinusitis kronis) atau kelainan struktural hidung menyebabkan obstruksi% lebih besar dari 50 juga dikecualikan. Selanjutnya, peserta yang menderita penyakit akut yang bisa mengganggu pelaksanaan penelitian dalam waktu 7 hari dari setiap kunjungan eksposur serbuk sari dikeluarkan. Juga dikecualikan adalah peserta dengan asma yang membutuhkan lebih dari sesekali digunakan (<3 kali per minggu) inhalasi short acting -2 agonis dan setiap peserta yang mengambil obat dibatasi dalam jangka waktu terlarang sebelum kunjungan priming pertama mereka (Lihat Tabel 1).

Peserta dengan sejarah klinis signifikan hematologi, ginjal, endokrin, paru, gastrointestinal, kardiovaskular, hati, jiwa, atau keganasan neurologis dalam 5 tahun terakhir dikeluarkan. Kriteria eksklusi lainnya termasuk alkoholisme atau

penyalahgunaan narkoba dalam waktu 2 tahun sebelum kunjungan skrining, penggunaan teratur dalam waktu 6 bulan dari setiap jenis hasil tembakau atau berhenti merokok nikotin yang mengandung produk, partisipasi dalam uji coba lain yang melibatkan produk penelitian atau dipasarkan dalam waktu 30 hari sebelum untuk kunjungan skrining, dan sejarah tes positif HIV, TB (bukan karena vaksinasi), hepatitis B (bukan karena vaksinasi), atau hepatitis C.

Desain Penelitian Percobaan ini Tahap IV adalah acak, satu pusat, double-blind, placebocontrolled, double-boneka, crossover studi empat arah. Semua peserta diberikan ditulis, informed consent sebelum masuk studi. Protokol percobaan, amandemen dan bentuk informed consent telah disetujui oleh Universitas Ilmu Kesehatan Ratu dan Pengajaran Afiliasi Rumah Sakit Penelitian Dewan Etika, dan penelitian ini dilakukan sesuai dengan standar Clinical Practice yang baik dan Konferensi Internasional tentang Harmonisasi pedoman. Penelitian ini dilakukan di Unit Eksposur Lingkungan (EEU) dan terdiri dari kunjungan skrining, masa priming dan empat dosis / eksposur periode dengan 13 hari washout antara setiap periode. Persyaratan ditentukan pada kunjungan skrining, selama informed consent tertulis diperoleh. Kunjungan pertama priming terjadi dalam waktu 16 hari dari kunjungan skrining. Peserta menghadiri minimal satu sampai maksimal lima kunjungan priming, di mana mereka terkena serbuk sari ragweed di EEU untuk membentuk tingkat yang memadai reaktivitas alergi. Peserta menjalani hingga 3 jam paparan serbuk sari pada setiap kunjungan, di mana gejala dicatat pada kartu diary menghitung Total Nilai Gejala Nasal (TNSS) setiap 30 menit. Para TNSS ini terdiri dari gejala berikut rhinitis alergi: bersin, pilek, dan hidung gatal, dengan setiap gejala orang yang dinilai pada skala 4 titik (0 = tidak ada, 1 = ringan, 2 = sedang, 3 = parah; Lihat Tabel 2). Dengan demikian, TNSS maksimum yang bisa dicapai adalah 9. Juga didokumentasikan adalah skor penilaian gejala untuk obstruksi hidung, mata gatal dan mata berkaca-kaca.

Sebuah TNSS minimal 4 harus sudah diperoleh pada evaluasi gejala 90 menit selama kunjungan priming, mereka yang tidak memenuhi kriteria ini diminta untuk kembali untuk priming lain kunjungi sampai maksimal lima kunjungan. Peserta yang memenuhi kriteria ini selama setidaknya satu kunjungan priming dikembalikan dalam waktu 7 hari untuk yang pertama dari empat periode dosis. Setiap periode dosis terdiri dari tantangan alergen 8 jam. Peserta diminta untuk skor gejala pada kartu buku harian setiap 30 menit selama jam awal periode tantangan 2 alergen. Pada 90 menit, peserta harus memiliki minimal 4 TNSS agar acak ke dalam penelitian. Peserta secara acak urutan pemberian satu dosis masing-masing obat studi empat azelastine (A), loratadine (L), cetirizine (C), atau plasebo (P). Pengacakan terjadi dalam rasio 1:1:1:1, dengan sekitar 17 peserta secara acak untuk masingmasing urutan pengobatan (Gambar 1). Pada 2 jam, peserta diberikan pengobatan mereka ditugaskan, menerima pengobatan oral dengan plasebo semprot hidung, obat hidung dengan tablet plasebo, atau plasebo semprot hidung dan tablet plasebo sebagai kontrol. Setelah dosis, tantangan alergen berlangsung selama 6 jam dan peserta diminta untuk skor gejala pada kartu buku harian setiap 15 menit selama 2 jam pertama dan setiap 30 menit untuk sisa 4 jam. Peserta juga menyelesaikan penilaian secara keseluruhan pengobatan efikasi kartu diary. Terakhir, peserta ditanyai pada setiap akhir periode dosis berkaitan dengan terjadinya efek samping.

Analisis Statistik The Per Protocol (PP) populasi terdiri dari seluruh peserta yang menyelesaikan semua empat periode dosis. A priori, diputuskan bahwa data dari peserta ini digunakan untuk perbandingan utama dari empat kelompok perlakuan. The Intent Untuk Mengobati (ITT) populasi terdiri dari peserta yang disediakan setidaknya satu perkiraan parameter keberhasilan setelah dosis pertama pengobatan studi dan data ini digunakan sebagai dukungan dalam estimasi timbulnya tindakan dan kemanjuran dari empat perlakuan. Nilai absolut dan perubahan dari baseline yang dirangkum untuk TNSS, gejala komponen individu (bersin, pilek, dan hidung gatal), TNSS rata-rata selama 2 jam terakhir, sumbatan hidung, mata berkaca-kaca, dan mata gatal. Data digambarkan oleh ringkasan statistik. Berarti TNSS, bersin, pilek, hidung gatal, hidung tersumbat, mata berkaca-kaca, dan mata gatal dan perubahan berarti yang sesuai dari baseline

diplotkan sepanjang waktu. Untuk setiap titik waktu, berarti perubahan dari baseline untuk azelastine, cetirizine, dan loratadine dibandingkan berarti perubahan dari baseline untuk plasebo. Interval kepercayaan 95% yang sesuai (CI) disajikan. Perbedaan antara perubahan berarti dari awal dan sesuai 95% CI juga disajikan untuk perbedaan perlakuan antara azelastine dan cetirizine dan antara azelastine dan loratadin. Untuk variabel kontinyu, estimasi dan p-nilai yang diperoleh dari model efek campuran dengan efek tetap untuk urutan, periode dan pengobatan dan efek acak untuk peserta dalam urutan. Uji statistik dilakukan pada nominal tingkat dua sisi P = 0,05. Tidak ada penyesuaian untuk multiplisitas dibuat. Untuk penilaian keseluruhan kemanjuran, estimasi dan pnilai yang diperoleh dari efek campuran kumulatif logit model yang kemungkinan proporsional dengan efek tetap untuk urutan, periode dan pengobatan dan efek acak untuk peserta dalam urutan. Semua analisa statistik dilakukan dengan menggunakan SASW software, versi 9.1.

Hasil Sebanyak 70 peserta secara acak dan semua peserta mengambil setidaknya satu dosis obat studi dan dengan demikian menerima setidaknya satu evaluasi kemanjuran. Semua 70 peserta yang termasuk dalam populasi ITT, namun 4 peserta dikeluarkan dari populasi PP karena gagal untuk menyelesaikan semua periode dosis empat atau kurang skor gejala yang diperlukan. Karakteristik demografi peserta penelitian dan skor gejala awal sebelum periode 1 dosis dirangkum dalam Tabel 3 dan yang serupa di antara urutan pengobatan empat. Parameter efikasi primer adalah onset kerja diukur dengan perubahan dari baseline di TNSS. Untuk masing-masing kelompok perlakuan aktif, onset kerja didefinisikan sebagai saat setelah pengobatan ketika obat tersebut menunjukkan perubahan yang signifikan secara statistik yang dipertahankan sampai titik waktu berturut-turut berikutnya dibandingkan dengan plasebo. Azelastine menunjukkan peningkatan statistik signifikan dalam TNSS di 15 menit dibandingkan dengan plasebo (p <0,001), dan efeknya tahan lama pada setiap titik waktu selama 6 jam pasca-dosis (p <0,001). Cetirizine dan loratadin ditampilkan peningkatan statistik signifikan dalam TNSS pada 60 menit (p = 0,015) dan 75 menit (p = 0,034), masingmasing, dibandingkan dengan plasebo; efeknya tahan lama pada setiap titik waktu setelahnya sampai 6 jam pasca dosis (p <0,001 dan p 0,011, masing-masing). Rata-

rata TNSS dan berarti perubahan dari baseline di TNSS untuk ketiga obat dan plasebo yang ditunjukkan pada Gambar 2. Azelastine lebih efektif daripada cetirizine pada setiap titik waktu 15-60 menit pasca-dosis (95% CI -0.2) dan lebih efektif daripada loratadin pada setiap titik waktu dari 15 menit sampai 5 jam setelah dosis (95% CI -0.1 ). Perubahan rata-rata baku dari baseline di TNSS berkisar dari -0.7 (pada 15 menit) ke -2.1 (pada 90 menit) untuk plasebo, dari -0.8 (pada 15 menit) ke -3.8 (pada 2,5, 3,5, dan 4 jam) untuk cetirizine, dari -0.7 (pada 15 menit) ke -3.4 (pada 2,5 jam) untuk loratadin, dan dari 1.5 (pada 15 menit) ke -4.3 (pada 120 menit) untuk azelastine. Semakin besar perubahan 0,7 azelastine pada 15 menit pasca-dosis dibandingkan dengan cetirizine menunjukkan peningkatan segera dan klinis yang relevan dalam tolerabilitas gejala, yang akan diterjemahkan ke dalam penurunan gangguan fungsi sehari-hari. Parameter efikasi sekunder diukur dengan empat komponen: perubahan dari baseline untuk masing-masing komponen gejala yang merupakan TNSS (bersin, hidung gatal, dan hidung meler), rata-rata perubahan TNSS dari baseline selama terakhir 2 jam tantangan alergen; menghilangkan sumbatan hidung, mata berkacakaca, mata gatal, dan penilaian peserta keseluruhan keberhasilan. Gambar 3 menunjukkan nilai rata-rata untuk masing-masing komponen obat untuk bersin, gatal hidung dan hidung meler. Azelastine menunjukkan perbaikan yang signifikan dalam skor bersin dan hidung gatal skor di 15 menit dibandingkan dengan plasebo (p = 0,007), dan pada 30 menit untuk pilek com-dibandingkan dengan plasebo (p <0,001). Efek ini tahan lama pada setiap titik waktu selama 6 jam pascadosis (p 0,047, p <0,001, dan p <0,001, masing-masing). Cetirizine menunjukkan perbaikan yang signifikan dalam skor bersin dan hidung gatal skor di 75 menit dibandingkan dengan plasebo (p = 0,026 dan p <0,001, masing-masing) dan pada 30 menit untuk pilek dibandingkan dengan plasebo (p = 0,043). Loratadin menunjukkan perbaikan signifikan secara statistik dalam skor bersin dan hidung gatal skor pada 105 menit dibandingkan dengan plasebo (p = 0,002 dan p = 0,013, masing-masing) dan pada 75 menit untuk skor pilek dibandingkan dengan plasebo (p = 0,016). Perubahan rata-rata baku dari baseline di bersin skor berkisar dari -0.3 (15 menit) ke -1.3 (2,5 jam) untuk cetirizine, dari -0.3 (15 menit) ke -1.1 (2,5 jam) untuk loratadin, dan dari 0.7 (15 menit) untuk -1.4 (105 menit) untuk azelastine. Perubahan rata-rata baku dari baseline skor hidung gatal berkisar dari -0.3 (15 menit) ke -1.3 (2,5, 3,0, 3,5, dan 6,0 jam) untuk cetirizine, dari -0.2 (15 menit) ke -1.2 (2.5, 3.0, dan 3,5 jam) untuk

loratadin, dan dari -0.4 (15 menit) ke -1.5 (2,5 jam) untuk azelastine. Perubahan ratarata baku dari baseline pilek berkisar dari -0.2 (15 menit) ke -1.4 (4 jam) untuk cetirizine, dari -0.2 (15 menit) ke -1.1 (120 menit dan 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, dan 4,5 jam) untuk loratadin, dan dari -0.4 (15 menit) ke -1.5 (120 menit) untuk azelastine. Azelastine lebih efektif daripada cetirizine pada setiap titik waktu dari 15 sampai 45 menit pasca-dosis dan lebih efektif daripada loratadin pada setiap titik waktu 15-60 menit dan 105 sampai 120 menit pasca dosis untuk skor bersin. Itu juga lebih efektif daripada cetirizine pada setiap titik waktu dari 30 sampai 60 menit pascadosis dan lebih efektif daripada loratadin pada setiap titik waktu dari 15 menit sampai 5 jam dosis pos dengan pengecualian dari titik waktu 3 jam untuk skor hidung gatal . Azelastine lebih efektif daripada cetirizine pada setiap titik waktu 15-60 menit pascadosis dan lebih efektif daripada loratadin pada setiap titik waktu dari 30 menit sampai 6 jam pasca dosis dengan pengecualian dari 4,5 jam untuk skor hidung meler. Perubahan dari baseline untuk azelastine, cetirizine, loratadine dan secara signifikan berbeda dari perubahan dari baseline untuk plasebo (p <0,001) untuk TNSS rata-rata selama 2 jam terakhir dari tantangan alergen. Tidak ada perbedaan statistik yang signifikan yang diamati antara azelastine dan cetirizine (p = 0,866) maupun antara azelastine dan loratadine (p = 0,066). Azelastine menunjukkan statistik signifikan meningkatkan-ment dalam skor hidung tersumbat dan mata gatal skor di 15 menit dibandingkan dengan plasebo (p = 0,029, p = 0,028, masing-masing), dan pada 45 menit di mata berkaca-kaca skor dibandingkan dengan plasebo (p = 0,002). Efeknya adalah tahan lama untuk setiap titik waktu dalam 6 jam pasca dosis untuk ketiga gejala (p 0,029, p 0,006, dan p 0,049, masing-masing), dengan pengecualian pada 75 menit untuk skor mata berkacakaca. Cetirizine menunjukkan perbaikan signifikan secara statistik dalam skor hidung tersumbat pada 60 menit (p = 0,029), dalam skor mata gatal pada 15 menit (p = 0,039), dan skor mata berkaca-kaca pada 105 menit (p = 0,001) dibandingkan dengan plasebo . Loratadin menunjukkan peningkatan yang signifikan secara statistik dalam skor hidung tersumbat pada 3 jam (p <0,001), dan skor mata berkaca-kaca pada 105 menit (p = 0,005) dibandingkan dengan plasebo. Loratadin menunjukkan peningkatan yang signifikan secara statistik pada 15 menit dan 45 menit di mata gatal skor dibandingkan dengan plasebo (p = 0,028 dan p = 0,033, masing-masing), efeknya tahan lama pada setiap titik waktu pada 75 menit sampai 6 jam pasca-dosis (p 0,016).

Azelastine lebih efektif dibandingkan cetirizine pada 15 menit pasca-dosis dan lebih efektif daripada loratadin pada setiap titik waktu 15-60 menit dosis pasca kecuali pada titik waktu 30 menit untuk skor hidung tersumbat. Azelastine juga lebih efektif daripada cetirizine dan loratadine pada 45 dan 60 menit pasca-dosis untuk skor mata gatal. Tidak ada perbedaan signifikan secara statistik yang diamati dalam menghilangkan gejala mata berkaca-kaca antara azelastine dan cetirizine atau loratadin pada setiap titik waktu. Penilaian lebih baik secara keseluruhan keberhasilan ditunjukkan untuk azelastine, cetirizine, loratadine dan dibandingkan dengan plasebo (p <0,001, p <0,001, dan p = 0,003, masing-masing). Penilaian keseluruhan keberhasilan selesai pada skala 4-titik (1 = sangat baik, 2 = baik, 3 = memuaskan, 4 = tidak cukup). Dari 66 peserta yang menyelesaikan semua empat perlakuan dosis, penilaian keseluruhan efikasi dinilai sebagai sangat baik atau baik oleh 30 peserta untuk azelastine, 34 peserta untuk cetirizine, dan 20 peserta untuk loratadin dibandingkan dengan 12 peserta untuk plasebo. Penilaian secara keseluruhan khasiat untuk azelastine mirip dengan cetirizine (p = 0,313) tetapi secara signifikan lebih baik daripada loratadine (p = 0,014). Penilaian rinci keberhasilan keseluruhan untuk ketiga obat dan plasebo dapat dilihat pada Tabel 4. Azelastine, cetirizine, loratadine dan ditoleransi dengan baik, dan beberapa efek samping yang dilaporkan. Untuk azelastine, semua kecuali 1 dari efek samping adalah ringan atau sedang dalam intensitas, dan semua kecuali 2 kejadian buruk yang dianggap tidak mungkin berhubungan dengan obat studi. Efek samping yang parah adalah sakit kepala sinus, dan 2 efek samping yang mungkin terkait adalah mengantuk moderat dan dysgeusia ringan. Efek samping yang paling sering dilaporkan adalah myalgia (3 orang), diikuti oleh sakit kepala (2 orang), diare (2 orang), dan hidung tersumbat (2 orang). Untuk cetirizine, semua kecuali 1 dari efek samping adalah ringan atau sedang dalam intensitas, dan semua kejadian buruk yang dianggap tidak mungkin berhubungan dengan obat studi oleh penyidik. Efek samping yang parah adalah sakit perut. Tidak ada efek samping yang dilaporkan oleh lebih dari 1 subjek. Untuk loratadin, semua efek samping yang ringan atau sedang dalam intensitas, dan semua kecuali 1 acara yang merugikan dianggap tidak mungkin berhubungan dengan obat studi. Efek samping yang mungkin terkait adalah urtikaria ringan. Satu-satunya efek samping yang dilaporkan oleh lebih dari 1 subjek adalah infeksi saluran pernapasan atas. Untuk plasebo, semua efek samping yang ringan atau sedang dalam

intensitas dan dianggap tidak mungkin berhubungan dengan studi. Tidak ada efek samping yang dilaporkan oleh lebih dari satu subjek. Tidak ada peserta terpilih untuk menghentikan studi karena efek samping.

Diskusi Penelitian ini dirancang untuk mengkarakterisasi onset tepat tindakan untuk alergi bantuan gejala rhinitis oleh azelastine (1 semprot per lubang hidung) dibandingkan dengan timbulnya aksi didirikan lisan antihistamin loratadin 10 mg dan cetirizine 10 mg tablet. Onset azelastine tentang tindakan untuk TNSS, terjadi pada 15 menit, lebih cepat dari timbulnya aksi untuk cetirizine dan loratadine. Ini onset cepat tindakan konsisten dengan sebelumnya fasilitas uji paparan lingkungan [25,26], yang juga menunjukkan onset azelastine tindakan untuk TNSS dari 15 menit. Azelastine menunjukkan penurunan skor gejala lebih besar dari cetirizine selama periode pasca-dosis dan kemanjuran yang lebih baik daripada loratadin untuk sebagian besar periode pasca-dosis (Gambar 2). Hal ini menunjukkan azelastine yang mungkin preferensial untuk antihistamin oral untuk bantuan cepat gejala SAR. Dalam penelitian in vitro menggunakan tikus IgE memproduksi hibridoma FE-3 sel telah menunjukkan azelastine memiliki efek penghambatan pada sekresi IgE [27]. Sementara ini belum terbukti dengan sel manusia maupun in vivo, adalah mungkin bahwa azelastine dapat memberikan bantuan yang cepat melalui penghambatan interaksi antibodi alergen yang berhubungan dengan gejala SAR di saluran napas bagian atas. Selain itu, aplikasi topikal azelastine memungkinkan untuk penyerapan lebih cepat dibandingkan dengan lisan diambil cetirizine dan loratadine, sehingga akuntansi untuk onset cepat tindakan. Onset azelastine tentang tindakan untuk menghilangkan masing-masing komponen TNSS (bersin, hidung gatal, dan hidung meler) juga lebih cepat dari timbulnya aksi untuk cetirizine dan loratadine. Azelastine mencapai peningkatan yang signifikan tahan lama pada 15 menit untuk bersin dan hidung gatal dan pada 30 menit untuk pilek. Cetirizine dan loratadine tidak mencapai respon yang signifikan tahan lama untuk semua komponen sampai setidaknya 60 menit dan 75 menit pasca-dosis, masing-masing. Secara keseluruhan, azelastine mampu menurunkan nilai komponen TNSS lebih cepat, dan mampu mempertahankan skor menurun pada tingkat yang sebanding dengan atau lebih baik daripada cetirizine dan loratadine selama berikutnya

6 jam pasca-dosis (Gambar 3). Perlu dicatat bahwa obat-obatan oral adalah sebagai atau hampir sama efektif selama 2 jam terakhir dari tantangan alergen dalam mengobati TNSS. Tidak ada perbedaan statistik yang signifikan antara rata-rata perubahan TNSS dari baseline selama dua jam terakhir untuk ketiga obat. Dengan demikian, azelastine memberikan bantuan sebanding gejala TNSS selama periode kemudian pasca-dosis. Azelastine menunjukkan timbulnya tindakan lebih cepat untuk menghilangkan hidung tersumbat dan mata berkaca-kaca dibandingkan cetirizine dan loratadine. Bantuan lebih cepat dari hidung tersumbat sangat penting karena hidung tersumbat telah dilaporkan sebagai gejala rhinitis paling mengganggu oleh lebih dari setengah dari 3206 pasien yang disurvei dengan sejarah rhinitis [28]. Azelastine dan cetirizine keduanya menunjukkan onset kerja dari 15 menit untuk menghilangkan mata gatal, yang lebih cepat dari timbulnya tindakan untuk loratadin. Untuk keseluruhan kepuasan peserta dalam pengobatan, azelastine adalah sebanding dengan cetirizine dan statistik lebih unggul loratadin (Tabel 4). Tidak ada masalah keamanan yang diidentifikasi dalam studi ini, dengan semua persiapan aktif yang aman dan ditoleransi dengan baik. Efektivitas dan onset aksi cetirizine 10 mg dan 10 mg loratadin dibandingkan dengan plasebo sebelumnya telah dipelajari [29,30], dengan hasil yang konsisten dengan temuan dari percobaan ini. Kedua studi menemukan terjadinya aksi untuk skor multi komponen gejala menjadi sekitar 1 jam untuk cetirizine dan sekitar 3 jam untuk loratadin. Hal ini konsisten dengan hasil saat ini sebagai onset cetirizine tentang tindakan terjadi pada sekitar 1 jam untuk gejala yang paling dievaluasi. Onset loratadin tentang tindakan terjadi lebih cepat dalam sidang ini dibandingkan dengan uji coba sebelumnya, namun onset kerjanya secara konsisten lebih lama dari cetirizine dan azelastine, tidak terjadi sampai setidaknya 75 menit untuk semua gejala. Satu hal yang perlu dipertimbangkan juga adalah bahwa boneka sifat ganda dari jenis studi dapat menyebabkan peningkatan efektivitas dalam lengan antihistamin karena manfaat terapeutik yang telah diketahui berasal dari saline nasal (plasebo) aplikasi yang akan disampaikan kepada antihistamin oral peserta yang diobati. Percobaan lain telah meneliti azelastine (2 semprotan per lubang hidung) dibandingkan dengan cetirizine 10 mg untuk pengobatan rinitis alergi musiman [31,32]. Studi ini meneliti skor TNSS selama 14 hari dan karena onset kerja bukanlah tujuan utama. Azelastine menunjukkan perbaikan besar dalam gejala TNSS

dibandingkan cetirizine selama 14 hari di kedua studi. Sebuah perbedaan yang lebih berarti dalam jumlah TNSS mungkin telah diamati dalam penelitian ini memiliki TNSS maksimum skor lebih besar daripada 9. Azelastine (2 semprotan per lubang hidung) juga telah dipelajari atas keampuhannya dalam hubungannya dengan loratadin 10 mg [33]. Kombinasi azelastine dan loratadin dibandingkan dengan azelastine sendirian dan desloratadine 5 mg. Studi ini menemukan azelastine menjadi alternatif yang efektif bagi mereka dengan respon yang buruk terhadap loratadin. Namun, khasiat individu azelastine dan loratadin tidak dibandingkan dalam penelitian ini.

Simpulan Untuk pengetahuan kita, ini adalah percobaan pertama langsung

membandingkan onset aksi azelastine, cetirizine, dan loratadine untuk pengobatan SAR. Karakteristik operasional unik dari EEU difasilitasi kepala ini untuk kepala perbandingan. Penelitian ini mendukung onset cepat aksi azelastine semprot hidung untuk meredakan gejala SAR, lebih cepat daripada antihistamin oral. Semakin cepat onset dikombinasikan dengan tingkat perbandingan bantuan gejala menunjukkan bahwa azelastine dapat digunakan sebagai pengganti antihistamin oral pada pengelolaan SAR.