Anda di halaman 1dari 16

Bab I Mekanisme yang dapat Terjadi dari Omega-3 PUFA dalam Aktivitas Anti-Tumor Mi !ael B"#a$yer dan %at!

erine &"Field Abstrak Kanker merupakan sebuah penyakit yang ditandai dengan ketidakseimbangan antara pembelahan sel dan kematian sel. Walaupun mekanisme molekuler yang bertanggungjawab dalam efek biologis dari rantai panjang asam lemak rantai ganda tak jenuh Omega-3 (-3 P !"s# tidak sepenuhnya dimengerti$ terdapat bukti yang %ukup dari tumor pada binatang dan jaringan sel manusia yang menyediakan asam do%osaheksanoat (&'"# dan(atau asam eikosapentanoat ()P"# keduanya akan meningkatkan apoptosis dan jalur kematian lainnya dan menurunkan pertumbuhan sel. -3 P !"s mun%ul sebagai perantara pada efek yang menguntungkan ini dengan mempengaruhi ekspresi dan(atau fungsi dari lipid$ protein$ dan gen yang mengatur proses tersebut. *ukti saat ini mendukung sebuah hipotesis yang menyatakan efek efek anti-tumor yang diinisiasi oleh kemampuan &'" dan )P" dalam mengubah lingkungan lipid pada sel dan sehingga terjadi modulasi reseptor$ protein$ dan sinyal yang diturunkan dari lipid yang berasal dari membran sel. *ukti terhadap mekanisme yang dapat terjadi pada efek yang menguntungkan dari -3 P !" pada kematian dan(atau proliferasi sel tumor dikaji ulang pada bab ini. 'ata kun i "poptosis. Proliferasi. &o%osahe+anoi% a%id. )i%osapentaenoi% a%id. Kanker. #ingkatan P !" "" "," "O"paf-/ *id 2&K 2&K3 "sam ,emak tak jenuh rantai ganda (Polyunsaturated Fatty Acid) Arachidonic acid "lpha ,inoleni% "%id ".o+ymethane "poptoti% peptidase a%ti0ating fa%tor / *%l-1 intera%ting domain 2y%lin-dependent kinase 2&K 3nhibitor

2O4-/ dan 1 2y%loo+ygenase / dan 1 &"5 &'" &362 &7 )5! )5!7 )P" !,3P 57*1 3"P 35! 35!*P 3P3 376 ," ,O4 -"PK --Ps :!k* P5)1 P33K P3P1 P3P3 PK2 &iasilgliserol &o%osahe+anoi% a%id &eath-indu%ing signaling %omple+ &eath re%eptors )pidermal 5rowth !a%tor )pidermal 5rowth !a%tor 7e%eptor )i%osapentaenoi% a%id !,32)-inhibitory protein 5rowth fa%tor re%eptor-bound protein 3nhibitor of apoptosis protein 3nsulin-like growth fa%tor 35!-binding protein 3nositol (/$8$9# trifosfat 3nsulin re%eptor substrat ,inolei% a%id ,ipooksigenase -itogen-a%ti0ated protein kinase -atri+ metalloproteinase :u%lear fa%tor kappa * Prostaglandin )1 !osfatidilinositol-3-kinase !osfatidilinositol (8$9# bifosfat !osfatidilinositol (3$8$9# trifosfat Protein kinase 2

P,"1 dan 2 P,2 PP"7 P7* 7* 7O6 6'2 6-ase 67)*P ;:! ;:!7/

fosfolipase 1 dan 2 fosfolipase 2 Pero+isome proliferator-a%ti0ated re%eptors Phosphorylated 7* 7etinoblastoma protei 7ea%ti0e o+ygen spe%ies 6r% homology and %ollagen domain 6fingomielinase 6terol regulatory element-binding protein ;umor ne%rosis fa%tor ;:! re%eptor /

;7"3,-7/ dan 1 ;:!-related apoptosis-indu%ing ligand re%eptor / dan 1

("("

Penda!uluan Kanker merupakan sebuah penyakit yang ditandai dengan ketidakseimbangan antara pembelahan sel dan kematian sek. ;erdapat beberapa mekanisme yang dapat terjadi untuk efek yang menguntungkan dari rantai panjang asam lemak rantai ganda tak jenuh Omega-3 (-3 P !"s# pada kanker. -3 P !"s dalam konteks pada bab ini akan diartikan sebagai rantai panjang dari -3 P !"s$ asam eikosapentanoat ()P"# dan asam dokosaheksanoat (&'"#$ ke%uali jika diindikasikan berbeda. Pada bab ini akan difokuskan pada mekanisme pada tingkat sel tumor$ yang se%ara spesifik$ efek terhadap jalur yang mengatur kematian dan proliferasi sel. 5olongan dari asam lemak ini telah menunjukkan kemampuan dalam meningkatkan imunitas anti-tumor dan menghambat inisiasi kanker$ angiogenesis tumor$ dan metastasis. Pengkajian ulang yang baik terdapat pada mekanisme ini (/-9# tetapi di luar lingkup bab ini. Karena homeostasis jaringan merupakan hasil dari keseimbangan antara proliferasi dan kematian sel$ baik dalam proliferasi sel yang tidak teratur maupun penurunan kematian sel yang dapat menyebabkan pembentukan dan progresi tumor. -ekanisme yang dapat terjadi yang mana asam lemak omega-3 dapat menghambat pertumbuhan sel tumor$

dapat melibatkan kerusakan dalam proliferasi sel$ peningkatan dalam kematian sel$ atau kombinasi dari keduanya. Proliferasi sel dan kematian sel bukanlah merupakan proses yang eksklusif$ karena banyak terdapat jalur sinyal yang terlibat baik dalam kelangsungan hidup sel dan kematian sel. Pada bab ini$ kami akan membahas se%ara singkat jalur yang terlibat dalam pengaturan kemarian sel tumor dan pertumbuhan sel tumor dan menggambarkan bagaimana merka dihan%urkan pada sel tumor. 'al ini juga akan dilanjutkan dengan pengkajian ulang terhadap bukti dari efek yang menguntungkan dari -3 P !"s pada jalur kematian sel dan pertumbuhan sel. (") 'ematian #el (")"( Bentuk 'ematian #el *on-Apoptosis Kematian sel terjadi melalui proses nekrosis (termasuk kematian mitotik dan autofagi# yang paling sering adalah hasil dari sebuah an%aman atau toksisitas yang memi%u proses inflamasi (<#. 6el-sel nekrotik ditandai dengan deplesi dari ";P yang menyebabkan pelepuhan dari membran plasma$ perubahan sitoskeletal$ kehilangan pengendalian 0olume$ permeabilisasi mitokondria$ pembengkakan sel$ dan kebo%oran dari molekul yang ke%il$ yang se%ara bertahap menyebabkan luruhnya memban plasma dan pelepasan en.im sitosolik (misalnya laktat dehidrogenase dan aminotransferase# (=#. "kan tetapi$ penelitian terkini mengindikasikan nekrosis dan apoptosis (dijelaskan di bawah# tidak terlalu berbeda dan merupakan kesatuan yang independen (dikaji oleh (=##. Pada pengkajian ini$ dikatakan bahwa alur dari kematian sel ditentukan oleh perubahan dari pasokan ";P dari sel. 6ebagai %ontoh$ ketika ";P berkurang$ apoptosis dihambat$ dan sinyal pro-apoptosis menginduksi kematian sel nekrotik (=#. 'al ini mun%ul bahkan setelah proses inisiasi apoptosis$ nekrosis dapat terjadi kemudian$ jika kadar ";P jatuh atau perubahan yang terjadi bersama-sama yang menyebabkan peme%ahan dari barrier membran plasma. &i sisi lain$ pemulihan sebagian dari ";P dapat men%egah kematian sel nekrotik$ dengan perkembangan apoptosis. ,ebih terbaru$ istilah >autophagy? telah di%iptakan untuk menggambarkan degradasi seluler yang berbasis lisosom$ dan hal ini tampak berhubungan erat dengan apoptosis (kematian sel terprogram berbasis protease#. Oleh karena itu$ terdapat kemungkinan bahwa apoptosis dan nekrosis terjadi dalam jumlah banyak se%ara berkelanjutan$ dan sel-sel mengalami kematian

dimana terlihat pola apoptotis dan nekrotik dari kerusakan sel (=#. Paradigma ini dikenal sebagai nekroapoptosis. (")"3 Apoptosis -ekanisme intrinsik yang terlah berlangsung lama se%ara e0olusioner yang paling umum dan banyak dipelajari pada kebanyakan jaringan dari organisme multiseluler adalah apoptosis (@#. "poptosis dikendalikan se%ara ketat dan merupakan proses yang sangat efisien dalam mengatur pertumbuhan sel dan homeostasis. 'al ini ditandai dengan adanya morfologi yang khas dan perubahan biokimia pada sel$ yang termasuk penyusutan sel$ fragmentasi &:" inti sel$ dan pelepuhan membran (A#. *erbeda dengan nekrosis$ dinding sel masih dipertahankan se%ara utuh dan sel tidak mengeluarkan isinya selama proses tersebut. 'al ini dapat mempengaruhi sel-sel disekitarnya atau menginisiasi terjadinya proses inflamasi (/B#. Kejadian molekuler seperti apoptosis ini terbagi menjadi 3 tahap C (/# inisiasi ( pemi%uan oleh agen penginduksi apoptosisD (1# akti0itas kelompok protease sistein$ yang dikenal dengan %aspase$ yang mengakti0asi kaskade transduksi sinyalD (3# pembelahan komponen seluler proteolysis (A#. Proses apoptosis yang kompleks diatur oleh sinyal eksternal maupun gen. Walaupun tidak saling terpisah$ terdapat dua jalur sinyal apoptosis C jalur reseptor kematian sel (ekstrinsik# dan jalur mitokondrial (intrinsik#. Penelitian yang menggunakan kultur sel menunjukkan bahwa &:" dan )P"$ se%ara tersendiri maupun kombinasi$ dapat meningkatkan proses apoptosis (paling sedikit se%ara in 0itro# pada berbagai jenis sel kanker$ termasuk payudara (//-/8#$ kolon (/9-1B#$ paru-paru (1/$11#$ prostat (13$18#$ limfoma (19#$ leukemia (1<$1=#$ hepar (1@#$ pan%reas (1A-31#$ dan laring (33#. Penelitian ini memungkinkan para peneliti untuk mengidentifikasi beberapa mekanisme yang menggunakan -3 P !" telah dipastikan dengan berbagai jenis model binatang dengan kanker dan telah dikaji ulang baru-baru ini (38#. *aik penelitian se%ara in 0itro maupun pada binatang$ se%ara konsisten menunjukkan beberapa bukti penelitian pada manusia$ dimana asupan -3 P !" ()P" /BB mg(hari dan &'" 8BB mg(hari selama 1 tahun# menunjukkan peningkatan apoptosis dari mukosa kolon pada manusia (39#$ dan dengan suplementasi )P" (1 g(hari selama 3 bulan# se%ara signifikan meningkatkan apoptosis pada mukosa kolon normal pada subjek dengan riwayat adenoma kolorektal (3<#. Walaupun belum sepenuhnya dipelajari$ terdapat beberapa bukti bahwa asam linolenat$ pre%ursor makanan dari )P"$ memiliki efek pro-apoptosis

pada beberapa jalur sel kanker (dikaji oleh (38##. Eang menarik$ kebanyakan penelitian mengungkapkan bahwa asam lemak omega-3 bersifat pro-apoptosis pada konsentrasi 9B-19- F-$ konsentrasi serum bisa didapatkan melalui suplementasi in 0i0o. *eberapa penelitian meneliti kemampuan -3 P !" dalam mengatur proses apoptosis pada sel normal$ dengan kesimpulan yang mereka dapat adalah efek kesehatan yang menguntungkan (3=$3@#. Pada kenyataannya -3 P !" telah menunjukkan kemampuannya dalam men%egah apoptosis pada jantung$ sistem saraf$ dan jaringan retina (dikaji oleh (3A##. Pada organ-organ tersebut$ -3 P !" tampak melindungi fungsi dan menunjukkan kemampuan antiapoptosisnya melalui jalur sinyal seluler yang serupa yang dapat menginduksi apoptosis pada organ-organ yang lain. 'al ini menunjukkan bahwa efek pro-apoptosis dari -3 P !" pada sel kanker berhubungan untuk mengubah pengaturan jalur tersebut pada sel kanker. (")")"( &alur Apoptosis +kstrinsik Galur ekstrinsik apoptosis diakti0asi oleh pengikatan reseptor kematian sel (&7# pada permukaan sel. &7 merupakan bagian dari superfamily gen reseptor tumor necrosis factor (;:!#. -ereka memiliki jangkauan fungsi biologis normal yang luas$ termasuk dalam mengatur kelangsungan hidup sel dan kematian sel (8B#. *agian pemi%u dari golongan &7 dengan ligan kematian sel menyebabkan transduksi baik dalam apoptosis ataupun sinyal kelangsungan hidup sel (@#. 7eseptor kematian sel yang diidentifasikan se%ara baik termasuk 2&A9 ("PO-/(!as#$ ;:! re%eptor / (;:!7/#$ ;:!-related apoptosis-indu%ing ligand-re%eptor / (;7"3,-7/# dan -1 (;"73,-71# (dikaji oleh (8B##. Pengikatan dengan reseptor ;7"3, menghasilkan pengambilan molekul adaptor terkait dengan !as domain kematian sel untuk membentuk kompleks sinyal terinduksi kematian sel (&362s# (@# yang mengakti0asi kaspase-@. 2aspase-@ baik se%ara langsung menstimulasi eksekutor kaspase$ seperti %aspase-3$ atau mengakti0asi jalur kematian reseptor mitokondria (jalur intrinsi%# dengan perombakan *%l-1 intera%ting domain (*id# dan meningkatkan permeabilitas luar mitokondria. Pada akhirnya menyebabkan pelepasan sitokrom % (8/#. ;erdapat beberapa inhibitor pada jalur ini$ termasuk protein penghambat !,32) (!,3P# (yang mengikat ;7"3,H tetapi tidak mentransmisikan sinyal kematian sel# (@#. ,ebih lanjut$ akti0asi inhibitor protein apoptosis (3"Ps# menghambat akti0asi %aspase efektor (/@#. Pengikatan terhadap 2&A9$ ;:!7$ atau &79(;7"3, (dan beberapa yang lain# menyebabkan akti0asi asam sfingomielinase (6-ase# yang menghidrolisis sfingomyelin

membran untuk menghasilkan %eramide (dikaji oleh (8/##. 6fingomielin merupakan sfingolipid yang terdapat pada membrean sel$ terutama di domain ke%il yang disebut lipid raft (8/#. Pembentukan %eramid pada membran sel telah menunjukkan perubahan struktur ikatan membran (8/# yang dapat dijelaskan pada pengamatan bahwa %eramid dapat memi%u apoptosis pada sel manapun$ termasus sel-sel tumor. "khir-akhir ini$ hal ini telah ditunjukkan melalui penambahan dalam pengubahan terhadap struktur membran$ %eramid mengakti0asi beberapa protein kun%i yang terlibat dalam proses apoptosis$ termasuk katepsin &$ yang dapat memi%u kematian sel emlalui *id$ *a+$ dan *ak (dikaji oleh (8/##. (")")") &alur Apoptosis Intrinsik Galur kedua$ jalur intrinsik atau jalur mitokondria$ dipi%u oleh beberapa stress ekstraseluler dan intraseluler yang menyebabkan peningkatan permeabilitas dari membran luar mitokondria melalui akti0asi bagian pro-apoptosis dari golongan *%l-1 (/B#. 5olongan *%l-1 terdiri atas 3B protein yang dapat bersifat anti-apoptosis (misalnya *%l-1$ *%l-4,# ataupun proapoptosis (misalnya *a+$ *%l-46$ *ak$ *ad$ *id#. "kti0itas dari protein-protein ini diatur oleh homo- dan heterodimerisasi$ proteolysis$ dan fosforilasi. Keseimbangan protein-protein tersebut mengatur proses apoptosis (3A#. Pada gangguan membran luar mitokondria$ beberapa protein yang ditemukan pada ruang di antara membran luar dan dalam mitokondria$ dilepaskan$ termasuk sitokrom %$ a%ti0ator %aspase kedua yang dirunkan dari mitokondria (6ma%#$ inhibitor langsung terhadap protein pengikat 3"P (&3"*,O#$ Omi('tr"1$ faktor penginduksi apoptosis ("3!#$ dan endonu%lease 5(81#. Pelepasan dari sitokrom % ke dalam sitosol berinteraksi dengan faktor pengakti0asi peptidase apoptosis ("paf-/# dan d";P$ yang menyebabkan akti0asi %aspase-A dan sehingga menurunkan akti0asi kaskade %aspase-3 (3A#. 6ekali terakti0asi$ %aspase3 membelah substrat kun%i pada sel untuk menghasilkan proses apoptosis se%ara selular dan biokimia. Protein lain yang dilepaskan memfasilitasi akti0asi %aspase dengan inakti0asi dari inhibitor %aspase endogen dan 3"P (/B#. Ketika %aspase eksekusioner diakti0asi dapat menginduksi kematian sel melalui apoptosis$ penghambatan terhadap proteinase tersebut se%ara melindungi sel. Ketika permeabilitas membran mitokondria meningkat$ kematian sel akan terus berlanjut tanpa akti0asi %aspase$ menunjukkan mediator toksik lainnya dilepaskan dari mitokondria yang berperan sebagai efektor kematian yang bebas %aspase (/B#.

(")")"3 Aktivasi %aspase 2aspase merupakan kelompok dari protease sistein yang diakti0asi oleh fosfatase protein (83#. Protein tersebut memiliki peran yang penting pada jalur apoptosis dan bertanggung jawab pada bebrbagai ma%am perubahan biokimia dan morfologi yang berhubungan dengan apoptosis (dikaji oelh (3A##. Keseluruhan proses$ mulai dari pen%etus awal sampai dengan penghan%uran sel$ dapat berlangsung selama beberapa jam atau bahkan hariD akan tetapi$ akti0asi dari %aspase terjadi dalam /B menit dari stimulasi. &iper%ayai bahwa jalur ini diakti0asi oleh kematian sel (/B#. "kti0asi %aspase diinisiasi pada membran plasma sejak pengikan &7 (jalur reseptor# atau pada mitokondria (jalur mitokondria# (=#. -ereka dikategorikan sebagai %aspase inisiator (%aspase-@$ %aspase-A$ %aspase-/B dan /1#$ yang membelah %aspase$ atau %aspase eksekusioner (%aspase-3$ %aspase-<$ dan %aspase-=# yang membelah sejumlah substrat yang berbeda pada sitoplasma dan inti sel$ yang menyebabkan beberapa gambaran morfologi dari kematian sel apoptosis (<$83#. 6inyal di jalur intrinsik dan ekstrinsik menggabungkan pada tingkat %aspase efektor$ yang menyebabkan akti0asi nu%lear fa%tor I* (:!I*# (83#. 2aspase eksekusioner menginisiasi proteolysis dari protein seperti aktin atau fodrin. 'al ini menyebabkan penurunan dari lamin yang menyebabkan peyusutan sel yang khas yang berhubungan dengan kematian apoptosis (83#. 6el mengatur penghambatan %aspase baik pada tingkat reseptor oleh !,3P$ yang menghambat akti0asi %aspase-@$ ataupun pada mitokondria dengan akti0asi dari kelompok protein *%l-1 anti-apoptosis atau 3"P (dikaji oleh (8B##. (")")", 'eka auan &alur +kstrinsik dan Intrinsik pada #el-#el 'anker ;anda dari kanker pada manusia adalah kemampuan sel-sel tumor untuk menyingkirkan apoptosis (<#. 6el-sel kanker mengembangkan kemampuan untuk bertahan dari induksi kematian sel dengan menurunkan molekul anti-apoptotis dan(atau dengan menurunkan jumlah atau menurunkan fungsi dari protein pro-apoptosis (dikaji oleh (88##. 6ebagai %ontoh$ mutasi pada gen penekan tumor p93$ kerusakan geneti% yang paling sering pada kanker pada manusia$ menurunkan kemampuan sel untuk mengakti0asi jalur kematian sel mitokondria (88#. -utasi pada gen-gen lainnya se%ara langsung yang terlibat dalam pengaturan jalur mitokondria yang juga sering ditemukan pada sel-sel kanker. Pola ekspresi dari kelompok *%l-1 berbeda-beda tergantung dari tipe sel atau derajat diferensiasi dan penurunan ekspresi dari protein-protein tersebut dapat menyebabkan deregulasi dari jalur intrinsi% (89#. 6elain itu pada kanker o0arium$

melanoma$ dan leukemia menurunkan atau meniadakan akti0itas dari "paf-/ (8B#. Walaupun$ terdapat bukti bahwa pertumbuhan tubuh pada sel kanker yang memiliki jalur intrinsik seperti yang dilaporkan memiliki kadar %aspase-3 dan %aspase-@ yang tinggi. "kan tetapi$ proteinprotein tersebut ditahan oleh ekspresi 3"O yang tinggi atau berlebihan (88# dan(atau pembetukan %eramid dengan kadar yang rendah (8<#. Perubahan anti-apoptosis juga telah dilaporkan pada jalur ekstrinsik (dikaji oleh (8B##. -utasi atau ekspresi yang lebih rendah dari gen 2&A9 dan &7 lainnya terjadi pada berbagai ma%am tumor hematologi atau tumor padat (8=-9B#. ;ransportasi intraseluler yang terganggu atau bahkan tidak ada$ serta ekspresi dan(atau fungsi pengaturan antiapoptosis seperti reseptor penangkap dan !,3P$ juga telah dilaporkan pada beberapa tumor (8B$88$8@#. (")"3 Asam -emak Omega-3 dan +.eknya ter!adap Apoptosis 6ebagian besar dari inter0ensi anti-kanker (kemoterapim irradiasi$ imunoterapi# mengakti0asi apoptosis melalui menargetkan berbagai ma%am molekul yang terlibat pada apoptosis (dikaji oleh (8B##. *eberapa di antaranya juga merupakan target dari -3 P !"s(dikaji oleh (9/##. Walaupun mekanisme molekuler yang terlibat pada efek biologis dari -3 P !"sbelum sepenuhnya dimengerti$ terdapat bukti dari model in 0itro dimana -3 P !"s dapat memodulasi jalur apoptosis dan mempengaruhi ekspresi dan(atau fungsi protein dan lipid pengatur apoptosis. ;erdapat hipotesis pada beberapa penelitian terkini bahwa efek dari )P" dan(atau &'" pada apoptosis sel tumor tampaknya diakibatkan oleh kemampuannya dalam mengubah lingkungan lipid dan memodulasi reseptor$ protein$ sinyal yang diturunkan dari lipid yang berasal dari membran sel (/$9$38$91#. Pada bahasan selanjutnya$ kami akan menggunakan hipotesis ini sebagai kerangka untuk mengkaji ulang bukti dari efek -3 P !"s terhadap pengaturan kematian sel kanker. (")"3"( /-3 PUFAs menginduksi Peruba!an pada 'etidakstabilan Membran0 #truktur0 dan 'omposisi pada #el-#el Tumor 6aat ini telah diungkapkan se%ara jelas bahwa perubahan pada penambahan -3 P !"s dapat mengubah komposisi dan fungsi dari membran lipid (93#. 6elain itu$ -3 P !"s juga bekerja pada fosfolipid membran sel dari sel tumor yang terkandung dalam makanan atau media kultur sel (/3$ 98-9@#. 6ebagai pendukung dari perubahan membran lipid$ penurunan

kemampuan sel tumor untuk bekerjasama dengan )P" pada membran lipid menurunkan efek yang menginduksi apoptosis dari -3 P !"s (31$9A#. ;erdapatnya -3 P !"s pada membran plasma menyebabkan terbentuknya .at fisiokimia yang unik yang dapat mempengaruhi sejumlah karakteristik membran$ termasuk permeabilitas (<B#$ ketidakstabilan membran (</#$ lipid pa%king (<B#$ fusi (</#$ deformabilitas (<B# dan yang paling sering adalah pembentukan mi%rodomain lipid (9@$ <1$ <3#. Omega-3 tersebut menginduksi perubahan pada fungsi membran$ yangdapat mengubah sinyal dan proses kematian sel se%ara signifikan. )fek -3 P !"s pada 6tres Oksidatif 6eluler dan 6inyal -olekuler yang ;erkait Peroksidasi lipid diinisiasi oleh abstraksi hidrogen dari asam lemak tidak jenuh melalui spesies reaktif oksigen (7O6#. 7adikal lipid yang dihasilkan bereaksi dengan oksigen untuk membentuk radikal asam lemak peroksil$ yang dapat melawan rantai asam lemak pada membran sel$ dan sehingga menggandakan peroksidasi lipid (<8#. -ekanisme dimana hasil peroksidasi lipid menghambat pertumbuhan tumor$ belum sepenuhnya diketahui. Peroksidasi lipid dilaporkan dapat meningkatkan ekspresi &7 dan menekan ekspresi *%l-1$ mungkin dapat menjelaskan beberapa penelitian mengenai apoptosis kematian sel yang diinduksi oleh peroksidasi (<9#. 7O6 dapat menginduksi nekrosis melalui modifikasi asam basa inti sel oksidatif dan penghan%uran rantai &:" (3A#. 7O6 juga menunjukkan transmisi sinyal apoptosis se%ara langsung dengan mengganggu permeabilitas mitokondria dan dengan men%etuskan pelepasan protein inter-membran yang mudah larut (9=$ <<-<A#. ;erlebih lagi$ 7O6 juga dapat mengubah ekspresi gen$ termasuk pengaturan peningkatan gen penginduksi oleh p93 (*a+$ p1/2ip/(Waf/# dan pengaturan penurunan dari *%l-1 yang dapat menyebabkan akti0asi dari mitokondria dan jalur reseptor dari apoptosis (dikaji oleh (/##. Eang menarik$ sel tumor yang tidak terdiferensiasi memiliki derajat peroksidasi lipid yang sangat rendah yang tampaknya berhubungan dengan ke%epatan pertumbuhannya$ seperti saat sintesis &:"$ peroksidasi lipid ditekan$ dan sebaliknya (=B#. ,ebih lanjut lagi$ pertumbuhan jaringan normal se%ara %epat (misalnya pada testis$ sumsum tulang$ dan epitel intestinal# bersifat resisten terhadap peroksidasi$ dengan kadar hasil peroksidasi yang rendah$ mungkin dapat menjelaskan alasan J-3 P !"s se%ara umum tidak merusak sel-sel yang normal. -3 P !"s bersifat mudah teroksidasi dan diduga bahwa penggabungannya ke dalam plasma dan fosfolipid membran mitokondria dapat meningkatkan sensiti0itas sel terhadap 7O6$

menginduksi stres oksidatif (9<$ =1#. 'asil peroksidasi dari J-3 P !"s dianggap penting dalam menjelaskan efek lipid tersebut dalam kematian sel-sel tumor pada beberapa model kanker (9=$ =3$ =8#. 'asil oksidasi turunan &'" dapat menurunkan kadar protein membran fosfolipid antioksidan glutation hidroperoksida peroksidase (=9#. ntuk mendukung hal tersebut$ penambahan pro-oksidan meningkatkan efek anti-kanker pada asam lemak Omega-3 (=B$ =<-=@#. &an penambahan anti-oksidan menurunkan atau menghilangkan efek sitotoksik dari &'" (/@$ =9#. ;umor kolon pada umumnya rentan terhadap stres oksidatif dan akhir-akhir ini ditunjukkan bahwa pemberian makanan mengandung &'" dapat bekerja ke dalam membran fosfolipid mitokondria dari sel-sel kanker kolon$ yang mensensitisasi membran untuk meningkatkan stres oksidatif (diinduksi oleh metabolisme butirat# (1B#. ;erlebih lagi$ &'" mampu meningkatkan peroksidasi lipid yang berhubungan dengan perubahan jalur molekuler yang terlibat dalam apoptosis dan in0asi ke jaringan (misalnya matriks metaloproteinase (--Ps#$ %aspase-3$ dan -A$ -%l-/ protein anti-apoptosis# pada adenokarsinoma kolon (=A#. )fek ini dibalik dengan memberikan terapi pada sel dengan anti-oksidan (=A#. "kan tetapi$ mekanisme kematian sel dapat bersifat lebih spesifik terhadap tumor yang tahan terhadap stres oksidatif$ kami (/3# dan yang lainnya (@B# tidak mengubah efek pro-apoptosis dari J-3 P !"s pada -2!-= atau -&"-*-1/ pada sel-sel kanker payudara dengan penambahan anti-oksidan. &'" dilaporkan terakumulasi pada fosfolipid 2ardiolipin (1B$ @1/#. 2ardiolipin hanya ditemukan di mitokondria$ dimana mun%ul pada membran dalam dan lokasi kontak intermembran. 'al ini membutuhkan integritas struktur mitokondria dan fungsi yang sesuai dari rantai transpor elektron (@1#. 2ardiolipin pada umumnya terikat pada kompleks en.im transpor elektron dan sintesis ";P (misalnya sitokrom % oksidase# (@1#$ menunjukkan bahwa fungsi mitokondria sangat tergantung pada jumlah %ardiolipin yang sesuai. J-3 P !"s yang kaya akan %ardiolipin lebih rentan terhadap 7O6$ dan peroksidasi yang menyebabkan perumahan komposisi dan penurunan integritas membran mitokondria (@/#. 'al ini kemudian meningkatkan metabolisme energi yang sebagai timbal baliknya menginduksi apoptosis (@3#. ;erlebih lagi$ %ardiolipin hidroperoksidase menunjukkan pen%etus langsung terhadap pelepasan faktor proapoptosis dari mitokondria (@8#. Walaupun terdapat bukti bahwa membran yang kaya akan J-3 P !"s menyebabkan sel menjadi lebih rentan terhadap pembentukan 7O6 pro-apoptosis$ masih terdapat beberapa pertanyaan yang masih belum terjawab. Eang terpenting$ terdapat bukti yang menunjukkan

bahwa J-3 P !"s menurunkan pertumbuhan sel tumor dengan menurunkan (tidak meningkatkan# stres oksidatif intraseluler (@9#. ;erlebih lagi$ ditunjukkan bahwa &'" juga merupakan prekursor terhadap substrat yang dikenal dengan dokosanoat yang telah menunjukkan tidak hanya menurunkan proses inflamasi$ tetapi juga menghambat apoptosis yang diinduksi stres oksidatif (@<#. Perubahan J-3 P !"s pada Komposisi ,ipid dan !ungsi -embran -ikrodomain "khir-akhir ini$ perhatian telah difokuskan pada lipid raft$ domain membran kaya glikolipid yang mun%ul pada membran fosfolipid bilayer (@=#. Kolesterol$ sfingolipid$ adan fosfolipid dengan rantai asam asil jenuh yang kaya akan lipid-lipid tersebut (dikaji oleh (<1##. ,ipid rafts merupakan lingkungan mikro yang dinamis pada lapisan eksoplasmik dari fosfolipid bilayer membran plasma$ yang dianggap kelompok protein trans-membran menurut fungsinya (@@#. ,ingkungan lipid raft yang unik ini menarik beberapa reseptor membran yang penting dan sinyal protein dan lipid (dikaji oleh (<1##$ beberapa terlibat pada apoptosis (termasuk &7 dan %eramid#. ,ipid raft dapat memasukkan atau mengeluarkan protein ke 0ariabel lanjutan$ menyebabkan dugaan bahwa raft memiliki peranan yang penting dalam transduksi sinyal$ yang mungkin berfungsi sebagai platform dalam memusatkan protein sinyal (@@#. 6e%ara kuat$ raft tersendiri dapat mengelompok bersama untuk menghubungkan kompleks sinyal dari en.im nonraft seperti fosfatase$ yang dapar mempengaruhi proses sinyal (@@#. 6ebuah subset dari raft tertentu membentuk %a0eola yang tampak sebagai struktur berbentuk tabung pada membran yang kaya akan proten %a0eolin-/ dan memerantarai fungsi membran termasuk endositosis$ transpor kolesterol$ dan transduksi sinyal (dikaji oleh (<1##. 3nkubasi dari J-3 P !"s mengubah komposis(struktur dari sel leukimia Gurkat (3A#$ -&"--*-13/ sel kanker payudara (9@#$ dan sel kanker kolon (<1$ @A#. ;erdapat bukti mengenai keterlibatan J-3 P !"s dalam mengubah pengaturan dari protein terkait raft (AB-A1#. Pada selsel kanker kolon$ dilaporkan bahwa pemberikan makanan pada tikus dengan J-3 P !"s dapat meningkatkan kandungan Omega-3 %a0eola fosfolipid kolon$ menurunkan kadar %a0eolin dan kolesterol$ dan menurunkan akti0itas molekul sinyal anti-apoptosis '-7as (AB#. Pada sel-sel kanker payudara -&"--*-13/$ kami mengamati keterlibatan J-3 P !"s menyebabkan peningkatan molekul %eramid lipid pro-apoptosis dan menurunkan reseptor faktor pertumbuhan

epidermal yang terkait raft (9@#. *ersama-sama$ pengamatan tersebut menawarkan penjelasan bagaimana J-3 P !"s dapat menengahi proses apoptosis. (")"3") +.ek dari 1-3 PUFAs ter!adap Aktivitas dan -okasi +n2im dan 3eseptor Perubahan struktur dan komposisi membran telah menunjukkan perubahan akti0itas pada protein membran spesifik yang berperan sebagai kanal ion$ transporter$ reseptor$ transduser sinyal$ dan en.im (dikaji oleh (93$A3$ A8##. Komposisi makanan berlemak juga dilaporkan dapat mengubah profil asam lemak fosfolipid pada membran inti sel$ mengubah fungsinya. !osfolipid pada membran tersebut$ terutama jika mengandung asam lemak tak jenuh$ dapat mengatur akti0itas in 0itro beberapa protein pengikat &:" yang berhubungan. Pengaruh ini berfungsi antara lain replikasi &:"$ transkripsi$ dan modifikasi protein pas%a translasi (A9$ A<#. )fek dari J-3 P !"s terhadap beberapa protein kun%i yang terlibat dalam pengaturan apoptosis dijelaskan sebagai berikut. Bcl-2 C terdapat bukti yang menunjukkan bahwa kelompok protein *%l-1 berperan penting dalam kematian sel yang diinduksi J-3 P !"s. Pemberian minyak ikan se%ara signifikan dapat menurunkan ekspresi *%l-1 dan meningkatkan apoptosis pada kolon distal pada %ontoh kanker kolon (9#. -i%roarray menunjukkan bahwa hal ini mungkin dapat disebabkan oleh penurunan ekspresi gen yang terlibat dalam kelompok *%l-1 anti-apoptosis (/<$ A=$ A@# dan sebuah pengaturan peningkatan apoptosis yang meningkatkan *ad (A@#. ntuk mendukung hal ini$ penurunan dari *ad menghilangkan kematian sel yang diinduksi Omega-3$ dan pengenalan *ad eksogen mengembalikan sensiti0itas terhadap asam lemak Omega-3 (A@#. Ras D J-3 P !"s menurunkan akti0asi protein 7as$ yang merupakan pengatur yang penring pada fungsi sel tumor (AA#. 6ebuah penelitian menunjukkan bukti bahwa hal ini terjadi karena gangguan pada proses modifikasi pas%a-translasi protein (AA#$ ketika yang lain dilakukan pada sel-sel kanker kolon$ menunjukkan bahwa hal ini terjadi dengan penurunan membran 7as pada rasio sitosol (/BB#. Caspase C pengaturan peningkatan dari %aspase pro-apoptosis (%aspase-3$ %aspase-@$ dan(atau %aspase-A# dilaporkan pada sel-sel kanker kolon yang diinkubasi terdapat &'" atau )P" (/<$ /B/$ /B1#

Sitokrom C C analisis mi%roarray %&:" menghasilkan 2a2o-1 pada sel kanker kolon manusia yang dikultur dengan &'"$ membukrikan adanya pengaturan peningkatan gen yang terlibat dalam akti0asi sitokrom 2 (/<#. Catenin-B C hampir sebagian besar sel kanker kolorektal pada manusia mengekspresikan protein 2atenin-* se%ara berlebihan (/B3#. 2atenin-* memiliki dua fungsi yang berbeda C untuk mempertahankan adhesi antar sel$ dan untuh memerantarai jalur transduksi sinyal Wnt(2atenin*. Pada beberapa sel tumor$ sinyal Wnt(%atenin-* menyebabkan relokasi dari 2atenin-* dari membran sel ke inti sel$ dimana ia berikatan dengan faktor sel ; dan memfasilitasi transkripsi gen target yang mengkode efektor dalam akti0asi proliferasi sel$ in0asi$ dan penghambatan apoptosis (/B3#. 3nkubasi selanjutnya dengan &'" menunjukkan terdapatnya penurunan kadar protein 2atenin-* (terutama pada inti sel# tergantung oleh konsentrasinya. 6elain itu$ terdapat peningkatan hasil gen target faktor sel ;$ seperti reseptor yang diakti0asi proliferator peroksisom (PP"7#$ yang terlibat dalam pengaturan apoptosis pada '2;//< dan 6W8@B pada sel kanker kolon manusia (/9#. (")"3"3 +.ek 1-3 PUFAs ter!adap *et$ork dari Messenger molekul lipid kedua Ceramid C %eramid sfingolipid diturunkan dari proses hidrolisis sfingomielin oleh en.im 6-ase. Perubahan pada konsentrasi %eramid (setelah akti0asi asam 6-ase# dapat mengubah raft primer yang ke%il menjadi platform membran besar yang kaya akan %eramid (/B8#. Platform membran yang kaya akan %eramid mengelompokkan dan mengatur ulang reseptor dan molekul sinyal$ yang menyebabkan amplifikasi sinyal untuk proses apoptosis. Peningkatan konsentrasi %eramid intraseluler memodulasi proses apoptosis (melalui akti0asi 2&A9 dan 2&8B (/B8## dengan stimulasi melalui protease kun%i$ fosfatase$ dan kinase (8/#. Peran dari %eramid dalam induksi p1/ melalui akti0asi :!k* dan p93 telah dipublikasikan (/B9$ /B<#. *eberapa penelitian terkini menunjukkan bahwa %eramid juga terdapat mitokondria dan juga dapat berhubungan dengan pro%aspase-3 (8/#. Peningkatan konsentrasi %eramid pada sel merupakan target dari beberapa penanganan anti-tumor terkini (8B#. 3nkubasi dengan menggunakan J-3 P !"s meningkatkan kadar %eramid pada raft membran$ indikasi akti0asi dari jalur sfingomielin%eremid pada sel-sel kanker payudara (9@$ /B=# dan sel leukimia Gurkat (/B@#. *erkebalikan dengan hal tersebut$ penurunan kadar %eramid pada limfosit ; normal yang diberikan J-3 P !"s (/BA-///# menunjukkan bahwa efek ini bersifat spesifik tumor.

(")"3", Molekul dan 4en yang Terlibat dalam Pengaturan Proses In.lamasi Eikosanoat dan dokosanoat C kemampuan dari J-3 P !"s adalah kemampuannya untuk mengubah sinyal yang diturunkan dari asam arakidonat (""# dengan menghambat pembentukan mediator lipid inflamasi yang diturunkan dari asam lemak ini (//1#. "" merupakan salah satu P !" Omega-< yang diesterifikasi pada fosfolipid membran dan$ mengikuti stimulasi$ dilepaskan oleh kemampuan fosfolipase "1 (P,"1# dan 2 dan menjadi substrat dari en.im siklooksigenase (2O4-/ dan 2O4-1# dan lipooksigenase (,O4-9$ ,O4-/1$ dan ,O4-/9#$ dan en.im untuk membentuk eikosanoat (prostaglandin$ leukotrien$ asam hidroksieikosatetrenoat$ dan tromboksan# (//3#. *ioaktif kerja singkat ini bekerja se%ara lokal untuk mengatur kejadian utama dari proses inflamasi dan menunjukkan peningkatan pengaturan anti-apoptosis *%l-1 dan *%l-4l dan menurunkan ekspresi *a+ (//8#. Proporsi relatif dari P !" pada membran sel$ sebagaimana tipe sel$ merupakan faktor utama dalam pengaturan dimana eikosanoat akan dibentuk. J-3 P !"s akan bersaing dengan proses asilasi dari fosfolipid sn-1$ menurunkan ketersediaan "" untuk P," (//9$ //<#. &ibandingkan dengan ""$ )P" merupakan substrat yang lebih istimewa$ baik pada 2O4-1 maupun ,O4$ walaupun peningkatan ketersediaan )P" menghasilkan hasil lipooksigenase turunan )P" pada pengeluaran hasil lipooksigenase turunan "" (//=#. )ikosanoat yang dihasilkan )P" (prostanoid 3 series dan leukotrien 9 series# kurang bersifat pro-inflamasi daripada yang merupakan turunan "" (=8#. )kspresi yang berlebihan dari 2O4-1 (suatu isoform en.im yang mudah diinduksi# telah terdeteksi pada beberapa jenis kanker$ termasuk kanker payudara$ kanker kolon$ dan prostat (dikaji oleh (/$ 1$ 38$ =8##$ dan mun%ul untuk memberikan resistensi terhadap apoptosis (//@#. Pada sebuah jenis tumor$ J-3 P !"s tidak hanya mengubah ketersediaan substrat$ tetapi juga menurunkan jumlah dan akti0itas dari 2O4-1 (//A$ /1B#. Penelitian terkini menunjukkan bahwa hal ini mungkin saja dapat terjadi melalui reduksi yang diperantarai oleh Omega-3 pada 7as membran$ sebuah pemi%u akti0itas 2O4-1 (9#. "kan tetapi$ perubahan pada akti0itas 2O4-1 mungkin hanya menjelaskan sebagian efek anti-apoptosis dari J-3 P !"s sebagaimana &'" menunjukkan kemampuan efek pro-apoptosis nya pada 2O4-1-negatif sel kanker kolon dan pada jaringan binatang (/9$ @B#. *aik )P" maupun &'" akhir-akhir ini dikenali sebagai prekursor dari kelompok lipid yang lain (resol0in$ do%osatrien$ dan protektin# yang memiliki sifat anti-inflamasi dan protektif$ yang sebagian terjadi pada fase resolusi dari proses inflamasi (@<#. Peran dari )P" dan &'"

turunan do%osanoat pada akti0itas anti-kanker masih perlu diteliti lebih lanjut. "kan tetapi$ beberapa penelitian yang menyebutkan bahwa apoptosis yang diinduksi &'" pada sel kanker kolorektal pada manusia tidak mengekspresikan 2O4-1 yanh diproduksi lebih sedikit dari sur0i0in lipin anti-apoptosis (/9#. Pada sel-sel tersebut$ perubahan dalam ekspresi sur0i0in berhubungan dengan perubahan yang diinduksi oleh &'" pada apoptosis$ menyimpulkan bahwa protein ini mungkin mempunyai peran dalan apoptosis yang diinduksi &'" yang diteliti pada '2;//< dan 6W8@B pada sel kanker kolon (/9#. Reseptor Peroksisom yang diakti asi Proliferator C J-3 P !"s mungkin dapat mengubah sinyal apoptosis melalui bekerja se%ara langsung pada ligan dari reseptor inti sel$ termasuk PP"7 (13$ A@#. Kelompok PP"7 memiliki sedikitnya 3 bagian yang berkaitan erat$ PP"7K (diekspresikan di hepar$ ginjal$ jantung$ dan otot#$ PP"7L (ML/$ ML1$ dan ML3$ diekspresikan di sel lemak$ usus besar$ sel monosit$ dan akhir-akhir ini ditemukan pada sejumlah sel kanker payudara#$ dan PP"7M(delta (diekspresikan pada hampir seluruh jaringan (/1/#. PP"7s memiliki %ara kerja yang berma%am-ma%am$ termasuk pengaturan proliferasi sel$ diferensiasi sel$ dan respons inflamasi (A<$ /11$ /13#. Gumlah yang substantial dari data telah a%rues$ sebagian besar dari penelitian in 0itro$ yang menunjukkan bahwa J-3 P !"s merupakan pengatur yang penting dari seluruh PP"7s (dikaji oleh (A<##. )P" berikatan se%ara langsung pada PP"7s sehingga menyebabkan konformasi perubahan yang berhubungan dengan...