Anda di halaman 1dari 45

PROPYLTHIOURACIL DAN METHIMAZOLE TERHADAP HIPERTIROIDISME (GRAVES DISEASE)

RATIH MASITA DEVY 1220221132

BAB I PENDAHULUAN
Penyakit tiroid merupakan penyakit endokrin tertinggi kedua setelah diabetes Di kawasan Asia dikatakan prevalensi lebih tinggi (12,5%) dibanding yang non Asia (2.5%)

5% pada pria 15% pada wanita

Pengkajian tentang farmakologik terkini dan penggunaan dari obat anti tiroid tersebut

Lebih dari setengah abad obat ini tetap menjadi landasan dalam pengelolaan hipertiroid

Obat-obatan antitiroid methimazole dan propylthiouracil adalah andalan terapi farmakologis hipertiroid

BAB II JURNAL TERKAIT

BAB III PEMBAHASAN


III.1 III.2 Anatomi dan Fisiologi Kelenjar Tiroid Hipertiroidisme III.2.A Graves Disease III.2.B Epidemiologi III.2.C Etiologi III.2.D Patogenesis III.2.E Manifestasi Klinis III.2.F Diagnosis III.2.G Pemeriksaan Penunjang III.2.H Tata Laksana III.2.H.1 Propylthiouracil III.2.H.2 Methimazole III.2.I Komplikasi III.2.J Prognosis

III.1 ANATOMI DAN FISIOLOGI

KELENJAR TIROID
Kelenjar tiroid berada di kedalaman dari otot sternothyroid dan sternohyoid, terletak dianterior leher sepanjang C5-T1 vertebrae. Kelenjar ini terdiri dari lobus kanan dan kiri di anterolateral dari laring dan trakea. Kedua lobus ini disatukan oleh bagian yang menyatu yang disebut isthmus, di cincin trakea kedua dan ketiga. Kelenjar tiroid dikelilingi oleh suatu fibrous capsule tipis, yang membuat septa kedalam kelenjar. Jaringan ikat padat menempel pada cricoid cartilage dan superior tracheal ring.

HORMON TIROID
Hormon tiroid berupa T4 (tiroksin) & T3 (triiodotironin) Fungsi: mengkatalisasi reaksi oksidasi dan kecepatan metabolisme Dihasilkan oleh kelenjar tiroid Sintesanya tergantung intake iodium dan reseptor tyrosin pada tiroglobulin Dalam darah terikat oleh Thyroxin Binding Globulin (TBG), thyroxin binding prealbumin, dan albumin Sekresi T4 dan T3 oleh kelenjar tiroid: Hipotalamus Tyrotropin Releasing Hormon (TRH) merangsang hipofisis Thyroid Stimulating Hormon (TSH) T4 dan T3 Kontrol feedback dilakukan oleh: o Hormon thyroid (T3 & T4) terhadap kelenjar thyroid, pituitary anterior, dan hipotalamus o TSH terhadap hipotalamus

TEST LABORATORIUM
Hormon bebas FT4 = free T4 FT3 = free T3 FT4I/FTI = free thyroxine index (T4 x T3U) FT3I = free triiodothyronine index (T3 x T3U)

GANGGUAN FAAL KEL TIROID


Hipotiroidisme o Hipotiroidisme primer o Hipotiroidisme sekunder Hipertiroidisme

Pengaruh penyakit bukan tiroid terhadap hasil test o Penyakit akut atau kronik o Perubahan deidonisasi T4 o Pembentukan T3 berkurang sedangkan pembentukan rT3 meningkat o Penurunan T3, FT3I dan TBG o FT4 agak meningkat pada penyakit akut dan menurun pada penyakit kronik o Kadar TSH agak rendah

PENGGUNAAN PEMERIKSAAN

LABORATORIUM
T4 T3U FT4I (FT4) normal agak T T3 N eutiroid N T Hipertiroid T

R TSH T Hipotiroid

agak R

PENGGUNAAN PEMERIKSAAN

LABORATORIUM
Rendah FT4 T
TSH (sensitif) Normal N N

Tinggi FT4 R

FT3
T Hipertiroid klinis N eutiroid Hipotiroid subklinis

subklinis

klinis

III.2 HIPERTIROIDISME
Suatu sindroma klinik yang terjadi karena respon tubuh akibat pemaparan jaringan terhadap pengaruh metabolik hormon tiroid yang berlebihan. Keadaan hipermetabolik yang disebabkan meningkatnya kadar T3 dan T4 bebas. Tirotoksikosis: manifestasi klinis kelebihan hormon tiroid yang beredar dalam sirkulasi. Hipertiroidisme: tirotoksikosis yang diakibatkan oleh kelenjar tiroid yang hiperaktif.

ETIOLOGI
Asupan hormon tiroid berlebihan Primer (menurut American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists): a. Gravess disease b. Toxic adenoma c. Toxic multinodular goiter Sekunder: a. Resistensi hormon tiroid

III.2.A GRAVES DISEASE


Penyakit Graves (goiter difusa toksika) merupakan penyebab tersering hipertiroidisme adalah suatu penyakit autoimun yang biasanya ditandai oleh produksi autoantibodi yang memiliki kerja mirip TSH pada kelenjar tiroid. Penderita penyakit Graves memiliki gejala-gejala khas dari hipertiroidisme dan gejala tambahan khusus yaitu pembesaran kelenjar tiroid/struma difus, oftamopati (eksoftalmus/mata menonjol) dan kadang-kadang dengan dermopati.

III.2.B EPIDEMIOLOGI
Penyakit ini ditemukan 5 kali lebih banyak pada wanita dibandingkan pria. Dapat terjadi pada semua umur dengan angka kejadian tertinggi terjadi pada usia antara 20 tahun sampai 40 tahun.

III.2.C ETIOLOGI
Penyakit Graves merupakan salah satu penyakit autoimun, dimana penyebabnya sampai sekarang belum diketahui dengan pasti. Penyakit ini mempunyai predisposisi genetik yang kuat, dimana 15% penderita mempunyai hubungan keluarga yang erat dengan penderita penyakit yang sama. Sekitar 50% dari keluarga penderita penyakit Graves, ditemukan autoantibodi tiroid didalam darahnya.

III.2.D PATOGENESIS

III.2.E MANIFESTASI KLINIS


Umum: Tak tahan hawa panas, hiperkinesis, capek, BB turun, tumbuh cepat, toleransi obat, hiperdefekasi, lapar. Gastrointestinal: Makan banyak, haus, muntah, disfagia, splenomegali. Muskular: Rasa lemah. Genitourinaria: Oligomenorea, amenorea, libido turun, infertil, ginekomasti. Kulit: Rambut rontok, kulit basah, berkeringat, silky hair dan onikolisis. Psikis dan saraf: Labil, iritabel, tremor, psikosis, nervositas, paralisis periodik dispneu. Jantung: hipertensi, aritmia, palpitasi, gagal jantung. Darah dan limfatik: Limfositosis, anemia, splenomegali, leher membesar. Skelet: Osteoporosis, epifisis cepat menutup, dan nyeri tulang.

Gambaran klinik klasik dari penyakit graves antara lain adalah hipertiroidisme, goiter difus dan eksoftalmus. Perubahan pada mata (oftalmopati Graves), menurut the American Thyroid Association diklasifikasikan sebagai berikut (dikenal dengan singkatan NOSPECS): Kelas Uraian: 0 Tidak ada gejala dan tanda 1 Hanya ada tanda tanpa gejala (berupa upper lid retraction, stare, dan lid lag) 2 Perubahan jaringan lunak orbita 3 Proptosis (dapat dideteksi dengan Hertel exphthalmometer) 4 Keterlibatan otot-otot ekstra ocular 5 Perubahan pada kornea (keratitis) 6 Kebutaan (kerusakan nervus opticus)

III.2.F DIAGNOSIS
Gejala klinis (indeks wayne/index new castle) Px.fisik (tonjolan nodul/pembesaran kelenjar tiroid untuk toxic adenoma/multinodular) Px.lab darah (free T3 dan T4, TSH, TSAb) Px.penunjang lainnya, seperti iodine radioaktif dan aspirasi jarum kelenjar tiroid (toxic adenoma / multinodular).

III.2.G PEMERIKSAAN PENUNJANG


Thyroid-stimulating hormone (TSH) yang dihasilkan oleh hipofisis akan menurun pada hipertiroidisme. Dengan demikian, diagnosis hipertiroidisme hampir selalu dikaitkan dengan kadar TSH yang rendah. Jika kadar TSH tidak rendah, maka tes lain harus dijalankan. Hormon tiroid (T3, T4) akan meningkat. Bagi pasien dengan hipertiroidisme, mereka harus memiliki tingkat hormon tiroid yang tinggi. Kebanyakan orang dengan hipertiroid akan memiliki semua pengukuran hormon tiroid tinggi (kecuali TSH). Yodium tiroid scan akan menunjukkan jika penyebabnya adalah nodul tunggal atau seluruh kelenjar.

HASIL LAB HORMON TIROID

III.2.H TATA LAKSANA


Tirostatika (OAT obat anti tiroid golongan tionamid) o Kelompok derivat tioimidazol (CBZ, karbimazole 5 mg, MTZ, metimazol atau tiamazol 5, 10, 30 mg) o Derivat tiourasil (PTU propiltiourasil 50, 100 mg) BETA blocker o Propranolol hidroklorida, atenolol, metoprolol dan nadolol. o Untuk mengendalikan manifestasi klinis tirotoksikosis seperti palpitasi, tremor, cemas, dan intoleransi panas melalui blokadenya pada reseptor adrenergik. o Juga dapat -meskipun sedikit- menurunkan kadar T-3 melalui penghambatannya terhadap konversi T-4 ke T-3. RAI (Radio Active Iodium) o Merupakan metode pilihan di Amerika dimana pasien dikasih iodine radioaktif dalam bentuk sirup atau kapsul. Tiroidektomi o Merupakan operasi pengangkatan kelenjar tiroid sebagian atau total.

INDIKASI OAT
Terapi hipertiroidisme. Untuk mengatasi gejala klinik sambil menunggu remisi spontan, mengingat penyakit Graves adalah penyakit autoimun yang tidak bisa dipastikan kapan akan terjadi remisi, yang biasanya dapat berlangsung selama 6 bulan sampai 15 tahun setelah pengobatan. Sebagai persiapan operasi. Untuk hipertiroidisme yang dsertai difuse dan noduler.

MEKANISME KERJA
Kerja utamanya adalah untuk mencegah sintesis hormon dengan penghambatan reaksi katalis- peroksidase tiroid untuk mengahambat organifikasi yodium. Obat ini menhambat penggabungan iodotirosin. Obat ini tidak menhambat ambilan iodida oleh kelenjar. Propiltiourasil dan metimazol (dalamtingkat yang lebih rendah) menghambat deiodinasi T4 dan T3 di perifer. Karena pengaruh pada sintesis hormon lebih kuat dari pengaruh pada pembesaran hormon, mula kerja obat ini lambat, sering memerlukan waktu 3-4 minggu sebelum simpanan T4 dihabiskan.

III.2.H.1 PROPYLTHIOURACIL
Regimen umum terdiri dari pemberian PTU dengan dosis awal 100150 mg setiap 6 jam. Setelah 4-8 minggu, dosis dikurangi menjadi 50200 mg , 1 atau 2 kali sehari. Propylthiouracil mempunyai kelebihan dibandingkan methimazole karena dapat menghambat konversi T4 menjadi T3 pada jaringan perifer, sehingga efektif dalam penurunan kadar hormon secara cepat pada fase akut dari penyakit Graves. Setelah mengalami degradasi, metabolitnya diekskresikan melalui urin dalam waktu 24 jam sebagai glukoronid tidak aktif dan propylthiouracil lebih cepat diekskresikan daripada methimazole. Propylthiouracil lebih kuat terikat dengan protein plasma sehingga sedikit yang dapat menembus plasenta dan diekskresikan melalui ASI. Propiltiourasil diabsorbsi dengan cepat, kadar puncak 1 jam. Bioavailabilitasnya 50% - 80% dapatdisebabkan oleh absorbsi tidak sempurna karena efek first-pass yang besar dalam hati.

III.2.H.2 METHIMAZOLE
Methimazole mempunyai masa kerja yang lama sehingga dapat diberikan dosis tunggal sekali sehari. Terapi dimulai dengan dosis methimazole 40 mg setiap pagi selama 1-2 bulan, dilanjutkan dengan dosis pemeliharaan 5 20 mg perhari. Metimazole diabsorbsi secara sempurna tetapi kecepatannya dapat bervariasi. Diakumulasikan dengan mudah oleh kelenjar tiroid dan memiliki volume distribusi serupa dengan propiltiourasil. Disekresikan lebih lambat dibandingkan propiltiourasil, dan sebanyak 65-70% ditemukan kembali dalam urin dalam waktu 48 jam.

Farmakokinetik

Propiltiourasil

Metimazol

Ikatan protein plasma


T 1/2

75 %
75 menit

4-6 jam

Volume distribusi
Terkonsentrasi di dalam Tiroid Metabolisme -Gangguan ginjal -Gangguan hati Dosis Daya tembus sawar plasenta Jumlah ASI yang disekresikan Masa kerja

20 L
+

40 L
+

Normal Normal 1-4 kali/hari Rendah

Normal Menurun 1-2 kali/hari Tinggi (GG) Rendah (UI) Tinggi (GG) Rendah (UI) 30-40 mg, 24 jam

Rendah

Dosis 100 mg, 6-8 jam

Ada 2 metode penggunaan OAT: 1. 2. Berdasarkan titrasi: mulai dengan dosis besar dan kemudian berdasarkan klinis/lab dosis diturunkan, hingga mencapai dosis terendah . Blok-substitusi: pasien diberi dosis besar terus menerus dan apabila mencapai keadaan hipotiroidisme, maka ditambah hormon tiroksin hingga menjadi eutiroidisme pulih kembali.

DOSIS DAN SEDIAAN

Umumnya dosis PTU dimulai dengan 3x100-200 mg/hari dan metimazol/tiamazol dimulai dengan 20-40 mg/hari dosis terbagi untuk 3-6 minggu pertama. Apabila respons pengobatan baik, dosis dapat diturunkan sampai dosis terkecil PTU 50mg/hari dan metimazol/ tiamazol 5-10 mg/hari yang masih dapat mempertahankan keadaan klinis eutiroid dan kadar T-4 bebas dalam batas normal.

KEUNTUNGAN
Mengurangi tindakan operatif dan segala komplikasi. Mengurangi terjadinya miksedema yang menetap karena penggunaan yodium radioaktif. Semua kelainan yang dtimbulkan obat-obat anti tiroid bersifat reversible. Obat anti tiroid tidak berefek buruk terhadap kehamilan, PTU lebih dipilih dibanding metimazol pada wanita hamil dengan hipertiroidisme, karena alirannya ke janin melalui plasenta lebih sedikit, dan tidak ada efek teratogenik.

EFEK SAMPING
Agranulositosis, pada metimazol terjadi karena pengaruh dosis. Agranulositosis biasanya ditandai dengan demam dan sariawan, dimana untuk mencegah infeksi perlu diberikan antibiotika. Reaksi umum: ruam urtikaria ringan disertai papula dan purpura. Bila timbul efek samping yang lebih ringan seperti pruritus, dapat dicoba ganti dengan obat jenis yang lain, misalnya dari PTU ke metimazol atau sebaliknya. Reaksi jarang: Nyeri dan kekakuan pada sendi, Parestesia, Sakit kepala, mual, pigmentasi kulit dan rambut rontok, Demam akibat obat, hepatitis dan nefritis, biasanya terjadi karena dosis PTU tinggi.

KEBERHASILAN
Remisi yang menetap dapat diprediksi pada hampir 80% penderita yang diobati dengan Obat Anti Tiroid bila ditemukan keadaan-keadaan sebagai berikut : o Terjadi pengecilan kelenjar tiroid seperti keadaan normal. o Bila keadaan hipertiroidisme dapat dikontrol dengan pemberian Obat Anti Tiroid dosis rendah. o Bila TSH-R Ab tidak lagi ditemukan didalam serum. Parameter biokimia yang digunakan adalah FT-4 (atau FT-3 bila terdapat T-3 toksikosis), karena hormon-hormon itulah yang memberikan efek klinis, sementara kadar TSH akan tetap rendah, kadang tetap tak terdeteksi, sampai beberapa bulan setelah keadaan eutiroid tercapai. Parameter klinis yang dievaluasi ialah berat badan, nadi, tekanan darah, kelenjar tiroid, dan mata.

III.2.I KOMPLIKASI
Peningkatan risiko gagal jantung (6% dari pasien) yang mungkin menjadi sekunder untuk atrium fibrilasi atau takikardia. Berisiko untuk hipertensi paru sekunder disertai peningkatan cardiac output dan penurunan resistensi vaskuler paru. Meningkatkan risiko stroke iskemik. Hipertiroidisme tidak diobati juga berpengaruh terhadap kepadatan mineral tulang yang rendah dan meningkatkan risiko fraktur pinggul. Preeklampsi pada kehamilan, gagal tumbuh janin, kegagalan jantung kongestif, tirotoksikosis pada neonatus dan bayi dengan berat badan lahir rendah serta peningkatan angka kematian perinatal. Krisis tiroid (Thyroid storm) Merupakan eksaserbasi akut dari semua gejala tirotoksikosis yang berat sehingga dapat mengancam kehidupan penderita.

Faktor pencetus terjadinya krisis tiroid: o Tindakan operatif, baik tiroidektomi maupun operasi pada organ lain. o Terapi yodium radioaktif. o Persalinan pada penderita hamil dengan tirotoksikosis yang tidak diobati secara adekuat. o Stress yang berat akibat penyakit-penyakit seperti diabetes, trauma, infeksi akut, alergi obat yang berat atau infark miokard. Manifestasi klinis dari krisis tiroid dapat berupa tanda-tanda hipermetabolisme berat dan respons adrenergik yang hebat, yaitu meliputi : o Demam tinggi, dimana suhu meningkat dari 38C sampai mencapai 41C disertai dengan flushing dan hiperhidrosis. o Takhikardi hebat, atrial fibrilasi sampai payah jantung. o Gejala-gejala neurologik seperti agitasi, gelisah, delirium sampai koma. o Gejala-gejala saluran cerna berupa mual, muntah, diare, dan ikterus.

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa kadar T4 dan T3 didalam serum penderita dengan krisis tiroid tidak lebih tinggi dibandingkan dengan kadarnya pada penderita tirotoksikosis tanpa krisis tiroid. Juga tidak ada bukti yang kuat bahwa krisis tiroid terjadi akibat peningkatan produksi triiodothyronine yang hebat. Dari beberapa studi terbukti bahwa pada krisis tiroid terjadi peningkatan jumlah reseptor terhadap katekolamin, sehingga jantung dan jaringan syaraf lebih sensitif terhadap katekolamin.

III.2.J PROGNOSIS
Dubia ad bonam. Mortalitas krisis tiroid dengan pengobatan adekuat adalah 10-15%.

BAB IV KESIMPULAN
Hipertiroidisme diterapi dengan prinsip utama yaitu menurunkan kadar sintesis hormone tiroid, dengan menggunakan obat anti-tiroid, radioiodine, atau dengan tehnik operasi kelenjar tiroid. Obat anti-tiroid yang sering digunakan adalah dari golongan thionamides, seperti prophylthiouracil (PTU), carbimazole, dan methimazole yang merupakan sejenis metabolit yang aktif. Obat-obat tersebut bekerja dengan menghambat fungsi TPO, megurangi oksidasi dan organifikasi iodida. Obat-obat ini juga mengurangi derajat aktifitas tiroid dengan mekanisme yang masih belum jelas namun dapat meningkatkan kadar remisi. PTU bekerja dengan menghambat deiodinasi T3 dan T4, dimana PTU mempunyai paruh hidup yang sangat singkat (90menit) berbanding methimazole (6jam).

Fungsi tiroid dan manifestasi klinis harus diperiksa setelah 3-4 minggu pemberian obat dan dosis awal dilakukan titrasi berdasarkan kadar unbound T4. Kebanyakan pasien tidak mencapai eutiroid setelah 6-8minggu pemberian obat anti tiroid. Kadar TSH masih berkurang dalam jangka waktu beberapa bulan dan oleh karena itu, tidak menunjukan index terapi yang memuaskan. Biasanya, titrasi yang dilakukan pada obat anti-tiroid adalah sebanyak 2.5-10mg (carbimazole atau methimazole) dan 501oomg (PTU). Kadar remisi yang maximal ditemukan hamper 30-50% dari populasi dalam kurun waktu 18-24 bulan. Oleh sebab itu, semua pasien harus dilakukan follow-up setidaknya 1 tahun setelah terapi atau seumur hidup.