Anda di halaman 1dari 29

PENDAHULUAN

A. Tuberkulosis (TB) Tuberkulosis (TB) adalah penyakit yang disebabkan oleh infeksi M. tuberculosis complex pada manusia dan hewan kesayangan maupun pada primata, dan M. bovis pada spesies hewan besar. Transmisi umumnya terjadi oral yang secara langsung penyakit ini menular dari hewan satu ke hewan lain yang berdekatan. Selain itu, penyakit ini terjadi secara kronis yang menyerang organ paru-paru ( min et. al., !""#). $ada hewan kesayangan anjing dapat terinfeksi oleh M. tuberculosis dan M. bovis ( nonymous, !"%"), tetapi pada kucing resisten terhadap M. tuberculosis. &nfeksi M. bovis lebih banyak terjadi (&ssac et. al., %'()). $enularan Tuberkulosis dapat melalui saluran pernafasan yaitu melalui inhalasi, atau dapat juga melalui saluran pencernaan yaitu melalui pakan atau produk yang terinfeksi lalu termakan oleh hewan. $erjalanan penyakit ini dimulai dari masuknya bakteri ke dalam sistem pernafasan atau pencernaan yang menentukan tipe perkembangan infeksi selanjutnya. Tuberkulosis pada anjing biasanya masuk melalui saluran pernafasan sehingga paru-paru merupakan target utama bagi bakteri untuk menjadi penyakit infesi pernafasaan. $erbedaan yang sangat terlihat adalah pada kucing yaitu biasanya tertular tuberkulosis melalui pakan atau produk asal hewan yang terinfeksi, dan selanjutnya penyakit berkembang di saluran pencernaan (*unn-+oore et al., l''#). Tuberkulosis pada kucing dapat dibagi menjadi tiga bentuk, yaitu bentuk tuberkulosis klasik, lepra kucing, dan mikobakteriosis atipikal (*unn-+oore et.
%

al., !"",-

nonim, !""#). Tuberkulosis klasik pada kucing terutama dapat

disebabkan oleh M. bovis (.rancis, l'/(). Tipe yang lain seperti 0epra kucing (feline leprosy) disebabkan oleh M .lepramurium, dan mikobakteriosis atipikal dapat disebabkan oleh M. avium, M. fortuitum, M. thermoresistible, M. xenopi, M. phlei dan M. smegmatis ( rana1 et al., %''#). +anifestasi penyakit dapat berbentuk pulmoner, gastrointestinal, atau menyebar, dengan rute infeksi melalui aerogen, alimenter, atau perkutan (Snider et al., %'/%- *unn-+oore, !"",). B. Respon Imunitas terha ap Bakteri Sistem imun merupakan sistem koordinasi respons biologik yang bertujuan melindungi integritas dan identitas indi2idu serta mencegah in2asi organisme dan 1at yang berbahaya di lingkungan yang dapat merusak dirinya. Sistem imun mempunyai sedikitnya ) fungsi utama. 3ang pertama adalah suatu fungsi yang sangat spesifik yaitu kesanggupan untuk mengenal dan membedakan berbagai molekul target sasaran dan juga mempunyai respons yang spesifik. .ungsi kedua adalah kesanggupan membedakan antara antigen diri dan antigen asing. .ungsi ketiga adalah fungsi memori yaitu kesanggupan melalui pengalaman kontak sebelumnya dengan 1at asing patogen untuk bereaksi lebih cepat dan lebih kuat daripada kontak pertama (4elire, %'',). +ekanisme &munitas terhadap ntigen yang Berbahaya da beberapa

mekanisme pertahanan tubuh dalam mengatasi agen yang berbahaya di lingkungannya yaitu5 %) $ertahanan fisik dan kimiawi5 kulit, sekresi asam lemak dan asam laktat melalui kelenjar keringat dan sebasea, sekresi lendir, pergerakan silia, sekresi airmata, air liur, urin, asam lambung serta lisosim
!

dalam airmata- !) Simbiosis dengan bakteri flora normal yang memproduksi 1at yang dapat mencegah in2asi mikroorganisme seperti laktobasilus pada epitel organ- )) &nnate immunity- 6) &munitas spesifik yang didapat (4elire, %'',). Innate Immunity adalah mekanisme pertahanan tubuh nonspesifik yang mencegah masuknya dan menyebarnya mikroorganisme dalam tubuh serta mencegah terjadinya kerusakan jaringan. da beberapa komponen innate

immunity yaitu %) $emusnahan bakteri intraselular oleh sel polimorfonuklear ($+7) dan makrofag- !) kti2asi komplemen melalui jalur alternatif- ))

4egranulasi sel mast yang melepaskan mediator inflamasi- 6) $rotein fase akut5 8-reacti2e protein (89$) yang mengikat mikroorganisme, selanjutnya terjadi akti2asi komplemen melalui jalur klasik yang menyebabkan lisis

mikroorganisme- ,) $roduksi interferon alfa (&.7 a) oleh leukosit dan interferon beta (&.7 b) oleh fibroblast yang mempunyai efek anti2irus- #) $emusnahan mikroorganisme ekstraselular oleh sel natural killer (sel 7:) melalui pelepasan granula yang mengandung perforin- /) $elepasan mediator eosinofil seperti major basic protein (+B$) dan protein kationik yang dapat merusak membran parasit ($arslow, %'//). &munitas spesifik didapat bila mikroorganisme dapat melewati pertahanan nonspesifik;innate immunity, maka tubuh akan membentuk mekanisme pertahanan yang lebih kompleks dan spesifik. +ekanisme imunitas ini memerlukan pengenalan terhadap antigen lebih dulu. +ekanisme imunitas spesifik ini terdiri dari 5 %) &munitas humoral, produksi antibodi spesifik oleh sel limfosit B (T dependent dan non T dependent)- !) Cell mediated immunity
)

(8+&) merupakan Sel limfosit T berperan pada mekanisme imunitas ini melalui5 a) $roduksi sitokin serta jaringan interaksinya- dan b) Sel sitotoksik matang di bawah pengaruh interleukin ! (&0-!) dan interleukin # (&0-#) ($arslow, %'//). $rosesi dan presentasi antigen melalui respons imun tubuh dipicu oleh masuknya antigen;mikroorganisme ke dalam tubuh dan dihadapi oleh sel makrofag yang selanjutnya akan berperan sebagai antigen presenting cell ( $8). Sel ini akan menangkap sejumlah kecil antigen dan diekspresikan ke permukaan sel yang dapat dikenali oleh sel limfosit T penolong (Th atau T helper). Sel Th ini akan terakti2asi dan (selanjutnya sel Th ini) akan mengakti2asi limfosit lain seperti sel limfosit B atau sel limfosit T sitotoksik. Sel T sitotoksik ini kemudian berpoliferasi dan mempunyai fungsi efektor untuk mengeliminasi antigen. Setiap prosesi ini sel limfosit dan sel $8

bekerja sama melalui kontak langsung atau melalui sekresi sitokin regulator. Sel-sel ini dapat juga berinteraksi secara simultan dengan sel tipe lain atau dengan komponen komplemen, kinin atau sistem fibrinolitik yang

menghasilkan akti2asi fagosit, pembekuan darah atau penyembuhan luka. 9espons imun dapat bersifat lokal atau sistemik dan akan berhenti bila antigen sudah berhasil dieliminasi melalui mekanisme control ($arslow, %'//). $eran Major Histocompatibility Antigen (+<8) telah disebutkan di atas bahwa respons imun terhadap sebagian besar antigen hanya dimulai bila antigen telah ditangkap dan diproses serta dipresentasikan oleh sel $8. =leh

karena itu sel T hanya mengenal imunogen yang terikat pada protein +<8 pada permukaan sel lain. da ! kelas +<8 yaitu %) $rotein +<8 kelas &.
6

4iekspresikan oleh semua tipe sel somatik dan digunakan untuk presentasi antigen kepada sel T84( yang sebagian besar adalah sel sitotoksik. <ampir sebagian besar sel mempresentasikan antigen ke sel T sitotoksik (sel Tc) serta merupakan target;sasaran dari sel Tc tersebut- !) $rotein +<8 kelas &&. 4iekspresikan hanya oleh makrofag dan beberapa sel lain untuk presentasi antigen kepada sel T846 yang sebagian besar adalah sel T helper (Th). kti2asi sel Th ini diperlukan untuk respons imun yang sesungguhnya dan sel $8 dengan +<8 kelas && merupakan poros penting dalam mengontrol respons imun tersebut (:albhein, %'',). 9espons imun terhadap bakteri ekstraselular dapat menimbulkan penyakit melalui beberapa mekanisme yaitu 5 %) +erangsang reaksi inflamasi yang menyebabkan destruksi jaringan di tempat infeksi. Sebagai contoh misalnya kokus piogenik yang sering menimbulkan infeksi supuratif yang hebat- !) $roduksi toksin yang menghasilkan berbagai efek patologik. Toksin dapat berupa endotoksin dan eksotoksin. >ndotoksin yang merupakan komponen dinding bakteri adalah suatu lipopolisakarida yang merupakan stimulator produksi sitokin yang kuat, suatu aju2an serta akti2ator poliklonal sel limfosit B. Sebagian besar eksotoksin mempunyai efek sitotoksik dengan mekanisme yang belum jelas benar. Sebagai contoh toksin difteri menghambat sintesis protein secara en1imatik serta menghambat faktor elongasi-! yang diperlukan untuk sintesis semua peptida. Toksin kolera merangsang sintesis +$ siklik (c +$) oleh sel epitel usus yang menyebabkan sekresi aktif klorida, kehilangan cairan serta diare yang hebat. Toksin tetanus merupakan suatu neurotoksin yang terikat motor endplate pada neuromuscular junction
,

yang menyebabkan kontraksi otot persisten yang sangat fatal bila mengenai otot pernapasan. Toksin klostridium dapat menyebabkan nekrosis jaringan yang dapat menghasilkan gas gangren. 9espons imun terhadap bakteri ekstraselular ditujukan untuk eliminasi bakteri serta netralisasi efek toksin (Bellanti et. al., %'(,). &munitas alamiah terhadap bakteri ekstraselular terutama melalui

mekanisme fagositosis oleh neutrofil, monosit serta makrofag jaringan. 9esistensi bakteri terhadap fagositosis dan penghancuran dalam makrofag menunjukkan 2irulensi bakteri. kti2asi komplemen tanpa adanya antibodi

juga memegang peranan penting dalam eliminasi bakteri ekstraselular. 0ipopolisakarida (0$S) dalam dinding bakteri gram negatif dapat mengakti2asi komplemen jalur alternatif tanpa adanya antibodi. Salah satu hasil akti2asi komplemen ini yaitu 8)b mempunyai efek opsonisasi bakteri serta meningkatkan fagositosis. Selain itu terjadi lisis bakteri melalui membrane attack complex (+ 8) serta beberapa hasil sampingan akti2asi komplemen dapat menimbulkan respons inflamasi melalui pengumpulan (recruitment) serta akti2asi leukosit. >ndotoksin yang merupakan 0$S merangsang produksi sitokin oleh makrofag serta sel lain seperti endotel 2askular. Beberapa jenis sitokin tersebut antara lain tumour necrosis factor (T7.), &0-%, &0-# serta beberapa sitokin inflamasi dengan berat molekul rendah yang termasuk golongan &0-( (Bellanti et. al., %'(,). .ungsi fisiologis yang utama dari sitokin yang dihasilkan oleh makrofag adalah merangsang inflamasi non-spesifik serta meningkatkan akti2asi limfosit spesifik oleh antigen bakteri. Sitokin akan menginduksi adhesi
#

neutrofil dan monosit pada endotel 2askular pada tempat infeksi yang diikuti migrasi, akumulasi lokal serta akti2asi sel inflamasi. :erusakan jaringan yang terjadi adalah akibat efek samping mekanisme pertahanan untuk eliminasi bakteri tersebut. Sitokin juga merangsang demam dan sintesis protein fase akut. Banyak fungsi sitokin yang sama yaitu sebagai ko-stimulator sel limfosit T dan B yang menghasilkan mekanisme amplifikasi untuk imunitas spesifik. Sitokin dalam jumlah besar atau produknya yang tidak terkontrol dapat membahayakan tubuh serta berperan dalam menifestasi klinik infeksi bakteri ekstraselular. 3ang paling berat adalah gejala klinis oleh infeksi bakteri *ram-negatif yang menyebabkan disseminated intravascular coagulation (4&8) yang progresif serta syok septik atau syok endotoksin. Sitokin T7. adalah mediator yang paling berperan pada syok endotoksin ini (Bellanti et. al., %'(,). &munitas spesifik terhadap bakteri ekstraselular adalah dengan kekebalan humoral mempunyai peran penting dalam respons kekebalan spesifik terhadap bakteri ekstraselular. 0ipopolisakarida merupakan komponen yang paling imunogenik dari dinding sel atau kapsul mikroorganisme serta merupakan antigen yang thymus independent. ntigen ini dapat langsung

merangsang sel limfosit B yang menghasilkan imunoglobin (&g)+ spesifik yang kuat. Selain itu produksi &g* juga dirangsang yang mungkin melalui mekanisme perangsangan isotype switching rantai berat oleh sitokin. 9espons sel limfosit T yang utama terhadap bakteri ekstraselular melalui sel T846 yang berhubungan dengan molekul +<8 kelas && yang mekanismenya telah dijelaskan di atas. Sel T846 berfungsi sebagai sel penolong untuk merangsang pembentukan antibodi, akti2asi fungsi fagosit dan mikrobisid makrofag.
/

da )

mekanisme efektor yang dirangsang oleh &g* dan &g+ serta antigen permukaan bakteri yaitu %) =psonisasi bakteri oleh &g* serta peningkatan fagositosis dengan mengikat reseptor .c? pada monosit, makrofag dan neutrofil. ntibodi &g* dan &g+ mengakti2asi komplemen jalur klasik yang

menghasilkan 8)b dan i8)b yang mengikat reseptor komplemen spesifik tipe % dan tipe ) dan selanjutnya terjadi peningkatan fagositosis. $asien defisiensi 8) sangat rentan terhadap infeksi piogenik yang hebat- !) 7etralisasi toksin bakteri oleh &g+ dan &g* untuk mencegah penempelan terhadap sel target serta meningkatkan fagositosis untuk eliminasi toksin tersebut- )) kti2asi

komplemen oleh &g+ dan &g* untuk menghasilkan mikrobisid + 8 serta pelepasan mediator inflamasi akut (Bellanti et. al., %'(,). 9espons imun terhadap bakteri intraselular adalah sejumlah bakteri dan semua 2irus serta jamur dapat lolos dan mengadakan replikasi di dalam sel pejamu. 3ang paling patogen di antaranya adalah yang resisten terhadap degradasi dalam makrofag. Sebagai contoh adalah mikrobakteria serta 0isteria monocytogenes (Bellanti et. al., %'(,). &munitas alamiah terhadap bakteri intraselular mempunyai mekanisme terpenting imunitas alamiah terhadap mikroorganisme intraselular adalah fagositosis. kan tetapi bakteri patogen intraselular relatif resisten terhadap

degradasi dalam sel fagosit mononuklear. =leh karena itu mekanisme kekebalan alamiah ini tidak efektif dalam mencegah penyebaran infeksi sehingga sering menjadi kronik dan eksaserbasi yang sulit diberantas (Bellanti et. al., %'(,).

9espons imun spesifik terhadap bakteri intraselular terutama diperankan oleh cell mediated immunity (8+&). +ekanisme imunitas ini diperankan oleh sel limfosit T tetapi fungsi efektornya untuk eliminasi bakteri diperani oleh makrofag yang diakti2asi oleh sitokin yang diproduksi oleh sel T terutama interferon a (&.7 a). 9espons imun ini analog dengan reaksi hipersensiti2itas tipe lambat. ntigen protein intraselular merupakan stimulus

kuat sel limfosit T. Beberapa dinding sel bakteri mengakti2asi makrofag secara langsung sehingga mempunyai fungsi sebagai aju2an. +isalnya muramil dipeptida pada dinding sel mikrobakteria. Telah disebutkan di atas bahwa fungsi sel limfosit T pada 8+& adalah produksi sitokin terutama &.7 a. Sitokin &7. a ini akan mengakti2asi makrofag termasuk makrofag yang terinfeksi untuk membunuh bakteri. Beberapa bakteri ada yang resisten sehingga menimbulkan stimulasi antigen yang kronik. :eadaan ini akan menimbulkan pengumpulan lokal makrofag yang terakti2asi yang membentuk granuloma sekeliling mikroorganisme untuk mencegah penyebarannya. 9eaksi inflamasi seperti ini berhubungan dengan nekrosis jaringan serta fibrosis yang luas yang menyebabkan gangguan fungsi yang berat. @adi kerusakan jaringan ini disebabkan terutama oleh respons imun terhadap infeksi oleh beberapa bakteri intraselular. 8ontoh yang jelas dalam hal ini adalah infeksi mikobakterium. +ikobakterium tidak memproduksi toksin atau en1im yang secara langsung merusak jaringan yang terinfeksi. $aparan pertama terhadap +ycobacterium tuberculosis akan merangsang inflamasi selular lokal dan bakteri mengadakan proliferasi dalam sel fagosit. Sebagian ada yang mati dan sebagian ada yang tinggal dormant. $ada saat yang sama, pada indi2idu yang terinfeksi terbentuk
'

imunitas sel T yang spesifik. Setelah terbentuk imunitas, reaksi granulomatosa dapat terjadi pada lokasi bakteri persisten atau pada paparan bakteri berikutnya. @adi imunitas perlindungan dan reaksi hipersensitif yang menyebabkan kerusakan jaringan adalah manifestasi dalam respons imun spesifik yang sama ( bbas et. al., %''%).

PE!BAHA"AN

A. Respon Imunitas Terha ap Pen#akit Tuberkulosis Tubuh hewan mempunyai suatu sistem imun yang bertujuan melindungi tubuh dari serangan benda asing seperti kuman, 2irus dan jamur. Sistem tersebut terdiri atas berbagai macam sel dan molekul protein yang sanggup membedakan antara self antigen dan nonself antigen. Setelah sistem imun dibangkitkan terhadap suatu antigen asing, sistem tersebut akan mempunyai memory atau daya ingat dan akan melakukan respons yang lebih spesifik serta lebih aktif jika antigen tersebut masuk ke dalam tubuh untuk kedua kalinya( min et. al., !""#- Brooks, et. al., !""/).
%"

Terdapat dua macam respon imun pertahanan tubuh terhadap infeksi tuberkulosis yaitu respon imun selular (sel T dan makrofag yang terakti2asi) bersama sejumlah sitokin dan pertahanan secara humoral (anti bodi mediated). 9espon imun seluler lebih banyak memegang peranan dalam pertahan tubuh terhadap infeksi tuberkulosis. $ertahanan secara humoral tidak bersifat protektif tetapi lebih banyak digunakan untuk membantu menegakkan diagnosis (Bothamley, %'',). 9espon ini di awali dengan diferensiasi limfosit B menjadi satu populasi sel plasma yang memproduksi dan melepaskan anti bodi spesifik ke dalam darah yang dinamakan imunoglobulin. &munoglobulin (&g) di bentuk oleh sel plasma yang berasal dari ploriferasi sel B akibat adanya kontak dengan anti gen. nti bodi yang terbentuk secara spesifik ini akan

mengikat anti gen baru lainnya yang sejenis. 9espon imun primer terjadi sewaktu anti gen pertama kali masuk ke dalam tubuh, yang ditandai dengan munculnya &g+ beberapa hari setelah pemaparan. :adar &g+ mencapai puncaknya pada hari ke-/. pada #-/ hari setelah pemaparan, barulah bisa di deteksi &g* pada serum, sedangkan &g+ mulai berkurang sebelum kadar &g* mencapai puncaknya yaitu %"-%6 hari setelah pemaparan anti gen. 9espon imun sekunder terjadi apabila pemaparan anti gen terjadi untuk yang kedua kalinya, yang di sebut juga booster. $uncak kadar &g+ pada respon sekunder ini umumnya tidak melebihi puncaknya pada respon primer, sebaliknya kadar &g* meningkat jauh lebih tinggi dan berlangsung lebih lama. $erbedaan dalam respon ini di sebabkan adanya sel B dan sel T memory akibat pemaparan yang pertama (:ardjito, %''#).

%%

&g* merupakan komponen utama imunoglobulin serum, kadarnya dalam serum sekitar %) mg;ml, merupakan /,A dari semua imunoglobulin. :adar &g* meninggi pada infeksi kronis dan penyakit auto imun. nti bodi

yang pertama di bentuk dalam respon imun adalah &g+, oleh karena itu kadar &g+ yang tinggi merupakan petunjuk adanya infeksi dini (:ardjito, %''#). M. tuberculosis di inhalasi sehingga masuk ke paru-paru, kemudian di telan oleh makrofag. +akrofag tersebut mempunyai ) fungsi utama, yakni 5 %) +emproduksi en1im proteolitik dan metabolit lainnya yang memperlihatkan efek mycobactericidal! !) +emproduksi sitokin sebagai respon terhadap M. tuberculosis yakni &0-%, &0-#, &0-(, &0-%", T7.- T*.-. Sitokin mempunyai efek imunoregulator yang penting-)) Bntuk memproses dan menyajikan anti gen terhadap limfosist T ( ndersen and Brennan, %''6). $ada tuberkulosis primer, perkembangan infeksi M. tuberculosis pada target organ tergantung pada derajat akti2itas anti bakteri makrofag dari sistem imun alamiah serta kecepatan dan kualitas perkembangan sistem imun yang di dapat. =leh sistem imun alamiah, basil akan di eliminasi oleh kerja sama antara al2eolar makrofag dan 7: sel melalui sitokin yang dihasilkannya yakni T7.- dan &7.-. +ekanisme pertahanan tubuh terhadap infeksi ini terutama dilakukan oleh sel-sel pertahanan (sel T dan makrofag yang terakti2asi) bersama sejumlah sitokin. $ada limfonodi regional, terjadi perkembangan respon imun yang di dapat, yang akan mengenali basil tuberkulosis. Tipe respon imun ini sangat tergantung pada sitokin yang dihasilkan oleh sistem imun alamiah. 4ominasi produksi sitokin oleh makrofag yang mensekresikan

%!

&0-%! akan merangsang respon sel Th %, sedangkan bila &0-6 yang lebih banyak disekresikan oleh sel-T maka akan timbul respon oleh sel Th !. Tipe respon imun ini akan menentukan kualitas akti2asi makrofag untuk mempresentasikan anti gen kepada sel-T khususnya melalui jalur +<8 kelas&& (&langumaran, et.al., %''6). Selama imunitas yang di dapat berkembang untuk mempercepat akti2asi makrofag;monosit, terjadilah bakteremia. Basil menggunakan

makrofag sebagai sarana untuk menyebar dan selanjutnya tumbuh dan menetap pada sel-sel fagosit di berbagai organ tubuh. $eristiwa ini akan terjadi bila selT spesifik yang terakti2asi pada limfonodi mengalami resirkulasi dan melewati lesi yang meradang yang selanjutnya akan membentuk granuloma. $ada peristiwa ini T7. memegang peranan yang sangat 2ital. Bila respon imun yang di dapat berkembang tidak adekuat maka akan timbul manifestasi klinis akibat penyebaran basil yang berupa tuberkulosis milier atau tuberkulosis meningen. *ranuloma merupakan mekanisme pertahanan utama dengan cara membatasi replikasi bakteri pada fokus infeksi. *ranuloma terutama terdiri atas makrofag dan sel-T. Selama interaksi antara anti gen spesifik dengan sel fagosit yang terinfeksi pada berbagai organ, sel-T spesifik memproduki &.7- dan mengaktifkan fungsi anti mikroba makrofag. 4alam granuloma terjadi enkapsulasi yang di picu oleh fibrosis dan kalsifikasi serta terjadi nekrosis yang menurunkan pasokan nutrien dan oksigen, sehingga terjadi kematian bakteri. kan tetapi sering terjadi keadaan di mana basil tidak seluruhnya mati tapi sebagian masih ada yang hidup dan tetap bertahan dalam bentuk dorman.

%)

&nfeksi yang terlokalisir sering tidak menimbulkan gejala klinis dan bisa bertahan dalam waktu yang lama (:ardjito, %''#). $ada tuberkulosis post primer, pertahanan tubuh di dominasi oleh pembentukan elemen nekrotik yang lebih hebat dari kasus infeksi primer. >lemen-elemen nekrotik ini akan selalu dikelurkan sehingga akhirnya akan terbentuk ka2itas. 0imfadenitis regional jarang terjadi, M. tuberculosis menetap dalam makrofag dan pertumbuhannya di kontrol dalam fokus-fokus yang terbentuk. $embentukan dan kelangsungan hidup granuloma di kontrol oleh sel-T, di mana komunikasi antara sel-T dan makrofag di perantarai oleh sitokin. &0-%, T7.-, *+-8S., T*.-, &0-#, &7.- dan T7.- merupakan sitokin yang mengontrol kelangsungan granuloma, sebaliknya &0-6, &0-, dan &0-%" menghambat pembentukan dan perkembangan granuloma (:ardjito, %''#). $roses akti2asi makrofag oleh sitokin merupakan faktor sentral dalam imunitas terhadap tuberkulosis. $ada sistem ini, &7.- telah di identifikasikan sebagai sitokin utama untuk mengakti2asi makrofag, yang selanjutnya dapat menghambat pertumbuhan patogen ini. $embentukan granuloma dan ka2itas di pengaruhi oleh berbagai macam sitokin sebagai hasil interaksi antara sel-T spesifik, makrofag yang terakti2asi dan berbagai macam komponen bacterial (:ardjito, %''#). 9espons imun proteksi utama terhadap kuman intraseluler adalah cell mediated immunity (8+&) atau imuniti seluler. &muniti seluler terdiri atas dua tipe reaksi yaitu fagositosis (oleh makrofag terakti2asi) dan lisis sel terinfeksi

%6

(oleh limfosit T sitolitik). Secara imunologis, sel makrofag dibedakan menjadi makrofag normal dan makrofag terakti2asi. +akrofag normal berperan pada pembangkitan daya tahan imunologis nonspesifik, dilengkapi dengan kemampuan bakterisidal atau bakteriostatik terbatas. +akrofag ini berperanan pada daya tahan imunologis bawaan (innate resistance). Sedang makrofag terakti2asi mempunyai kemampuan bakterisidal atau bakteriostatik sangat kuat yang merupakan hasil akti2asi sel T sebagai bagian dari respons imun spesifik (acCuired resistance). :uman yang masuk pertama-tama akan dihadang oleh neutrofil, baru kemudian oleh makrofag. :uman yang masuk ke al2eoli akan ditelan dan sering dihancurkan oleh makrofag al2eolar (<erchline,!""'+c dam, et. al., !"",- Starke, !""/). Sel T adalah mediator utama pertahanan imun melawan +.tb. Secara imunofenotipik sel T terdiri dari limfosit T helper, disebut juga clusters of differentiation " (846) karena mempunyai molekul 846D pada

permukaannya, jumlahnya #,A dari limfosit T darah tepi. Sebagian kecil (),A) lainnya berupa limfosit T supresor atau sitotoksik, mempunyai molekul 84(D pada permukaannya dan sering juga disebut 84(. Sel T helper (846) berproliferasi dan berdiferensiasi menjadi sel T helper % (Th%) dan sel T helper ! (Th!). Subset sel T tidak dapat dibedakan secara morfologik tetapi dapat dibedakan dari perbedaan sitokin yang diproduksinya. Sel Th% membuat dan membebaskan sitokin tipe % meliputi &0-!, &0- %!, &.7-g dan tumor nekrosis faktor alfa (T7.-a). Sitokin yang dibebaskan oleh Th% adalah acti2ator yang efektif untuk membangkitkan respons imun seluler. Sel Th! membuat dan membebaskan sitokin tipe ! antara lain &0-6, &0-,, &0-#, &0-', dan &0-%".
%,

Sitokin tipe ! menghambat proliferasi sel Th%, sebaliknya sitokin tipe % menghambat produksi dan pembebasan sitokin tipe ! (Barness et. al., %''6=rme et. al., %'''). &nteraksi antara pejamu dan kuman dalam setiap lesi merupakan kelainan yang berdiri sendiri dan tidak dipengaruhi oleh lesi lainnya. Senjata pejamu dalam interaksi tersebut adalah makrofag terakti2asi dan sel sitotoksik. +akrofag terakti2asi dapat membunuh atau menghambat kuman yang ditelannya. Sel sitotoksik dapat secara langsung maupun tidak langsung membunuh makrofag tidak terakti2asi yang berisi kuman TB yang sedang membelah secara aktif dalam sitoplasmanya. :ematian makrofag tidak terakti2asi akan menghilangkan lingkungan intraseluler (tempat yang baik untuk tumbuh), diganti dengan lingkungan ekstraseluler berupa jaringan perkijuan padat (nekrotik) yang akan mengambat pertumbuhan kuman. Senjata kuman dalam interaksi tersebut adalah kemampuan untuk membelah secara logaritmik dalam makrofag tidak terakti2asi, misalnya dalam monosit yang baru saja migrasi dari aliran darah ke tempat infeksi. Senjata lainnya adalah kemampuan untuk membelah (kadang sangat cepat) dalam bahan perkijuan cair. :etika kuman sedang membelah ekstraseluler dalam perkijuan cair, sejumlah besar antigen yang dihasilkannya menyebabkan nekrosis jaringan lebih banyak, erosi dinding bronkus, pembentukan ka2iti dan selanjutnya penyebaran kuman ke dalam saluran napas (Barness et. al., %''6- =rme et. al., %'''). .ase pembentukan respons imun selama beberapa hari atau minggu awal infeksi TB primer, respons kompleks sedang disiapkan oleh pejamu.
%#

Ealaupun lekosit polimorfonuklear ($+7) telah aktif pada awal inflamasi namun mereka tidak bekerja dengan baik. 9espons humoral atau antibodi yang biasanya merupakan pusat pertahanan terhadap bakteri patogen, peranannya bisa diabaikan dalam melawan tuberkulosis. 7amun demikian sistem komplemen ikut berperan pada tahap awal fagositosis. +ekanisme pertahanan spesifik terjadi 6-( minggu setelah infeksi berupa sensitisasi sel T terhadap antigen spesifik. +ekanisme tersebut pada tuberkulosis ditandai dengan dimulainya respons cell mediated immunity (8+&) dan delayed type

hipersensitivity (4T<) yang akan meningkatkan kemampuan pejamu untuk menghambat atau mengeliminasi kuman (Barness et. al., %''6- =rme et. al., %'''). 9espons 8+& dan 4T< merupakan fenomena yang sangat erat hubungannya dan timbul akibat akti2asi sel T yang bersifat spesifik. :edua fenomena yang belum dapat dipisahkan tersebut terjadi melalui mekanisme respons imun yang sama dan akan mengubah respons pejamu terhadap pajanan antigen berikutnya. 9espons 4T< ditandai dengan nekrosis perkijuan akibat lisisnya sel makrofag al2eoli yang belum terakti2asi, sedang respons 8+& timbul setelah makrofag al2eoli terakti2asi sehingga menjadi sel epiteloid matur. $enelitian pada binatang percobaan mendapatkan kesan bahwa kedua respons imun tersebut terjadi pada pejamu yang rentan maupun resisten tetapi dengan derajat yang berbeda. $ada pejamu yang resisten didapatkan rasio selsel epiteloid terhadap nekrosis perkijuan jauh lebih besar dibandingkan pejamu yang rentan (Barness et. al., %''6- =rme et. al., %''').

%/

:eseimbangan antara 8+& dan 4T< akan menentukan bentuk penyakit yang akan berkembang. 9espons 8+& akan mengaktifkan makrofag dan selanjutnya membunuh kuman secara intraselular sedang respons 4T< menyebabkan nekrosis perkijuan dan pertumbuhan kuman dihambat secara ekstraselular. :eduanya merupakan respons imun yang sangat efektif menghambat perjalanan penyakit. Bntuk keberhasilan pengelolaan TB, diperlukan pengetahuan tentang saling pengaruh antara kedua respons imun tersebut dan perubahan rasio antara keduanya (Barness et. al., %''6). 4alam makrofag, M. tuberculosis hidup bereplikasi dalam fagosom dengan menghambat fusi fagosom dengan lisosom melalui inhibisi sinyal 8a!D dan menghambat recruitment dan assembly protein yang memediasi fusi fagosom-lisosom. =leh karena itu, fase awal TB primer pada indi2idu yang berlum tersensitisasi adalah proliferasi bakteri dalam makrofag al2eolar dengan bakteremia dan seeding pada beberapa tempat. +eski terjadi bakteremia, umumnya TB asimtomatik atau terjadi gejala seperti flu yang ringan (+c dam, et. al., !"",). Bakteri yang ada di dalam makrofag akan dipresentasikan ke sel Th% melalui major histocompatibility complex (+<8) kelas &&. Sel Th% selanjutnya akan mensekresi &.7 g yang akan mengaktifkan makrofag sehingga dapat menghancurkan kuman yang telah difagosit. @ika kuman tetap hidup dan melepas antigennya ke sitoplasma maka akan merangsang sel 84( melalui +<8 kelas &. Sel 84( yang bersifat sitolitik selanjutnya akan melisiskan makrofag. Tidak semua makrofag akan terakti2asi oleh &.7-g yang dihasilkan oleh Th% sehingga sel yang terlewat tersebut selanjutnya akan dilisiskan
%(

melalui mekanisme 4T<. Sitokin &.7-g yang disekresi oleh Th% tidak hanya berguna untuk meningkatkan kemampuan makrofag melisiskan kuman tetapi juga mempunyai efek penting lainnya yaitu merangsang sekresi T7. a oleh sel makrofag. <al ini terjadi karena substansi aktif dalam komponen dinding sel kuman yaitu lipoarabinomannan (0 +) yang dapat merangsang sel makrofag memproduksi T7.-a. 9espons 4T< pada infeksi TB ditandai dengan peningkatan sensiti2ity makrofag tidak terakti2asi terhadap efek toksik T7.-a. +akrofag tidak terakti2asi tersebut merupakan tempat yang baik untuk pertumbuhan kuman, sehingga perlu dihancurkan untuk menghambat proliferasi kuman lebih lanjut.( $erkembangan infeksi berhubungan dengan kemampuan makrofag sekitar lesi mengendalikan proliferasi dan penyebaran kuman TB. $ada hampir semua pejamu normal, lesi primer dalam paru akan membaik karena pengaruh pertahanan seluler atau 8+& (9a2iglione, et. al., !""(- *range, et. al., %''(). B. Reaksi Hipersensiti$itas 9eaksi hipersensiti2itas tipe lambat (delayed type hypersensitivity) adalah reaksi yang tidak melibatkan antibodi tetapi melibatkan sel-sel limfosit. $emindahan hipersensiti2itas ini dapat dilakukan dengan memindahkan limfosit T. 9eaksi tipe &F juga disebut reaksi tipe lambat karena timbul lebih dari %! jam setelah pemaparan antigen. 9espon hipersensiti2itas tipe lambat terhadap + tuberculosis dapat dilakukan dengan tes kulit tuberkulin yaitu suntikan intradermal dengan $$4 ($urified $rotein 4eri2atif). 9eaksi tuberkulin mencapai puncaknya 6(-/! jam setelah pemaparan. 9eaksi ini dapat

%'

diikuti dengan reaksi yang lebih lambat yang ditandai dengan agregasi dan proliferasi makrofag membentuk granuloma yang menetap selama beberapa minggu (9a2iglione, et. al., !""(- *range, et. al., %''(). %. Anti&en Bakteri ari Pen#akit Tuberkulosis Secara garis besar protein M. tuberculosis dapat dikelompokkan ke dalam ) golongan berdasarkan lokasi sub selulernya, yakni 5 protein yang berada dalam sitoplasma, protein membran sel atau yang berkaitan dengan dinding sel, serta protein yang disekresikan ke dalam medium di sekelilingnya ( ndersen, et. al., %''6). Seperti pada organisme lain, masing-masing protein dari M. tuberculosis memiliki fungsi yang berbeda-beda. Salah satu protein yang telah di kenal sejak dahulu adalah tuberkulin. $rotein ini pertama kali ditemukan oleh 9obert :och, berupa konsentrat yang ditemukan pada medium pertumbuhan M. tuberculosis dan telah di inaktifkan melalui pemanasan. $rotein ini dapat menimbulkan reaksi khas pada kulit dalam !6-6( jam setelah di injeksikan pada manusia atau binatang yang menderita tuberkulosis yang di kenal dengan fenomena :och, yang serupa dengan gambaran pada reaksi hiper sensiti2itas tipe lambat (#elayed $ype Hypersensitivity ; 4T<). =leh karena protein ini di isolasi dari medium kultur, maka banyak mengandung komponen-komponen lain yang menurunkan kemurniannya. Bntuk mengatasi hal ini maka di produksi tuberkulin dari medium kultur yang tidak mengandung protein sehingga didapatkan tuberkulin yang jauh lebih murni,

!"

yang di kenal dengan Gtuberculin purified protein derivativeH ($$4). $$4 sampai saat ini masih merupakan sarana diagnostik dan epidemiologi yang sangat bermanfaat ( ndersen, et. al., %''6). Heat shock protien (<S$) atau stress protein adalah kelompok protein yang ditemukan secara luas pada sel eukariotik dan prokariotik, termasuk mikobakteria yang merupakan protein sitoplasma. Stress protein ini tampaknya memiliki berbagai macam fungsi, di mana salah satu peran pentingnya adalah untuk membantu mikro organisme untuk beradaptasi terhadap perubahan lingkungannya. $roduksi protein ini akan sangat meningkat bila sel terpapar oleh peningkatan temperatur ataupun bermacam-macam faktor yang

menimbulkan stress seperti radikal oksigen, ion-ion logam atau etanol. Tiga kelompok <sp yang telah diteliti pada prokariot dan eukariot adalah <sp/";4na:, <sp #";*ro>0 dan *ro>S. $ada M. tuberculosis, suatu protein /% k4 tampaknya homolog dengan 4na: dari %. coli dan <sp /" sel eukariot. Berdasarkan analoginya dengan 4na: dari >. coli, 4na: dari M. bovis memiliki akti2itas T$-ase dan autofosforilasi. $rotein ini memicu respon anti

bodi pada mencit dan manusia, menimbulkan respon proliferasi sel-T pada penderita tuberkulosis serta di duga potensial untuk menimbulkan autoreaktivitas. $rotein dengan B+ #, k4 dari respon

M. tuberculosis

tampaknya homolog dengan *ro>0 dari %. coli, di mana sekuens asam amino *ro>0 ini ',A homolog dengan M. leprae, B8* dan M. tuberculosis.(!) +enurut +ehra dan <ance Sekuens dari B8* M. tuberculosis & M. bovis hampir '"A homolog dengan M. leprae dan M. fortuitum.(%,) $rotein ini juga

!%

merangsang respon anti bodi pada mencit dan manusia serta memicu respon proliferatif dan sitotoksik sel-T. $eta epitop protein ini telah berhasil di buat dan epitop-epitop ini dapat di kenali oleh sel-T maupun sel-B. Selain itu, protein ini juga di kenali oleh beberapa sel-T di samping dapat menimbulkan respon autoreaktivitas pada tikus dan manusia. Suatu homolog *ro>S juga ditemukan pada M. tuberculosis, berupa protein dengan B+ %! k4 yang telah dibuktikan merupakan stimulator utama sel-T pada penelitian menggunakan murin dan manusia ( ndersen, et. al., %''6- &langumaran, et. al., %''6). Mycobacteria mensekresikan sejumlah protein ke medium sekitarnya. $rotein ini sangat poten dalam merangsang respon imun sellular pada tikus yang di infeksi dengan M. tuberculosis. $ada hewan coba perlindungan spesifik terhadap tuberkulosis hanya didapatkan dengan pemberian 2aksin B8* hidup. Setelah pemberian 2aksinasi hidup, sintesis protein oleh bakteri masih berlangsung dan protein secara terus-menerus disekresikan ke sekitarnya. 0imfosit T berperanan dalam pengenalan dini terhadap makrofag yang terinfeksi, sehingga terjadi pengontrolan infeksi yang efisien pada tahap yang sangat dini. Sedangkan protein (,B merupakan salah satu protein penting

yang disekresikan oleh M. tuberculosis. :ompleks protein ini paling sedikit di susun oleh ) protein yakni protein (, atau +$66 (B+ )% k4), protein (,B

atau +$,' (B+ )" k4) dan protein (,8 atau +$6, (B+ )%,, k4). :etiga protein ini di kode oleh ) gen yang homolog tetapi secara struktural berbeda. :omplek protein ini dapat di kenali dengan menggunakan anti bodi

monoklonal dan merangsang respon proliferatif sel T pada manusia dan mencit

!!

serta juga dapat di kenali oleh sel T dari cairan sino2ial penderita rheumatoid arthritis ( ndersen, et. al., %''6). 9eaksi silang dapat ditemukan antara protein (,-kompleks dengan protein +$T,% (B+ !/ k4) dengan membandingkan sekuens asam amino pada ujung-7 dapat di lihat adanya #"A homologi antara keduanya. <al ini menimbulkan dugaan bahwa kemungkinan terdapat suatu kelompok protein yang secara struktural sangat mirip yang disekresikan oleh mikobakteria ( ndersen, et. al., %''6).

!)

D. Tes Dia&nosis Tuberkulosis "e'ara Imunolo&ik %) Bji tuberkulin Bji Tuberkulin bertujuan untuk mengetahui adanya infeksi tuberkulosis. $emeriksaan ini berguna di daerah dengan pre2alensi tuberkulosis rendah karena kemungkinan kontak dengan penderita tuberkulosis sangat kecil. 4i &ndonesia pre2alensi tuberkulosis tinggi, sehingga pemeriksaan uji tuberkulin tidak bisa digunakan sebagai alat bantu diagnostik. Bji ini akan mempunyai makna bila didapatkan kon2ersi dari tes yang dilakukan atau apabila hasil yang didapatkan positif kuat (Sada, et. al., %''"). 'och(old tuberculin ditemukan pada tahun %((!. Tuberkulin ini berasal dari pertumbuhan tuberkel basili pada medium glycerinated meat broth yang dimatikan dengan pemanasan %"""8. Tuberkulin ini di sebut sebagai )ld $uberkulin (=T) yang digunakan untuk melihat adanya reaksi hiper sensiti2itas tipe 6. Saat ini =T tidak di pakai lagi karena merupakan crude anti gen yang mengandung campuran protein polipeptida dan polisakarid non lipid, sehingga tidak spesifik ( ndersen, et. al., %''6).+unday dan Siebert tahun %')! menggunakan tuberkulin *urified *rotein #erivate ($$4) yang di pakai sampai saat ini karena spesifisitasnya tinggi (',A) dan sensitifitasnya ,'A ( ndersen, et. al., %''6).

!6

:elemahan uji tuberkulin ini adalah adanya faktor-faktor yang menyebabkan negatif palsu, antara lain pada infeksi tuberkulosis dini, infeksi lain aktif (seperti campak, rubela, 2arisela), defisiensi imunologis serta kesalahan teknik penyuntikan. $ositif palsu disebabkan karena 2aksinasi B8*, reaksi silang dengan mikobakteium non tuberkulosis, kesalahan inter prestasi dan sebagainya (Sada, et. al., %''"). !) Bji serologis

!,

Bpaya serodiagnosis tuberkulosis telah di mulai sejak tahun %('(, yakni dengan penemuan teknik hemaglutinasi oleh %'/!, >ng2all dan $erlmann menemukan metode >0&S rloing. $ada tahun yang mudah dan

sensiti2itas yang tinggi. Bji serogis untuk tuberkulosis di bagi dalam ! kelompok a) Bji serologis dengan reagensia tak berlabel (uji fiksasi

komplemen, uji aglutinasi, uji hemaglutinasi, uji aglutinasi partikel inert yang di lapis anti bodi dan uji presipitasi-difusi gel agar). $emeriksaan cara ini sudah ditinggalkan karena kurang handal dan reprodusibilitasnya kurang baik- b) Bji serologis dengan reagensia berlabel (&. , 9& menurut <andoyo (%''#) yaitu dan >0&S ) ada

nti gen yang digunakan pada >0&S

beberapa macam, mulai dari yang paling kasar termasuk kompleks anti gen dari M. tuberculosis, yang agak kasar seperti +acille Calmette ,uerin (B8*) dan purified protein derivate ($$4). nti gen setengah murni

(dengan cara kimiawi ; imunologi) contohnya antara lain anti gen ,, anti gen #, 0 +, glicolipid dan membran plasma sampai yang paling murni yaitu anti gen %" k4 - (, k4. nti gen komersial yang digunakan untuk tes serologi dewasa ini antara lain 5 &g* anti TB kompleks ()( k4), &g* Mycobacterium sp. (0$S dan )( k4), &g anti TB (kp-'"), +ycodot

(0 +), 4ot->& ;$ $-TB (polipeptid sitoplasma polimer) dan TB-4ot (polimer dan )( k4).

DA(TAR PU"TA)A

!#

bbas, :. ., 0ichman, .<., 9ober, @.S. %''%. Cellular and molecular immunology. $hiladelphia. EB Saunders 8ompany. $p )"!-)"'. min, I., dan Bahar, . !""#. $uberkulosis paru. #alam- .udoyo A/, .etiyohadi +, Al0i I, ' M., .etiati ., editor. +uku ajar ilmu penyakit dalam jilid II . >disi 6. @akarta. $usat $enerbitan 4epartemen &lmu $enyakit 4alam .:B&. $p '((-''6. ndersen, .B., Brennan, $. %''6. *rotein and Antigens of Mycobacterium tuberculosis. In- +loom, +.1. 2eds3. $uberculosis *athogenesis, *rotection And Control. Eashington 5 merican Society for +icrobiology.

nonymous, !""#. Mycobacterial diseases in cats and man in the 4'. 2ailable from B90 5 http5;;www.fabcats.org;cat?group;policy?statements;mycobacterial.html. 8ited , @anuari !"%6. nonymous, !"%". $uberculosis in #ogs. 2ailable from B90 5 http5;;www.petplace.com;dogs;tuberculosis-in-dogs;?page%.aspJ. 8ited , @anuari !"%6. rana1, ., 0iebana, >., $ickering, K., 7o2oa, 8., +ateos, ., and 4omingue1, 0., l''#. 4se of polymerase chain reaction in the diagnosis of tuberculosis in cat and dogs. Fet. 9ec. %)( 5 ,)-,(.

Barness, $..., +odlin, 9.0., and >llnerr, @.@. %''6. $ Cell 1esponse and Cytokines. #alam +loom +1. *enyunting $uberculosis- *athogenesis, *rotection and Control. Eashington 48. S+ $ress. $p5 6%/-6)#. Bellanti, @. ., and 9ocklin, 9.>. %'(,. Cell mediated immune reactions. In+ellanti 5A. Immunology III. $hiladelphia. EB Saunders 8ompany. p %(%. Bothamley, *.<. %'',. .erological diagnosis of tuberculosis. >9S. @ournals. 0td. Suppl. !" 5 #/#-#((. Brooks, *..., 8arroll, :.8. !""/. Mycobacteria. In- +rooks ,6, Carroll 'C, +utel 5., Morse .A, editors. 5a0et7, melnick, 8 adelberg(s medical microbiology. !6th ed. BS . The +c*raw-<ill 8ompanies, &nc. $p )!"))%. 4elire, +. %'',. Immunoglobulins. 1ationale for the clinical use of polyvalent intravenous immunoglobulins. $etersfield. Erightson Biomedical $ublishing 0td. $p !'-#,. .rancis, @., l'/(. $uberculosis in Animal and Man. A .tudy Comparative *athology . 0ondon. 8assel and company 0imited.
!/

*range, @.+. %''(. Complications of bacille Calmette ,uerin 2+C,3 vaccination and immunotherapy and their management. 8omm 4is $ub <lth. 7o. ! 5 (6-((. *unn-+oore, 4., !"",. $uberculosis and other mycobacterial diseases in cats . .eline d2isory Bureau. 2ailable from B90 5 http5;;www.fabcats.org ;info-2eterinary.html. 8ited , @anuari !"%6. *unn-+oore, 4. , @enkins, $. ., and 0ucke, F.+., l''#. 6eline tuberculosis- a literature revie0 and discussion of 9: cases by unusual mycobacterial variant. Fet. 9ec. %)( 5 !/#-!(". <andoyo, &. %''#. *erbandingan ;ilai #iagnostik 4ji #)$ %IA $+ dan *atho7yme $+ Complex pada *enyakit $uberkulosis *aru. +edia &4& cabang Surabaya. $p !%5 )#-)'. <erchline, T. !""'. $uberculosis. 2ailable from5 http5;;emedicine.medscape.com ;article;!)"("!-o2er2iew.htm . cited , @anuari !"%6. &langumaran, S.7.$. 7arayan, S., 9amu, *. %''6. Cellular and humoral immune responses to recombinant <= k# antigen of Mycobacterrium leprae in leprosy patients and helthy controls. 8lin >Jp &mmunol. $p '# 5 /'-(,. &saac, @., Ehitehead, @., dams, @.E., Barton, +.4., and 8oloe, $., l'(). An )utbreak of Mycobacterium bovis Infection in Cats in An Animal House . ust. Fet. @. #" 5 !6)-!6,. :albhein, <. @. %'',. $herapy of sepsis 0ith =. immunoglobulin. In- #ammaco 6, ed. Immunoglobulins in therapy. International .ymposium Immunoglobulins in therapy >ienna, ;ovember 9::?. +aburg. 4ie +edi1inische Ferlagsgeseeschaft. $p !(-)!. :ardjito,T.F.+. %''#. Host defense against tuberculosis. ;askah @engkap .eminar ;asional $uberkulosis dan @epra. 3ogyakarta. $usat :edokteran Tropis Bni2ersitas *adjah +ada. 4ipublikasi pada %6 +aret %''/. +c dam, .@., and Sharpe, .<. !"",. Infectious diseases. In- 'umar >, Abbas A, 6austo ;, editors. 1obbins and cotran( pathologic basis of disease. /th ed. $hiladelphia. >lse2ier Saunders. p )6)-6%6. =rme, &., and 8ooper, . %'''. Cytokine&Chemokine Cascades in Immunity to $uberculosis. @ &mmunol Today 7o. %/' 5 '6,-',). $arslow, T. *. %'//. $he immune response. In- .tites #*, $err Al, *arslo0 $,. %d. Medical immunology. 'th. >d. 8onnecticut. ppleton L 0ange. $p #)-/).

!(

9a2iglione, +.8., and =MBrien, 9.@. !""(. $uberculosis. In- 6auci A., +raun0ald %, 'asper #@, Hauser .@, @ongo #@, 5ameson 5@, et al, editors. Harrison(s principles of internal medicine. %/th ed. $hiladelphia. The +c*raw-<ill 8ompanies, &nc. p %""#-%"!". Sada, >., Brennan, $.@., <errera, T. and Torres, +. %''", %valuation of @ipoarabinomannan for the serological diagnosis of tuberculosis . @. 8lin. +icrobial. $p !( 5 !,(/-!,'". Snider, E.9., %'/%. 1evie0 of tuberculosis in canine and feline populations . 9e2. 9espir. 4is. %"6 (#) 5 (//-(/. m.

Starke, @.9., and +uno1, ..+. !""/. $uberculosis. In- 'liegman 1M, +ehrman 1%, 5enson H+, .tanton +6, editors. ;elson $extbook of *ediatrics. $hiladelphia. >lse2ier Saunders, &nc.

!'