Anda di halaman 1dari 28

PERAN BISFOSFONAT PADA TERAPI METASTASIS BONE DISEASE (MBD)

REFERAT STASE MST II

Oleh : Asep Santoso Pembimbing: dr. Mujaddid Idulhaq,Sp.OT, M.Kes

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET RSUD.DR.MOEWARDI - RS. ORTHOPAEDI PROF.DR.R. SOEHARSO SURAKARTA 2013
0

DAFTAR ISI

BAB I METASTASIS BONE DISEASE ........2 I.1.Epidemiologi ...................2 I.2.Pemeriksaan Fisik.......... ............2 I.3.Pemeriksaan Penunjang ..........3 I.4.Manajemen umum MBD ............5 BAB II MEKANISME AKSI BISFOSFONAT ........9 II.1.Mekanisme Aksi Kimia.................................. ........11 II.2.Efek Bisfosfonat pada Osteoklast dan Prekursore Osteoklas......15 BAB III EFEK ANTI TUMOR BISFOSFONAT............17 III.1. Efek Bisfosfonat pada Adhesi Sel tumor..................17 III.2. Efek Bisfosfonat pada Invasi Sel tumor............17 III.3. Efek Bisfosfonat pada Proliferasi dan Survival Sel tumor .......18 III.4. Efek Bisfosfonat pada Angiogenesis ....................18 III.5. Efek Bisfosfonat pada Angiogenesis ................................................18 III. 6. Bisfosfonat pada Karsinoma Payudara.............................................19 III.7. Bisfosfonat pada Karsinoma Prostat..................................................22 DAFTAR PUSTAKA ...............................................................................27

BAB I METASTASIS BONE DISEASE


I.1 EPIDEMIOLOGI Pada pasien berusia lebih dari 50 tahun metastasis ke tulang lebih sering terjadi dibandingkan keganasan primer dari tulang itu sendiri. Lokasi yang paling sering terjadinya metastasis tulang adalah pada vertebra, pelvis, femur proksimal, dan humerus. Penyebaran biasanya melalui aliran darah, tetapi kadang-kadang, tumor visceral menyebar secara langsung ke tulang yang berdekatan (misalnya pelvis atau costa). Metastasis biasanya osteolitik, dan sering terjadi fraktur patologis. Resorbsi tulang terjadi karena efek langsung dari sel-sel tumor atau dari tumor-derived faktor yang menstimulasi aktivitas osteoklastik. Lesi osteoblastic jarang terjadi, biasanya terjadi pada karcinoma prostat. Metastasis ke tulang yang paling sering dari karsinoma payudara, selanjutnya berurutan karsinoma prostat, ginjal, paru-paru, tiroid, buli dan traktus gastrointestinal. Sekitar 10 persen dari kasus, tumor primer tidak ditemukan. 1,2 I.2 PEMERIKSAAN FISIK 1,2 Kejadian metastasis tulang dapat diketahui melalui pencatatan riwayat penyakit yang akurat, melakukan pemeriksaan fisik rinci, dan permintaan untuk pencitraan yang sesuai. Riwayat nyeri harus menyertakan keterangan tentang nyeri yang harus dinilai oleh dokter, seperti : onsetnya , radiasi, faktor pemicu dan yang meringankan nyeri, laporan pasien akan intensitas nyerinya,. Terdapat beberapa metode untuk menggambarkan intensitas nyeri, diantaranya: Numerical Rating Scale (yang paling umum digunakan), Visual Analog Scale , Iowa Pain Termometer Scale dan Face Pain Scale. Nyeri pada MBD onsetnya bertahap, secara progresif menjadi semakin hebat, dan biasanya nyeri bersifat lokal dan sering muncul di malam hari dan/atau saat weightbearing.MBD mayoritas berasal dari kanker payudara, paru-paru, prostat, tiroid dan ginjal. Lokasi penyebaran pada skeletal yang paling umum diantaranya vertebra, pelvis, kosta, tengkorak, humerus dan femur. Meskipun sekitar 80% dari metastasis mengenai multilevel vertebral, tetapi cenderung lebih sering ditemui pada regio torakal, diikuti oleh lumbosacral dan cervikal. Nyeri yang berlokasi di daerah occipital atau nuchae menjalar ke posterior tengkorak dan mengalami eksaserbasi saat leher dalam keadaan fleksi, dapat berhubungan dengan destruksi atlas (C1).
2

Nyeri yang mengarah pada regio interscapular dapat berhubungan dengan sindrom C7-T1 akibat invasi tumor dari vertebra. Nyeri di crista iliaka atau sacroiliac joint bisa berasal dari level T12 atau L1, sedangkan rasa nyeri di daerah bokong atau paha belakang yang bertambah ketika berbaring dan pulih ketika berdiri mungkin merupakan nyeri alih segmen sakral. Rasa nyeri yang meningkat dengan cepat dan menjalar pada band-like fashion di sekitar dada atau perut bisa menunjukkan kompresi epidural yang merupakan suatu keadaan emergensi oncologic / neorologis. Kompresi spinal cord biasanya disertai oleh kehilangan sensorik, reflek abnormal reflek, kelemahan, dan disfungsi otonom.Nyeri pada pangkal paha atau lutut bisa berasal dari sendi paha . Karakteristik nyeri pada MBD dapat somatik (muskuloskeletal), neuropatik (dengan protopathicand atau fitur epicritic, disebabkan oleh iritasi atau kerusakan saraf akibat serangan tumor) atau nyeri campuran yang lebih sering terjadi (Buga S dan Sarria JE, 2012). Beberapa deposit secara klinis tidak memberikan gejala dan ditemukan secara kebetulan pada saat pemeriksaan x-ray atau bone scanning, atau setelah fraktur patologis. Jika tidak ada riwayat dan petunjuk klinis yang mengarah pada karsinoma primer, biopsi pada daerah fraktur sangat penting. Gejala hypercalcaemia dapat terjadi (dan sering luput) pada pasien dengan skeletal metastasis. Diantaranya anoreksia, mual, haus, polyuria, nyeri perut, lemah dan depresi. Pada anak-anak umur dibawah 6 tahun, lesi metastasis yang paling sering dari adrenal neuroblastoma.

I.3 PEMERIKSAAN PENUNJANG 1,2 A. Foto Rontgen Polos Umumnya skeletal deposit berupa osteolytic dan muncul sebagai rarified area di daerah medula atau moth-eaten appearance pada korteks. Kadang kadang dapat menjadi penanda destruksi tulang, dengan atau tanpa fraktur patologis. Deposito osteoblastik dicurigai sebagai karsinoma prostat; pelvis dapat menunjukkan peningkatan densitas yang harus dibedakan dengan Pagets disease atau limfoma

Gambar 1. Contoh Gambaran rontgen polos Metastasis tulang 10

B. Bone Scan 1 Scanning tulang dengan radionukleotida, biasanya yang digunakan


99m

Tc-methylen

diphosponate (99mTc-MDP). Distribusi radioaktifitasnya direkam dengan menggunakan kamera gamma. Radionukleotida diabsorbsi ke dalam kalsium hidroksiapatit yang dipengaruhi oleh peningkatan aliran darah lokal dan aktiftas osteoblastik. Merupakan metode yang paling sensitif (95%) untuk mendeteksi deposit metastasis pada tulang, namun spesifisitasnya kurang. Perubahan degenerative, infeksi, dan fraktur dapat menjadi positif palsu. Oleh karena itu diperlukan pencitraan lebih lanjut untuk menegakkan diagnosa. Pada pemeriksaan awal dilakukan pemeriksaan foto plain, jika hasilnya terlihat normal namun kecurigaan terhadap metastasis masih ada, pemeriksaan CT atau MRI dianjurkan. Pada metastasis yang osteolitik murni dan berkembang secara cepat, bone turnover labil, atau lokasinya avaskuler (cold spot), mungkin diagnosa terhadap lesi tersebut tidak dapat ditegakkan dengan radioscintigraphy.

Gambar 2. Contoh gambaran Bone Scan metastasis tulang 10

C. Pemeriksaan Laboratorium ESR dapat meningkat dan konsentrasi hemoglobin biasanya rendah. Konsentrasi serum alkali fosfatase sering meningkat, dan pada karsinoma prostat acid fosfatase juga meningkat. Pasien dengan kanker payudara dapat diskrening dengan pemeriksaan tumor marker associated antigen 1 I.4. Manajemen umum MBD 1,2,3 Manajemen MBD dan interfensi biasanya bersifat individual. Pada algoritma berikut dijelaskan mengenai manajemen MBD pada vertebral dan non vertebral. Kebanyakan pasien ditangani secara paliatif, dan tujuan dari penanganan adalah untuk mengurangi nyeri, meningkatkan fungsi, dan mencegah komplikasi seperti kompresi spinal cord dan fraktur patologis. Kombinasi pemberian analgetik / manajemen nyeri, penanganan sistemik, radioterapi, dan penanganan operatif dengan pendekatan multidisiplin dapat memberikan peluang untuk tercapainya tujuan dari penanganan pada masing-masing pasien. Terapi medis
5

termasuk

penggunaan

bisphosponat

dan

RANKL

inhibitor.

Manajemen

nyeri

dipertimbangkan penggunaannya sesuai kebutuhan akan analgetik (NSAIDs, opioid, kortikosteroid).

Gambar 3. Algoritma Penanganan Metastasis pada Spine 3

Gambar 4. Algoritma penanganan non-vertebral bone metastasis 10 External-beam radiation therapy (EBRT) merupakan terapi paliatif yang paling sering digunakan dan merupakan pilihan yang tepat untuk pasien dengan gejala lokal metastasis skeletal. Radioterapi dapat mengurangi nyeri dengan menghancurkan sel tumor dan

membantu proses osifikasi pada lesi litik. Sementara stereotactic body radiation therapy (SBRT) merupakan alat yang digunakan untuk penanganan pasien dengan vertebral metastasis dan secara khusus dapat membantu seting reirradiation. Teknologi ini dapat memberikan dosis radiasi high ablation melalui penggunaan radiasi pada target yang tepat dengan dosis minimal pada spinal cord melalui teknik penyesuaian yang tinggi Kadang-kadang, pengobatan radikal (kombinasi kemoterapi, radioterapi dan

pembedahan) yang diberikan pada deposit sekunder soliter, juga memberi manfaat bagi lesi primer dan dianggap sebagai terapi kuratif. Hal ini terutama untuk renal cell carcinoma soliter, metastasis tumor payudara dan tiroid; Tapi pada sebagian besar kasus, dan pada kasus

sekunder multipel, sepenuhnya diberikan pengobatan simtomatik. Untuk alasan itu, pencarian tumor primer secara teliti dapat dihindari, meskipun mungkin ada manfaatnya untuk tumor yang memerlukan manipulasi hormonal

2.7 Prognosis1 Bauer (1995) telah membuat kriteria yang berguna untuk menilai prognosis :

Tabel 1. Kriteria positif Bauers untuk survival 1

Kemampuan survival pada 1 tahun adalah sebagai berikut : 1. Pasien dengan 4 atau 5 kriteria bauers, 50 persen masih hidup. 2. Pasien dengan 2 atau 3 kriteria bauers, 25 persen masih hidup. 3. Pasien dengan hanya 1 atau tidak ada kriteria, mayoritas bertahan selama kurang dari 6 bulan dan tidak ada yang hidup setelah 1 tahun.

BAB II MEKANISME AKSI BISFOSFONAT


Sejak ditemukan beberapa abad lalu, lebih dari 1000 bifosfonat telah disintesis dan lebih dari selusin bifosfonat telah dicobakan pada manusia. Saat ini terdapat 7 bifosfonat yang telah disetujui oleh FDA. Mekanisme aksi bifosfonat dapat dibagi menjadi 2 kelompok utama yaitu: kelompok Nitrogen dan Non-nitrogen. Kelompok non-nitrogen seperti etidronate dan Clodronate dimetabolisme menjadi nonhydrolyzable analogues of adenosine triphosphate (ATP). Bifosfonat melekat pada komponen mineral dari tulang yang dilekati osteoklast pada proses mineralisasi-resorpsi normal. Karena osteoklas memiliki aktivitas endositik yang tinggi, pada fase akhir osteoklast akan meresorbsi mineral dan bifosfonat yang melekat serta analog ATP. Akumulasi ATP analog yang sitotoksik intraselular akan menyebabkan inhibisi fungsi osteoklas dan memacu apoptosis. Modifikasi lebih lanjut dari gugus amin menghasilkan bifosfonat yang lebih poten yang disebut Biifosfonat mengandung Nitrogen, tipe ini meliputi pamidronate, zoledronic acid, alendronate, and risedronate. Efek obat ini bekerja melalui intracellular mevalonate pathway . 2,7

Gambar. 5. Struktur kimia Bisfosfonat 7

Tabel 2. Bisfosfonat yang banyak digunakan. 7 Mevalonate pathway merupakan pathway yang bertanggung jawab dalam produksi kolesterol. Pathway ini juga merupakan target dari obat-obat penurun kolesterol (golongan statin). Prekursor kolesterol farnesyl diphosphate (FPP) dan geranylgeranyl diphosphate (GGPP) dalam pathway ini. FPP dan GGPP disebut sebagai isoprenoid lipids yang berperan dalam transfer grup lipid ( farnesyl atau geranylgeranyl) menuju residu cysteine dari sebuah protein. Proses ini disebut sebagai protein prenylation. Bifosfonat mengandung Nitrogen menghambat fenilasi protein dan pembentukan GTPase. Mevalonate pathway juga terdapat pada banyak sel spesifik lainnya. Hal ini menjelaskan miskonsepsi sebelumnya yang

menjelaskan bahwa bifosfonat hanya bekerja spesifik pada osteoklast. Osteoklast dapat menimbulkan efek secara langsung pada osteoklast matur, prekursor osteoklast atau osteoblast.

10

Gambar 6. Kemungkinan mekanisme aksi Bisfosfonat

II.1.MEKANISME AKSI KIMIA

A. Bisfosfonat Nitrogen menginhibisi Enzim FPP Sintase Saat telah jelas terbukti bahwa aksi bisfosfonat tipe nitrogen terjadi pada mevalonate pathway. Secara spesifik tipe bisfosfonat ini (zoledronate, minodronate, risedronate, ibandronate, incadronate ,alendronate, pamidronate) adalah inhibitor dari enzim farnesyl diphosphate synthase (FPP synthase), sebuah enzim pada salah satu cabang pada pathway mevalonate. Enzim tersebut berperan pada frenilasi protein. Fenilasi dibutuhkan untuk fungsional dari suatu protein. Terlebih lagi, terdapat hubungan yang signifikan antara kemampuan menginhibisi FPP sintase dan potensi antiresorptif secara invivo, dimana zolendronat dan minodronat merupakan inhibitor FPP yang paling kuat (perhatikan tabel dibawah).
11

Gambar 7. Mevalonat pathway 7

Gambar 8. Mekanisme aksi Bisfosfonat mengandung Nitrogen 2

12

Tabel 3. Potensi beberapa macam Bisfosfonat 2

B. Bisfosnate non-nitrogen dimetabolisme menjadi Analog ATP 2 Karena bisfosfonat non-nitrogen (clodronate dan etidronate) tidak menginhibisi FPP sintase, tidak mempengaruhi mevalonate pathway atau menginhibisi fenilasi protein, bisfosfonat ini memiliki aksi kimia yang berbeda. Studi sebelumnya menyebutkan bahwa clodronat dan etidronat mempengaruhi beberapa proses metabolisme antara lain glikolisis, produksi laktat, oksidasi asam lemak, adenylate cyclase dan phosphohydrolase yang akhirnya menginhibisi osteoklast dalam meresorpsi tulang. Ditemukan bahwa clodronat dan bisfosfonat non-nitrogen lainnyadapat dimetabolisme menjadi methylene-containing (AppCptype) analog dari ATP. Hal ini tidak terjadi pada bisfosfonat mengadung nitrogen. Akumulasi analog ATP akan menyebabkan inhibisi beberapa enzim intraselular yang memiliki efek buruk pada fungsi sel dan survival. .

13

Gambar 9. Komparasi struktur Bisfosfonat terhadap ATP 2

Gambar. 10. Mekanisme aksi bisfosfonat Non-Nitrogen 2 14

II.2. EFEK TERHADAP SEL OSTEOKLAST DAN PREKURSOR OSTEOKLAST A. Efek terhadap Osteoklast 2,9 Bisfosfonat memiliki afinitas yang tinggi terhadap mineral hidroksiapatite, sehinggga obat ini akan banyak terdapat pada area resorpsi. Osteoklast dapat melakukan endositosis langsung terhadap bisfosfonat, hal ini mendukung data bahwa bisfosfonat memiliki efek langsung terhadap osteoklast. Beberapa penelitian telah membuktikan bahwa bisfosfonat memiliki efek langsung terhadap osteoklast pada berbagai spesies. Rowe dkk menemukan bahwa bisfosfonat clodronate, etidronate dan pamidronate, dapat menyebabkan perubahan degeneratif , retraksi, kondenssasi dan fragmentasi pada osteoklast tikus secara invitro dan invivo. Penelitian lain menyebutkan hal yang sama terjadi pada osteoklast kelinci secara invitro dan invivo. Bisfosfonat menginduksi apoptosis osteoklas melalui aktivasi caspase-3, caspase-mediated cleavage Mst- I,dan apoptosis-promoting kinase. Sel yang mengalami apoptosis akan kehilangan kemampuan adhesi. Bisfosfonat dapat merusak sitoskeleton dari oasteoklast yang menyebabkan hilangnya cicin aktin. Struktur adhesi ini merupakan struktur yang unik pada osteoklast dan sangat penting pada proses resorpsi tulang.

Gambar 11. Efek langsung Bisfosfonat pada Osteoklast 2

B. Efek terhadap Prekursor Osteoklast Bisfosfonat dapat secara tidak langsung menghambat resoprsi tulang dengan cara menghambat pembentukan osteoklast. Efek inhibisi tersebut tergantung pada perlekatan bifoafonat terhadap mineral tulang, bifosfonat tidak mencegah migrasi proliferasi atau
15

migrasi prekursor osteoklast pada permukaan tulang. Kebutuhan akan adanya perlekatan bifosfonat-mineral agar terjadi efek antisoteoklastogenik juga dibuktikan oleh van Beek dkk, disebutkan bahwa sumsusm tulang yang diisolasi dari tulang panjang tikus yang diteapi dengan alendronat invivo dapat tetap membentuk osteoklast saat dilakukan kultur secara exvivo. Sebaliknya bifosfonat non-nitrogen pada konsentrasi rendah seperti pamindronat dan olpadronat dapat meningkatkan resorpsi osteoklastik,dimana jumlah osteoklast secara transien meningkat pada fase awal pasca pemberian bifosfonat. Efek pradoksikal tersebut mungkin akibat peningkatan transie dari hormon paratiroid akibat respon inhibisi resorpsi atau stimulasi histidine decarboxylase dan release dari histidine oleh sel sumsum tulang. Namun kesimpulan akhir menunjukan bahwa beberapa penelitian membuktikan bahwa bisfosfonat dapat menginhibisi resorpsi pada konsentrasi dimana bisfosfonat tidak mempengaruhi pembentukan osteoklast, hal ini menunjukan bahwa bisfosfonat lebih berperan pada osteoklast dibandingkan prekursor osteoklast. 2,9

16

BAB III EFEK ANTI TUMOR BISFOSFONAT

III.1. Efek Bisfosfonat pada adhesi sel Tumor

Kanker payudara dan prostat dapat melekat secara erat terhadap mineral tulang. Terapi pemberian bisfosfonat(pamidronate, alendronate, ibandronate) diketahui dapat menyebabkan inhibisi adhesi sel karsinoma payudara terhadap tulang. Adapun potensi bisfosfonat dalam menghambat adhesi sel tumor adalah sebagai berikut ibandronate > Risedronate > Pamidronate > Clodronate. Mekanisme bisfosfonat dalam menyebabkan inhibisi adhesi belum sepenuhnya difahami. Diketahui bahwa tidak terjadi perubahan ekspresi integrin (faktor adhesi) pada osteoklast yang mendapat terapi bisfosfonat. Namun ada juga studi yang menyebutkan bahwa dengan adanya pengaruh pada pathway mevalonat maka akan terjadi gangguan fenilasi protein yang berperan dalam proses adhesi. Akan terjadi modulasi afinitas integrin dan atau aktivasi Prenilasi GTPase.

III.2. Efek Bisfosfonat pada Invasi Sel tumor

Invasi sel tumor adalah bagian yang sangat penting pada terjadinya metastasis. Proses tersebut memerlukan migrasi sel dan lokalisasi aktivitas proteolitik permukaan sel. Dari beberapa enzim protease yang paling berperan dalam sel invasi adalah matrix metalloproteinases (MMPs). Pre treatmen sel karsinoma payudara dengan beberapa bisfosfonat (clodronate, risedronate, ibandronate, zoledronic acid) menyebabkan inhibisi invasi sel tumor secara invivo dengan potensi zoledronic acid > ibandronate ~ risedronate > clodronate. Mekanisme inhibisi invasi sel tumor juga tetap terkait dengan pathway mevalonat. Selain itu deketahui juga bahwa bisfosfonat dapat menghambat enzim MMPs. Secara umum ditemukan bahwa gugus fosfonat dari bisfosfonat menghambat MMPs dengan cara mengikat Zinc. Oleh karena itu bisfosfonat menghambat invasi sel dengan 2 cara yaitu: pada konsentrasi rendah (10- 8- 1O-6 M), bisphosphonates akan menginhibisi mevalonate pathway, sebaliknya pada konsentrasi tinggi (10-4 M), akan menginhibisi aktivitas enzim MMPs.

17

III.3. Efek Bisfosfonat pada Proliferasi dan Survival sel Tumor Bisfosfonat secara invitro diketahui dapat menginhibisi proliferasi sel myeloma, karsinoma payudara dan prostat. Kemungkinan efek tersebut terjadi secara spesifik pada tiap tipe sel. Apapun mekanismenya , inhibisi proliferasi berkaitan dengan induksi sitostasis dan atau apoptosis. Selain itu, apoptosis terkait dengan bisfosfonat berhubungan dengan

penurunan ekspresi protein antiapoptosis Bcl-2, berhubungan dengan release enzim Sitokrom-C Mitokondrial serta aktivasi Caspase-3.

III.4. Efek Bisfosfonat pada pembentukan metastasis Beberapa studi menunjukan bahwa bisfosfonat (clodronate, pamidronate, risedronate, ibandronate, zoledronic acid) menginhibisi pembentukan lesi osteolitik yang diinduksi myeloma, karsinoma payudara dan prostat. Analisis histomorfometrik menunjukan bahwa bisfosfonat menurunkan jumlah osteoklast dan peningkatan apoptosis osteoklast. Studi lain menunjukan bahwa osteoprotegerin juga menginhibisi osteolisis terinduksi karsinoma

payudara dan prostat. Pamidronat dan Zolendronat meningkatkan produksi osteoprotegerin (OPG) oleh osteoblast. Penemuan ini menunjukan bahwa upregulasi osteoprotegerin dapat menurunkan jumlah osteoklast. Risedronate, ibandronate dan zoledronic acid secara signifikan menurunkan metastasis karsinoma payudara pada hewan coba. Kombinasi bisfosfonat dan agen antikanker lainnya (doxorubicin, paclitaxel) selain menginhibisi metastasis tulang juga menginhibisi metastasis soft tissue.

III.5. Efek Bisfosfonat pada Angiogenesis Angiogenesis sangat penting pada pertumbuhan metastasis. Pemberian bisfosfonat (c1odronate, risedronate, ibandronate, zoledronic acid) pada sel endotel dapat menurunkan proliferasi, menginduksi apoptosis dan menurunkan capillary- like tube formation.

Clodronate, Ibandronate dan zoledronic acid tidak hanya terakumulasi di tulang tapi juga terakumulasi didalam prostat. Pada suatu penelitian ditemukan bahwa terapi bisfosfonat kombinasi dengan ibandronate atau zoledronic acid menginduksi reduksi 50% revaskularisasi prostat dibandingkan kelompok yang mendapat testosteron saja. Pada penelitian lain disebutkan bahwa pemberian zoledronic acid pada tikus menyebabkan inhibisi angiogenesis. Ditemukan juga bahwa Pamidronat menurunkan jumlah vascular endothelial growth factor (VEGF) pada pasien dengan metastasis tulang.

18

III.6. Bisfosfonat pada manajemen Metastasis Tulang Karsinoma Payudara 2,4,5,6

Sekitar 69-73% karsinoma payudara akan mengalami metastasis pada tulang. Pasien dengan metastasis tulang dapat bertahan hidup sebanyak 20% sampai dengan 5 tahun. Pasien dapat mengalami Bone pain, fraktur patologis, kompressi spinal cord dan hiperklasemia. Sekitar 16% pasien dengan metastasis tulang akan menglami fraktur patologis yang memerlukan intervensi. Oleh karena beben tersebut telah banyak dilakukan penelitian penggunaan bisfosfonat pada karsinoma payudara. . a. Bisfosfonat generasi Pertama (Etidronate dan Clodronate) Etidronate telah diinvestigasi sejak tahun 1980an pada terapi paget disease, osteoporosis dan malignan hiperkalsemia. Etidronat ditemukan menginhibisi mineralisasi tulang. Osteomalacia yang dihasilkan membuat etidronat tidak cocok untuk penggunaan jangka panjang. Pada sebuah penelitian Non-randomized trial terhadap pasien dengan metastasis tulang karsinoma payudara yang diterapi dengan etidronat. Pada penelitian tersebut ditemukan 71 % pasien dilaporkan mengalami penurunan intensitas nyeri. Durasi respon terjadi antara 2-8 minggu dengan follow up maksimum 8 minggu. Clodronat

dilaporkan memiliki potensi 10 kali lipat dibanding etidronat dalam inhibisi aktivitas Osteoklas. Sebuah penelitian randomised, double-blind,placebo-controlled trial

membandingkan clodronat oral 1600mg/hari dengan placebo pada pasien metastasis tulang karsinoma payudara. Pasien yang menerima clodronat secara signifikan mengalami episode hiperklasemia yang lebih rendah dan insidensi fraktur vertebra lebih rendah dibanding kontrol. Namun terapi dengan clodronat tidak meningkatkan survival. Penelitian lebih lanjut oleh Untch dkk melakukan menyebutkan bahwa Randomised, multicentre study membandingkan oral Clodronate 2400mg/hari, i.v. c1odronate 900mg tiap 3 minggu dan i.v. pamidronate 60 mg tiap 3 minggu. Pada studi tersebut tidak ada perbedaan signifikan dari ketiga kelompok pada angka kejadian fraktur patologis. 89%pasien yang mengkonsumsi clodronat oral mengalami penurunan nyeri dibanding 80% pasien pada kelompok Pamidronat i.v dan 72% pada Clodronat i.v .Oral clodronat memberikan efek samping paling banyak yaitu 6,41%.

19

b. Bisfosfonat generasi kedua (Pamidronate) Pamidronate diketahui memiliki potensi 100 lebih kuat dibanding etidronat. Efikasi etidronat pada terapi metastasis tulang akibat karsinoma payudara telah banyak diteliti di Eropa. Didapatkan bahwa pamidronat iv dapat menurunkan gejala akibat metastasis tulang. Suatu penelitian randomised trial pada penggunaan jangka panjang pamidronat oral 300mg/hari. Pada follow up 14 bulan didapatkan 70% pasien mengalami penurunan epidose hiperklasemia, fraktur patologis lebih rendah dan nyeri tulang yang lebih rendah. Pamidronat juga menurunkan angka kebutuhan akan radioterapi pada komplikasi skeletal. Peneliti menyimpulkan bahwa pamidronat aman dan efektif dalam menurunkan morbiditas skeletal pada pasien karsinoma payudara. Penelitian lain suatu randomised studi menelaah pamidronat 600mg/hr pada pasien metastasis tulang karsinoma payudara. Sebanyak 81 pasien mendapat pamidronat 600 mg/hari namun akhirnya diturunkan menjadi 300mg/hari akibat komplikasi gastrintestinal, sedangkan sisa 52 pasien mendapatkan pamidronat 300mg/hari. Didapatkan bahwa angka kejadian hiperkalsemia, nyeri tulang berat dan impending fraktur turun menjadi 65%, 30% dan 50% saat dibandingkan dengan kontrol. Namun pamidronat tidak secara signifikan menurunkan survival.

c. Bisfosfonat generasi tiga (Zolendronate) Zolendronate adalah bisfosfonat generasi baru dengan potensi 500-1000 lebih kuat dibanding pamidronate secara in vitro dan in vivo. Dosis yang efektif dalam menurunkan hiperklasemia akibat malignansi adalah 0.02 mg/kg dan 0.04 mg/kg. Selain itu juga disebutkan bahwa pemberian zolendronat secara iv infus dapat ditoleransi sampai 16 mg. Sebuah penelitian randomised, double-blind Phase II trial membandingkan zolendronate dan pamidronate pada pasien dengan multiple myeloma atau breast cancer. Pasien dirandomisasi untuk mendapatkan zolendronat sebanyak 0,4 mg, 2,0 mg atau 4,0 mg yang diberikan secara infus dalam 5 menit atau pamidronat 90 mg infus dalam 2 jam. Peneliti menyimpulkan bahwa 2-4 mg zolendronat infus selama 5 menit sama efektif dengan pamidronat 90 mg infus 2 jam dalam meningkatkan densitas mineral tulang dan mencegah komplikasi skeletal. Profil keamanan antara zolendronat dan pamidronat tidak terdapat perbedaan.

20

Tabel 4. Peran bisfosfonat pada karsinoma payudara 4

Tabel 5. Overview trial Bisfosfonat pada Karsinoma Payudara 4

21

Tabel 6. Bisfosfonat pada berbagai Metastasis Tulang 4

III.7. Bisfosfonat pada manajemen Karsinoma Prostat 2,5

Bisfosfonat banyak diteliti penggunaanya pada pasien dengan lesi osteolitik akibat karsinoma payudara atau multiple myeloma. Bisfosfonat juga terbukti dapat menurunkan marker biokimia tumor pada pasien dengan lesi osteoblastik akibat karsinoma payudara. Walaupun sampai saat ini bisfosfonat gagal untuk membuktikan reduksi komplikasi skleletal akibat metastasis karsinoma prostat pada penelitian randomised, placebocontrolled trials (Table 30.1). Pada pasien dengan hormone-refractory prostate cancer (HRPC) dan nyeri tulang disimpulkan intravenous etidronate (5 mgjkg) diikuti oral etidronate (400 mg/hari) tidak memiliki efek signifikan pada level nyeri atau penggunaan analgesik dibanding kontrol. Pamidronat juga telah ditelitipenggunaanya pad pasien karsinoma prostat. Pada sebuah studi multicentre, randomized, placebo-controlled trial, 236 pasien dengan metastasis tulang akibat karsinoma prostat diterapi dengan intravenous (i.v.) pamidronate (90mg) atau placebo setiap 3 minggu dan selama 9 bulan. Pamidronat tidak terbukti menurunkan secara signifikan insidensi skeletal even dan hanya sedikit memiliki efek pada nyeri. Penelitian dengan menggunakan Zolendronic acid juga telah dilakukan. Pada pasien (n=643) dengan hormone-refractory prostate cancer (HRPC) dan metsatsis tulang dirandomisasi untuk mendapatkan: 4mg zoledronic acid (n=214); 8mg zoledronic acid (n=221); atau placebo
22

(n=208). Pada kelompok 8 mg, akhirnya diturunkan menjadi 4 mg karena konsen pada keamanan renal. Zolendronic acid secara signifikan lebih efektif dibandingkan placebo. Terapi dengan zolendronic acid 4 mg menyebabkan reduksi proporsi komplikasi skleletal (33% vs. 44% placebo; p=0.021) atau fraktur patologis (13% vs. 22% placebo; p=0.015). Zoledronic acid menurunkan nyeri tulang secara signifikan dibanding placebo .

Gambar 12. RCT Pamidronat pada Metastasis karsinoma prostat 2

Gambar. 13. RCT Zolendronic acid pada Metastasis tulang Karsinoma Prostat 2
23

Tabel 7. Resume RCT pada Karsinoma Prostat 4

Tabel 8. Resume studi Bisfosfonat generasi awal 5

24

Tabel 9. Resume studi Bisfosfonat generasi kedua 5

25

Tabel 10. Resume studi Bisfosfonat generasi ketiga 5

26

DAFTAR PUSTAKA
1. Solomon L. dkk. 2010. Apleys System of Orthopaedics and Fractures, Metastatic Bone Disease, Edisi 9. Hodder Arnold. London., 2. Capanna R et al. 2005. Textbook of bone Metastases. John Wiley and Sons. West Sussex. 3. J. Sybil Biermann, Ginger E. Holt, Valerae O. Lewis, Herbert S. Schwartz and Michael J. Yaszemski. Metastatic Bone Disease: Diagnosis, Evaluation, and Treatment. J Bone Joint Surg Am. 2009;91:1518-1530. 4. B. Petrut et al. primer of bone metastases management in breast cancer patient current oncologyvolume 15, supplement Copyright 2008 Multimed 5. Luis Costa* and Pierre P Major. 2009.Effect of bisphosphonates on pain and quality of life in patients with bone metastases www.nature.com/clinicalpractice 6. R. E. Coleman Review Bisphosphonates in breast cancer Academic Unit of Clinical Oncology, Yorkshire Cancer Research Centre, Weston Park Hospital, Sheffield, UKAnnals of Oncology 16: 687695, 2005 7. Carol D. Morris and Thomas A. Einhorn. Bisphosphonates in Orthopaedic Surgery J Bone Joint Surg Am. 2005;87:1609-1618. doi:10.2106/JBJS.D.03032 8. Wong RKS, Wiffen PJ. Bisphosphonates for the relief of pain secondary to bone metastases (Review) The Cochrane Library. 2009, Issue 4 9. Laurence l. brunton, Goodman & gilman's the pharmacological basis of therapeutics 11th Ed. (2006) 10. Greenspan, Adam.1997.Differential diagnosis in orthopaedic oncology / Adam Greenspan, Gernot Jundt, Wolfgang Remagen. 2nd ed

27