Anda di halaman 1dari 48

ASPEK GENETIKA KANKER

All images in this document is removed due to copyright restriction Ahmad Aulia Jusuf Bagian Histologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia 2008

Agenda
Pendahuluan Definisi Oncogen Tumor supressor genes Stabilitas genomik Kontrol siklus sel

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Pendahuluan

Homeostasis pada mahluk hidup

keseimbangan antara proliferasi/perkembang biakan sel dan kematian sel.

Bila keseimbangan proliferasi dan kematian terganggu

terjadi akumulasi sel atau kehilangan sel

Akumulasi sel bila laju kematian << proliferasi sel atau laju proliferasi >> kematian. Kehilangan sel terjadi bila laju kematian sel >> proliferasi atau laju proliferasi << kematian sel

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Pendahuluan
Kanker dianggap sebagai kelompok penyakit

selular dan genetik


Dimulai

dari satu sel yang telah mengalami mutasi

tidak peka lagi terhadap mekanisme regulasi siklus sel normal


proliferasi sel tanpa kontrol karsinogenesis

Mutasi yang terjadi pada gen yang meregulasi siklus sel

pertumbuhan, kematian dan pemeliharaan sel

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Pendahuluan

Perbanyakan sel dapat diatur baik secara

langsung yaitu melalui stimulasi siklus pembelahan sel (cell division cycle) secara tidak langsung yaitu dengan penghambatan proses apoptosis

sel-sel yang seharusnya sudah mati akan mampu bertahan mengganggu keseimbangan jumlah sel-sel yang ada

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Definisi

Kanker adalah istilah umum untuk semua tumor ganas

diduga berasal dari bahasa latin untuk kepiting (crab)

sifat kanker seperti kepiting yang menancap ke dalam jaringan yang ditempelinya

Tumor biasanya dipakai untuk pembengkakan yang disebabkan oleh proses inflamasi (peradangan) Neoplasma

pembengkakan yang tidak disebabkan karena proses radang Secara literatur istilah neoplasma berarti pertumbuhan baru

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Definisi

Oncology (Bhs Yunani berarti tumor)

ilmu yang mempelajari tumor atau neoplasma Neoplasma adalah masa jaringan yang tidak normal, bertumbuh tak terkendali dan tidak terkontrol.

Seorang oncologist Inggris mengatakan

Pada kanker terjadi perubahan genetik yang diturunkan kepada sel-sel kanker turunannya

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Definisi

2 mekanisme penyebab kanker menjadi progresif

beberapa mutasi akan menyebabkan terjadinya proliferasi sel yang tidak normal

akan menjadi taget untuk terjadinya mutasi yang berikutnya tingkat DNA maupun pada tingkat kromosom

beberapa mutasi akan mempengaruhi kestabilan genomik

laju mutasi >>

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Definisi

Ada 2 jalur mutasi yang akan mengarah ke arah perbanyakan sel yang tidak normal

Hiperaktif gen-gen stimulator

Mutasi pada salah satu dari dua kopi gen yang terdapat pada sel Gen yang mengalami mutasi ini dikenal sebagai oncogen (Gr: onkos berarti tumor) gen pasangan yang tidak mengalami mutasi dikenal sebagai protooncogen

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Definisi

Ada 2 jalur mutasi yang akan mengarah ke arah perbanyakan sel yang tidak normal

Inaktivasi gen-gen inhibitor

Mutasi bersifat resesif

kedua gen yang berpasangan tidak aktif atau mengalami delesi tidak ada lagi hambatan terhadap proliferasi sel Gen penghambat proliferasi sel ini dikenal sebagai tumor supressor gen

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

10

Oncogen

Oncogen

gen-gen yang sebenarnya berperan dalam proliferasi sel yang mengalami mutasi
Pasangan oncogen yang tidak mengalami mutasi berperan dalam proses proliferasi sel yang normal

Protooncogen

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

11

Oncogen

Oncogen

ditemukan pertama kali tahun 1960

binatang yang mengalami kanker khususnya lekemia dan limfoma yang disebabkan virus.

Beberapa virus mempunyai genomik DNA yang kompleks (misalnya SV-40 dan papilloma virus)

retrovirus mempunyai genomik RNA yang sangat sederhana

3 unit transkripsi yang mengkode protein internal, ensim polymerase dan protein sampul

Satu hal yang menghebohkan adalah adanya satu gen ekstra pada virus yang dikenal sebagai oncogen

menyebabkan terjadinya kanker pada sel yang infeksinya

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

12

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

13

Oncogen

Pada penelitian

Oncogen adalah kopi dari gen selular yang normal yang dikenal sebagai protooncogen

terintegrasi dengan partikel virus saat teraktivasi oncogen ini dapat diinfeksikan kedalam sel yang infeksinya tidak tergantung kepada virus protooncogen sel itu sendiri yang teraktivasi sehingga berubah menjadi onkogen

kanker pada manusia


sel normal menjadi kanker dengan mempengaruhi fungsifungsi normal

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

14

Oncogen

Fungsi sel yang dipengaruhi oncogen


Sekresi faktor-faktor pertumbuhan

Onkogen sis
Onkogen erb-B, fms

Reseptor pada permukaan sel

Komponen sistem transduksi signal intraselular

onkogen yang termasuk keluarga RAS, abl


Onkogen MYC, Jun

DNA-binding nuclear proteins, termasuk transcrption factors

Komponen jaringan cyclins, cyclin dependent kinase dan kinase inhibitor yang memerintahkan kemajuan perkembangan kanker melalui siklus sel (cell cycle)

Onkogen MDM2
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Tuesday, February 11, 2014

15

Lokasi selular dan aktivitas produk berbagai protooncogen

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

16

Oncogen

Perubahan protooncogen menjadi oncogen (aktivasi protooncogen) dapat terjadi melalui beberapa cara yaitu

aktivasi dengan cara amplifikasi aktivasi dengan cara point mutation aktivasi melalui translokasi gen aktivasi melalui translokasi kedalam daerah kromatin yang aktif bertranskripsi

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

17

Empat cara aktivasi protooncogen menjadi oncogen

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

18

Oncogen

Aktivasi Protooncogen dengan cara amplifikasi

kopi oncogen >>

kanker payudara

mengamplifikasi oncogen erb-B2 dan kadang-kadang MYC kopi oncogen ini hadir dalam bentuk pasangan kromatin yang kecil yang terpisah dari kromosom atau terintegrasi di dalam kromosom normal

dapat dipelajari dengan cara comparative genomic hybridization (CGH)

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

19

Oncogen

Aktivasi Protooncogen dengan cara point mutation

3 gen yang tergolong keluarga RAS, HRAS,KRAS, dan NRAS


teraktivasi pada berbagai tumor yang besar. mediasi pensignalan oleh protein G yang berikatan dengan reseptor Pengikatan ligand pada reseptor memicu pengikatan GTP ke protein RAS membentuk kompleks GTP-RAS Kompleks GTP-RAS akan mentransmisikan signal di dalam sel Ikatan GTP-RAS ini akan segeran diinaktifkan menjadi bentuk GDPRAS Protein RAS mempunyai aktivitas GTPase

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

20

Mekanisme kerja gen RAS

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

21

Oncogen

Aktivasi Protooncogen dengan cara point mutation

3 gen yang tergolong keluarga RAS, HRAS,KRAS, dan NRAS

memediasi pensignalan oleh protein G yang berikatan dengan reseptor. adanya point mutation pada gen RAS

menurunkan aktivitas GTPase ikatan GTP-RAS akan diinaktifkan secara perlahan-lahan sehingga akan menimbulkan respons selular yang berlebihan terhadap signal dari reseptor

Adanya point mutation pada gen RAS banyak ditemukan pada berbagai tumor termasuk kanker usus besar, paru, payudara dan kandung kemih

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

22

Oncogen

Aktivasi Protooncogen melalui translokasi gen

Mekanisme ini jarang ditemukan pada kanker banyak didapatkan pada tumor kanker darah dan sarcoma Kromosom Philadelphia (Ph)

kromosom akrosentrik kecil ditemukan pada 90% pasien dengan kronis myeloid leukemia.

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

23

Oncogen

Aktivasi Protooncogen melalui translokasi gen

Kromosom Philadelphia (Ph)

dibentuk dari proses translokasi kromosom 9 dengan kromosom 2

Pada proses translokasi ini kromosom 9 mengalami patahan pada intron oncogene ABL. Ujung 3 gen ABL akan menyatu dengan ujung 5 dari gen BCR yang berasal dari patahan kromosom 9 membentuk fusi gen baru. Gen ini kemudian akan menghasilkan ensim tyrosin kinase yang serupa dengan produk gen ABL tetapi dengan sifat yang sudah abnormal

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

24

Oncogen

Aktivasi Protooncogen melalui translokasi kedalam daerah kromatin yang aktif bertranskripsi

terjadi translokasi gen tetapi fusi gen tidak terbentuk

oncogen akan diletakkan pada lingkungan kromatin yang secara aktif ditranskripsikan di dalam sel B yang menghasilkan antibodi terjadi translokasi antara gen 24 yang terletak pada lengan pendek kromosom 8 dengan gen 32 yang terletak pada lengan pendek kromosom 14 yang disingkat t(8;14) (q24; q32) Translokasi ini akan menempatkan oncogen Myc dekat dengan lokus Imunoglobin IGH pada 14q32.

limfoma Burkitt

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

25

Translokasi Gen pada Limfoma Burkitt

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

26

Tumor Supressor

Pertumbuhan berbagai kanker dikontrol oleh berbagai signal eksternal


mempertahankan homeostasis Kegagalan untuk menghambat pertumbuhan sel akan menyebabkan terjadinya kanker

Protein yang berfungsi menghambat proliferasi sel ini dikenal sebagai tumor supressor gen

Sebetulnya istilah tumor suppressor kurang tepat secara fisiologis fungsi gen ini adalah meregulasi pertumbuhan sel bukan untuk mencegah pembentukan tumor

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

27

Tumor Supressor

Tumor supressor

ditemukan pertama kali pada kasus retinoblastoma. tumor yang jarang ditemukan Kira-kira 40% kasus ini terjadi secara diturunkan dan 60% berlangsung secara sporadik

diturunkan secara autosomal dominant

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

28

Tumor Supressor

Tumor supressor

Knudson mengajukan hipotesis two hit untuk menerangkan terjadinya kanker.

Pada kasus yang diturunkan

perubahan gen ini terjadi pada salah satu orangtua dan gen yang telah mengalami perubahan ini terdapat pada semua sel somatik, mutasi kedua terjadi pada sel-sel retina yang telah mengalami mutasi.

Pada kasus sporadik kedua mutasi ini terjadi secara somatik pada satu sel retina yang kemudian memperbanyak diri membentuk tumor.

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

29

Tumor Supressor

Pada retinoblastoma terjadi mutasi berupa delesi pada gen RB


oncogen yang terletak pada kromosom 13q14. Kedua alel yang mengandung gen RB ini mengalami inaktivasi. Pada kasus yang bersifat herediter satu gen RB adalah normal sedangkan alelnya mengalami mutasi.

Gen yang normal ini kemudian mengalami mutasi baik berupa point mutasi, interstisial delesi 13q14 atau delesi lengkap 13q14

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

30

Tumor Supressor

Pada retinoblastoma terjadi mutasi berupa delesi pada gen RB

Pada kasus sporadik

kedua alel RB yang normal mengalami perubahan dan menyebabkan terjadinya kanker

Pasien dengan retinoblastoma yang bersifat familial

mempunyai resiko tinggi untuk mengalami osteosarcoma dan beberapa jenis sarkoma

Inaktivasi locus RB juga telah ditemukan pada beberapa tumor lainnya

termasuk adenokarsinoma payudara, karsinoma sel kecil paru, dan karsinoma kandung kemih

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

31

Patogenesis Retinoblastoma

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

32

Tumor Supressor

Kanker berkembang

mutasi pada alel bersifat homozigot kondisi yang menyebabkan gen RB normal kehilangan sifat heterozigotnya

Loss of Heterozygosity atau LOH

Protein yang dihasilkan oleh tumor supressor gen


kontrol siklus sel (cell cycle) regulasi proses apotosis berbagai aktivitas selular yang penting lainnya. berperan sebagai transcription factors, cell cycle inhibitor, signal tranducer, cell surface receptor dan regulator respons selular terhadap kerusakan.

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

33

Beberapa tumor supressor yang terlibat dalam kanker pada manusia dan mekanismenya

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

34

Stabilitas Genomik

Ketidak stabilan genomik


gambaran universal yang ditemukan pada kanker mengakibatkan gen-gen mudah mengalami mutasi Ada 2 jenis ketidakstabilan genomik yaitu

instabilitas kromosom (chromosomal instability)

umum ditemukan Sel-sel tumor mempunyai kariotipe yang tidak normal banyaknya tambahan kromosom atau banyaknya kromosom yang hilang

ketidakstabilan mikrosatelit (microsatellite instability)

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

35

Stabilitas Genomik

Instabilitas Kromosom

Penyebabnya Spindle checkpoint

akan mencegah pemisahan kromosom pada saat mitosis hingga seluruh kromosom telah melekat secara benar pada benangbenang spindle secara benar Hilangnya spindle checkpoint terbentuknya sel-sel yang tidak normal Sel-sel tumor telah kehilangan kemampuan spindle checkpoint

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

36

Stabilitas Genomik

Instabilitas Kromosom

Penyebabnya Siklus sel yang terjadi terus menerus setelah terjadi kerusakan DNA

Pada sel yang DNA nya mengalami kerusakan


secara normal akan terjadi mekanisme perbaikan DNA (DNA repairing) sebelum memasuki siklus sel berikutnya sehingga sel-sel turunan mempunyai DNA yang normal. Pada sel-sel kanker kontrol ini telah hilang Beberapa tumor supressor gen terlibat dalam mekanisma kontrol ini ATM, nibrin, BRCA-1 dan BRCA-2

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

37

Stabilitas Genomik

Instabilitas Kromosom Penyebabnya Replikasi terjadi pada tempat yang mempunyai telomerese yang telah memendek sehingga proliferasi sel berlangsung terus menerus

Ujung kromosom manusia diproteksi oleh sekuens berulang (TTAGGG)n dipertahankan oleh ensim RNA khusus yaitu telomerase Ensim ini terdapat pada sel-sel benih tetapi sudah tidak ada pada kebanyakan sel somatik Panjang telomere ini berkurang 50-100 basepair pada setiap generatsi sel berikutnya, sehingga akhirnya sel ini kehilangan kemampuan untuk memperbanyak diri lagi dan mencapai stadium jenuh (senescence) Pada sel yang mempunyai gen p53 atau Rb yang tidak berfungsi proses perbanyakan sel akan tetap berlangsung walaupun telomer telah menjadi sangat pendek akan menghasilkan sel-sel yang tidak stabil yang mudah mengalami mutasi
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Tuesday, February 11, 2014

38

Stabilitas Genomik

ketidakstabilan mikrosatelit (microsatellite instability)


Ketidakstabilan yang terlihat ditingkat DNA ditemukan pada beberapa jenis tumor khususnya beberapa tumor kolon Loss of Heterozygosity atau LOH

dapat ditemukan adanya alel tambahan atau alel baru

Hal ini ditemukan pada hereditary nonpolyposis colon cancer (HNPCC).

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

39

Penambahan alel pada sel yang mengalami LOH

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

40

Kontrol Siklus Sel

Pada setiap sel akan terdapat 3 pilihan untuk masa depannya


Statis, membelah diri (proliferasi), mati (apoptosis) Bila ada sinyal/rangsangan dari luar atau dalam sel akan memilih salah satu dari 3 pilihan tersebut Oncogen dan tumor supressor gen berperan dalam penerusan dan interpretasi sinyal-sinyal ini

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

41

Kontrol Siklus Sel

Pada siklus sel terdapat beberapa check point

mengevaluasi apakah proses mitosis akan memasuki tahap selanjutnya G1-S checkpoint G2-M checkpoint Spindle check

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

42

Kontrol Siklus Sel

G1-S Checkpoint

replikasi DNA akan dihambat bila ada DNA yang rusak yang belum diperbaiki (unrepair DNA)

Kerusakan yang tidak diperbaiki akan menyebabkan gen akan mengalami apoptosis

Pada phase S mungkin ada checkpoint tambahan lain untuk memeriksa ada tidaknya kerusakan DNA.

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

43

Kontrol Siklus Sel

G1-S Checkpoint

Pada sel-sel tumor G1-S checkpoin akan diinaktifkan Ada 3 macam tumor supressor gene yang terlibat dalam G1-S Checkpoin

RB, P53 dan CDKN2A Pada semua sel tumor tampaknya gen RB dan p53 mengalami inaktif

akan terjadi mitosis yang berlebihan dan dihambatnya apoptosis.

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

44

Kontrol Siklus Sel

G2-M Checkpoint

Pada titik ini sel akan dihambat agar tidak memasuki tahap mitosis

sebelum proses replikasi DNA dan perbaikan DNA dari segala kerusakan selesai

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

45

Kontrol Siklus Sel

Spindle Checkpoint

mencegah pemisahan kromosom pada saat mitosis hingga seluruh kromosom telah melekat secara benar pada benang-benang spindle secara benar Hilangnya spindle checkpoint akan menyebabkan terbentuknya sel-sel yang tidak normal

Sel-sel tumor

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

46

Peran p53 dalam mempertahankan keutuhan genomik

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

47

Tuesday, February 11, 2014

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

48