Generalidades de los Trastornos metablicos neonatales con afectacin neurolgica

INTRODUCCIN Los errores congnitos del metabolismo (ECM) son un grupo de enfermedades muy heterogneo, que pueden manifestarse con una gran variedad de sntomas neurolgicos. Su incidencia real se desconoce realmente (aproximadamente 1:1000 recin nacidos vivos), si bien gracias al cribado neonatal se conoce la de determinadas entidades como la fenilcetonuria (1:12.000), hipotiroidismo (1:2.000) e incluso de algunas acidurias orgnicas (Campistol et al; 2007). Su diagnstico es difcil debido a que son muchos los ECM que pueden manifestarse en periodo neonatal (al menos el 50%) y que el recin nacido (RN) tiene un repertorio limitado de respuestas a la enfermedad grave, por lo que los ECM en esta etapa no se manifiestan con una sintomatologa especfica y con frecuencia sus sntomas se confunden con los de otros procesos ms frecuentes (por ejemplo: sepsis). La rentabilidad diagnstica de las pruebas complementarias en muchas ocasiones es baja, pero el diagnosticar una ECM desde el periodo neonatal es crucial para poder ofrecer un pronstico adecuado, consejo gentico, evitar a los padres una odisea diagnstica y en algunos casos ofrecer tratamientos metablicos especficos curativos. A pesar de que los trastornos metablicos son una causa no infrecuente de sintomatologa neurolgica en periodo neonatal; no hay que olvidar que la primera actuacin ante un recin nacido con sntomas neurolgicos es la de descartar alteraciones ms comunes y potencialmente graves como sepsis, encefalopata hipxico-isqumica, hemorragia del sistema nervioso central y patologa cardiopulmonar (Sanjurjo et al; 2003).

CRIBADO NEONATAL AMPLIADO El uso de tcnicas de espectrometra de masas en tndem (MS/MS) ha permitido ampliar el nmero de enfermedades detectables mediante cribado neonatal. Esto es claramente til para detectar enfermedades de expresin neonatal lo que permite un diagnstico y tratamiento precoz; al igual que para detectar enfermedades de expresin en periodos ms tardos (como infancia o adolescencia) que permita un adecuado seguimiento, prevencin y tratamiento precoz de descompensaciones. En el estudio ms amplio realizado (250.000 recin nacidos alemanes) con cribado neonatal de 23 ECM (aminoacidopatas, acidurias orgnicas y defectos de beta oxidacin de los cidos grasos), la sensibilidad fue mayor del 95% y la tasa de valor predictivo positivo alcanz el 11%. Se identificaron 106 recin nacidos con ECM; de los cuales 61 se beneficiaron de un tratamiento especfico por lo que permanecieron asintomticos sin secuelas (Schulze et al; 2003). Otros estudios tambin han demostrado que el cribado neonatal ampliado es una tcnica eficaz y costoefectiva en la identificacin precoz de ECM, lo que permite iniciar precozmente el tratamiento y reducir la morbi-mortalidad (McCabe et al; 2008). Los programas de cribado neonatal, iniciados en nuestro pas en 1968 se han ido implantando, aunque con grandes diferencias entre las distintas comunidades autnomas. Actualmente en muchas de estas comunidades se han iniciado programas de cribado neonatal ampliado. Por ejemplo, en la Comunidad de Madrid el cribado neonatal inclua 5 enfermedades (hipotiroidismo congnito, fenilcetonuria, hiperplasia suprarrenal congnita, fibrosis qustica y hemoglobinopatas),

pero desde Octubre de 2011 se ha ampliado hasta 17 incluyendo aminoacidopatas, acidurias orgnicas y defectos de beta oxidacin. SOSPECHA DE ECM - Sospecha de enfermedad metablica por los antecedentes Antecedentes familiares. Dado que la mayora de los ECM son autosmicos recesivos, puede sospecharse si los padres son consanguneos o pertenecen a una comunidad tnica o geogrfica cerrada. Antecedente de un hermano muerto por una enfermedad aguda no definida (sepsis) o por sndrome muerte sbita. Antecedente de otros familiares con trastornos no explicados: enfermedad neurolgica progresiva, abortos repetidos, infertilidad Enfermedades maternas durante el embarazo. Sndrome de HELLP (hemlisis, elevacin de las enzimas hepticas, plaquetopenia) puede estar relacionado con deficiencia de cidos grasos de cadena larga (LCHAD) del feto. En estos casos es el estrs metablico provocado por el ECM del feto lo que precipita la clnica en la madre. En los neonatos con madres que han sufrido esta patologa habra que valorar la determinacin de acilcarnitinas. Embriopata por fenilcetonuria materna no tratada se relaciona con abortos de repeticin o hijos con clnica de retraso mental, microcefalia congnita, defectos cardiacos, bajo peso (CIR) y dismorfia facial. Retraso del crecim iento intrauterino como forma inicial de manifestacin de enfermedades mitocondriales o defectos de la sntesis de colesterol. - Sospecha de enfermedad metablica por la clnica Ya hemos comentado que debemos tener un alto ndice de sospecha para poder diagnosticar metabolopatas en el periodo neonatal porque el sistema nervioso inmaduro del RN reacciona de forma inespecfica ante cualquier estrs. La presentacin de enfermedades metablicas no es especfica y puede simular cuadros de sepsis, o hemorragia cerebral. Sin embargo, son muy sugestivas las siguientes presentaciones: Deterioro neurolgico progresivo y rpido en ausencia de antecedentes perinatales patolgicos. El deterioro inesperado y misterioso de un nio tras un periodo inicial normal (sugiere un ECM de tipo intoxicacin). Dificultad para controlar con tratamiento convencional ciertas situaciones patolgicas. Afectacin multiorgnica especialmente afectacin heptica, cardiaca y encefalopata; aunque tambin se puede afectar el sistema renal, coagulacin, ocular Alteracin del ritmo respiratorio (hiperpneas, apneas) en ausencia de trastornos cardiopulmonares. A veces el sntoma inicial es una infeccin; pero, que una vez resuelta, no resuelve el cuadro de afectacin general; como ocurre en la galactosemia clsica que se acompaa con frecuencia de infeccin por Escherichia Colli. CLASIFICACIN

Clnicamente es difcil distinguir unas enfermedades metablicas de otras ya que todas comparten signos y sntomas comunes. Adems constantemente se describen en la literatura mdica nuevos ECM as como nuevas formas de presentacin de trastornos metablicos conocidos. Hay varias clasificaciones que pueden ayudarnos a distinguirlos: 1. - Clasificacin por grupos bsicos Intoxicacin: Se caracterizan por un acmulo de un metabolito txico prximos al lugar de bloqueo metablico, por lo que tras un periodo libre de sntomas se producen los sntomas. Son recin nacidos aparentemente sanos en los que, tras un intervalo libre de pocas horas-das, inician una clnica de deterioro neurolgico progresivo. Al principio los sntomas son ms inespecficos: vmitos, irritabilidad, somnolencia, alteraciones vegetativas y especialmente hipotona. Posteriormente se instaura un grave deterioro neurolgico progresivo (convulsiones, alteracin de la conciencia y coma), con una situacin de catstrofe metablica (acidosis metablica, cetosis, hipoglucemia, cido lctico aumentado, hiperamoniemia, trombopenia, coagulopata). En resumen, se caracterizan por un deterioro inesperado y misterioso de un nio tras un periodo inicial normal. Muchas de estas enfermedades son tratables siempre que el tratamiento se instaure precozmente para evitar una acumulacin del metabolito txico. En este grupo se incluyen los defectos del metabolismo intermediario: Aminoacidopatas Acidurias orgnicas Trastornos del ciclo de la urea Galactosemia. Alteraciones del metabolismo de los neurotransmisores Otros: intoxicacin por metales. Alteracin del metabolismo energtico Se caracterizan por un error en el metabolismo intermediario que origina un dficit en la produccin o en la utilizacin de la energa necesaria para un funcionamiento adecuado. Esto se traduce en un defecto en mltiples rganos y sistemas, especialmente hgado, msculo esqueltico, corazn y cerebro, siendo raros la letargia y el coma. No hay un periodo libre de sntomas y la intensidad es ms variable por lo que la presentacin clnica es menos evocadora. Los sntomas son heterogneos e incluyen: estancamiento ponderal, alteracin del ritmo respiratorio, convulsiones, hipotona, miopata, cardiopata, fallo renal, arritmias, defectos de conduccin, insuficiencia cardiaca, muerte sbita, malformaciones cerebrales y dismorfias. En resumen, se caracterizan por un recin nacido con fallo multiorgnico. En este gruo se incluyen: Trastornos mitocondriales: trastornos del metabolismo del piruvato, trastornos de la cadena respiratoria mitocondrial y trastornos del ciclo de Krebs. Defectos de la oxidacin de los cidos grasos.

 Glucogenosis, defecto de la Trastornos del metabolismo de la creatina. Alteracin de molculas complejas

gluconeognesis,

hiperinsulinismo

congnito.

Se caracterizan por una alteracin en la sntesis o catabolismo de las molculas complejas. Los sntomas son ms permanentes o lentamente progresivos sin relacin con eventos intercurrentes ni con la dieta. Las manifestaciones son ms variadas e inespecficas (cataratas, ascitis, ictericia, edema, hepatoesplenomegalia, trastorno de la coagulacin, dismorfia) lo que dificulta su diagnstico. En este grupo se incluyen: Enfermedades lisosomales. Peroxisomales. Errores innatos del metabolismo del colesterol. Sndrome de glicoprotenas deficientes en carbohidratos (CDG) Trastorno del trfico intracelular (deficiencia de -1-antitripsina). 2,- Clasificacin de Saudubray Saudubray combina claves clnicas y analticas para clasificar las enfermedades metablicas neonatales y con ello facilitar su estudio (Saudubray et al; 2002)(Fernandes et al; 2006). Grupo I: Deterioro neurolgico tipo intoxicacin sin deshidratacin ni cetoacidosis grave: Aminoacidopatas tipo leucinosis (o enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce). Grupo II. Cetoacidosis e hiperamoniemia: Deterioro neurolgico tipo intoxicacin: acidurias orgnicas. Deterioro neurolgico tipo dficit de energa (con disfuncin heptica o sntomas cardiacos): defectos de oxidacin de los cidos grasos o defectos de cetognesis. Grupo III: Acidosis lctica con distrs neurolgico tipo dficit energtico: Acidosis lcticas congnitas: alteraciones del metabolismo del piruvato, de la cadena respiratoria mitocondrial o del ciclo de Krebs. Defecto mltiple de carboxilasas. Grupo IV: Deterioro neurolgico sin cetoacidosis: A) Grupo IV-a: Tipo Trastornos del Defectos de la oxidacin de los cidos grasos. B) Grupo IV-b: Sin hiperamoniemia, Hiperglicinemia de intoxicacin ciclo con de hiperamoniemia: la urea.

con

hipotona no

grave,

crisis,

Dficit

sulfito

mioclonas: cetsica. CDG. oxidasa. Peroxisomales.

 Trastornos de la cadena respiratoria mitocondrial. Trastornos de los neurotransmisores. Trastornos de la sntesis del colesterol. Epilepsia dependiente de piridoxina o de piridoxal-fosfato. Grupo V: Con afectacin heptica A) Grupo V-a: Hipoglucemia Glucogenosis tipo Deficiencia de fructosa difosfatasa Trastornos de oxidacin Hiperinsulinismo recurrente 1 (trastorno de de los con hepatomegalia y 3 la gluconeognesis) cidos grasos

B) Grupo V-b: Tirosinemia tipo 1 Hemocromatosis Trastorno de la cadena Deficiencia de transaldolasa (va pentosa-fosfato)

Insuficiencia (tras 3 respiratoria

heptica Galactosemia semanas) neonatal mitocondrial

C) Grupo V-c: Ictericia colestsica (generalmente asociada a fallo de medro e hipotona) Deficiencia de 1-antitripsina Enfermedad de Byler (colestasis intraheptica familiar) ECM de los cidos biliares Peroxisomal Niemann-Pick tipo C CDG Trastornos del metabolismo del colesterol LCHAD. D) Grupo V-d: Signos sugerentes de enfermedad de depsito (facies tosca, visceromegalias, ascitis, hidrops fetal, macroglosia, cambios en huesos, mancha roja cereza, linfocitos vacuolados): Enfermedades lisosomales. CDG. 3.- Clasificacin por la clnica Sntomas neurolgicos Deterioro neurolgico (coma, letargia). Ver Metabolopata neonatal con deterioro neurolgico Convulsiones. Ver Metabolopata neonatal con convulsiones. Hipotona. Ver Metabolopata neonatal con hipotona. - Dismorfia Ver Metabolopata neonatal con dismorfia. Sntomas hepticos: Ver Metabolopata neonatal con alteracin heptica Sntomas cardiacos: Ver Metabolopata neonatal con alteracin cardaca CLAVES DIAGNSTICAS DE ECM Aunque en muchas ocasiones la expresin de los diferentes ECM son similares hay algunas claves clnicas y analticas que nos permiten diferenciarlos (Franco-Fernndez et al;2008)(Lyon et al;2006):

1.- Claves clnicas (Nyhan et al; 2010) Olor Olor anormal corporal o de orina (en muestra fresca) por acumulacin de metabolitos voltiles.

Alteraciones del cabello y piel

Otras claves clnicas

ECM que presentan lesiones prenatalmente: S. de Trastorno Aciduria Deficiencia Hiperglicinemia no cetsica 2.- Claves analticas La determinacin de hemograma, ionograma, bioqumica, lactato, amonio y gasometra sangunea es esencial en la evaluacin inicial de un paciente con sospecha de ECM (Ver Diagnstico de metabolopata en el recin nacido). Algunas claves analticas evocadoras son (Gonzlez et al;2010) (Garcia-Cazorla et al;2008): 2.1.- Acidosis metablica con anion gap aumentado (>16): sugestivo de acidurias orgnicas. Muchos recin nacidos con vmitos se diagnostican errneamente de estenosis pilrica; cualquier neonato con vmitos y acidosis con anin GAP aumentado debe hacernos sospechar un trastorno metablico. 2.2.- Acidosis lctica: son muchas las enfermedades no metablicas, como la hipoxemia y la hipoperfusin producidas por sepsis, enfermedad cardiaca, pulmonar o convulsiones, que Zellweger del Aciduria de sulfito y metabolismo glutrica otras del tipo peroxisomales piruvato. 2 3-OHisobutrica oxidasa

producen acidosis lctica. Elevaciones moderadas (3-6 mmol/l) se observan frecuentemente en los ECM (como hipermoniemias y acidemias orgnicas); en cambios niveles mayores (>10 mmol/l) son frecuente en situaciones de hipoxia. Unas cifras de pH normal no excluyen una hiperlactacidemia puesto que ste no se modificar mientras las concentraciones de cido lctico no lleguen a 5 mmol/l. o Acidosis lctica congnita: (especialmente si aumento de lactato en LCR y sangre): alteraciones del metabolismo del piruvato y trastornos de la cadena respiratoria mitocondrial. o Acidosis lctica secundaria: defectos de la oxidacin de los cidos grasos (DBO), acidurias orgnicas, trastornos del ciclo de la urea, glucogenosis (I, III) y trastornos de gluconeognesis. Muchos ECM producen acidosis en estadios tardos, por la progresin de la encefalopata y las alteraciones cardiocirculatorias. Otras determinaciones que nos pueden ayudar a clasificar las acidosis lcticas son: ndice lctico/piruvato (L/P: redox citoslico) e ndice 3OH-butirato/acetoacetato (3OHB/AA: redox mitocondrial) - L/P normal (<20) o bajo (<10) sin cetosis: deficiencia de piruvato deshidrogenasa. - L/P aumentado (>20) con 3OHB/AA aumentado: trastorno de la cadena respiratoria mitocondrial o mala extraccin. - L/P aumentado con 3OHB/AA normal o bajo: deficiencia de piruvato carboxilasa, deficiencia mltiple de carboxilasas (biotina) o deficiencia de alfa-cetoglutarato deshidrogenasa (ciclo de Krebs). 2.3. Hiperamonemia: Las hiperamonemias pueden ser: 2.3.1. Primarias: Trastornos del ciclo de la urea 2.3.2 Secundarias Acidurias orgnicas Trastornos del metabolismo de la biotina Trastornos del metabolismo del piruvato Deficiencia de la beta oxidacin de cidos grasos 2.3.3. Adquiridas Sndrome de Reye Tratamiento con valproato Ingesta de arginina insuficiente (malnutricin) Insuficiencia heptica 2.3.4. Hiperamoniemia transitoria del recin nacido: suelen presentar niveles de amonio menos del doble de lo normal.

2.4. Hipoglucemia (<40 mg/dl): La clave ante una hipoglucemia es investigar si existe cetosis. 2.4.1.- Hipoglucemia no cetsica - Hiperinsulinismo - Defectos de la oxidacin de los cidos grasos: - Fallo heptico 2.4.1.- Hipoglucemia cetsica - Sepsis. - Insuficiencia suprarrenal. - Hipopituitarismo (puede asociarse con ictericia colesttica). Trastornos de la cadena respiratoria mitocondrial - Defectos de la gluconeognesis - Glucogenosis - Afectacin heptica. Galactosemia.

BIBLIOGRAFIA - Campistol J.(2007).Enfermedades neurometablicas de presentacin neonatal como causantes de trastornos del neurodesarrollo.Rev Neurol 44:19-25. - Franco-Fernndez ML, Bernardo AB.(2008). Trastornos metablicos de presentacin neonatal.En: Verdu A, Garcia A, Martnez B(Ed), Manual de Neurologa Infantil,(pp190-199). Madrid:Publimed. - Garca-Cazorla A.(2008).Enfermedades neurometablicas: orientacin para el neuropediatra. Rev Neurol 47:55-63. - Gonzalez Gutierrez-Solana L, Rubio O. (2005). Manual de Urgencias en Neurologa Infantil. En: Garcia-Peas JJ, Gonzalez L, Ruiz-Falco ML (Ed). Manual de Urgencias en Neurologa Infantil, (p455-480) Espaa: Grficas Enar. - Gonzlez Gutirrez-Solana L, Lpez Marn L, Cantarn Extremera V.(2010).Actitud ante la sospecha de un trastorno metablico. Pediatr Integral. 14:396-404. - Lyon G. (2006). The neurology of neonatal hereditary metabolic diseases. En: Lyon G, Kolodny EH, Pastores GM (Ed), Neurology of hereditary Metabolic diseases of children, (pp9-64). United States: McGraw-Hill. - McCabe LL, McCabe ERB.(2008).Expanded newborn screening: implications for genomic medicine. Annu Rev Med.59:163-75.