DEFICIENCIA DE GLUCOSA A NIVEL CEREBRAL. ENFERMEDADES MITOCONDRIALES: CADENA RESPIRATORIA.

Janner Alexis Nez meja Alumno de medicina humana, universidad nacional de Cajamarca Cajamarca

RESUMEN El sndrome de deficiencia del transportador de glucosa tipo 1 (Glut 1) es un defecto gentico causado por mutaciones en el gen SLC2A1 (1p35-p31.3). Se caracteriza por hipoglucorraquia y disminucin del cociente de glucosa en el lquido cefalorraqudeo (LCR)/glucosa en sangre, y generalmente se manifiesta como una encefalopata epilptica de comienzo precoz refractaria al tratamiento con frmacos antiepilpticos (FAES). Con frecuencia el diagnstico se demora, lo que puede conllevar secuelas neurolgicas graves.

INTRODUCCIN La glucosa es el principal combustible del cerebro. Aunque el organismo sea capaz de obtener en casos de crisis, glucosa a partir de otras fuentes como los cidos aminados y las grasas (quetonas), el cerebro utiliza la glucosa circulante en la sangre. El rpido crecimiento anatmico, as como el desarrollo fisiolgico del cerebro del recin nacido, requieren que la mayor parte de la glucosa que se produce en el hgado sea utilizada por este rgano. Como es de esperar, esta situacin se acenta cuando se trata de un beb prematuro. Para captar selectivamente la glucosa de la sangre a travs de la barrera hematoenceflica (sin contaminarse con otros elementos), las clulas cerebrales utilizan lo que se define como el filtraje pasivo. Como este mecanismo es insuficiente, hay una activacin del transporte activo que demanda el uso de energa, dada la relativamente enorme cantidad de glucosa que el cerebro necesita para su metabolismo. En proporcin a su tamao, el cerebro es el rgano que consume ms glucosa de todo el organismo. La glucosa aportada por la sangre materna disminuye rpidamente en las primeras horas despus del parto y el recin nacido tiene que empezar, de manera independiente, a producir y utilizar sus propias fuentes de energa que le permitan mantener niveles de glucemia dentro de los normales, entre 3.3 y 4.4 mmol/l (60 a 80 mg/dl). A veces pueden encontrarse niveles un poco ms bajos de 3.3 mmol/l (60 mg/dl) y rara vez producen sntomas a menos que la condicin se prolongue.

Adems de ser la principal fuente de energa, la glucosa es utilizada por el cerebro en otros procesos estructurales y metablicos importantes que incluyen: Transporte de iones para el funcionamiento de las bombas y canales que estn presentes en la membrana celular de las neuronas; Produccin de cidos nucleicos, importantes para evitar el dao cerebral; Produccin de aminocidos, que son los ladrillos con los que se construyen bloques de protenas; Formacin de cuerpos cetnicos, que son productores alternos de energa para el mismo cerebro; Produccin de hormonas y mediadores qumicos, como la acetilcolina, serotonina, melatonina y ghrelin, entre otros.

METABOLISMO ENERGTICO CEREBRAL.

1. Desarrollo de la glucolisis en cerebro. En la rata y el ratn, cuyo desarrollo nervioso es postnatal, las enzimas glucolticas tienen la misma actividad en cerebro fetal y neonatal temprano. El aumento de actividades de las enzimas comienza el da 5 postnatal. Las enzimas de la glucolisis hexoquinasa, fosfofructoquinasa, aldolasa y piruvato quinasa, alcanzan sus actividades mximas en el da 20 y permanecen constantes en el adulto. Este hecho demuestra que la induccin de las enzimas de la glucolisis es coordinada. Sin embargo, sucede en momentos distintos en las diversas regiones del cerebro, reflejo de la heterogeneidad y compartimentacin funcional del tejido. Paralelamente a las enzimas glucolticas, aumenta la actividad citocromo oxidasa y succinato deshidrogenasa, lo que indica que la capacidad oxidativa est, asimismo, incrementada.

En el hombre, el aumento de la actividad de las enzimas de la glucolisis sucede en el perodo prenatal, desde la semana dcima de gestacin hasta las 40 semanas de vida postnatal. Se ha demostrado que en cerebro fetal humano, la glucolisis es la principal va de metabolizacin de la glucosa. Sin embargo, la medida de la incorporacin de lactato radiactivo en glucosa durante el desarrollo, indica que durante los primeros das de vida, la incorporacin del lactato a glucosa es superior a la del adulto, convirtiendose el lactato, en este perodo, en el principal sustrato gluconeognico. El control del metabolismo oxidativo se lleva a cabo gracias a hormonas especficas que actuan sobre la sntesis de las enzimas, as como por una regulacin por metabolitos. Entre las enzimas de la glucolisis, la fosfofructoquinasa (EC 2.7.1.11) y la hexoquinasa (EC 2.7.1.1) son reguladoras, y en cerebro de rata, estn controladas por la concentracin de ATP que decrece conforme aumenta el flujo glucoltico. Se ha encontrado en cultivos de astrocitos, que un 80% de la actividad de la hexoquinasa es citoslica, esto es compatible con el alto contenido en glucgeno y con la baja dependencia de estas clulas a la glucosa externa. La fosfofructoquinasa se inhibe por citrato, que en el neonato tiene concentraciones de 2 a 4 veces superiores a las del cerebro adulto. Por otro lado, la diferenciacin de los neuroblastos coincide con el desarrollo de las isoenzimas de fosfofructoquinasa, piruvato quinasa y enolasa. El glicerol-3-fosfato generado a partir de intermediarios glucolticos, se sintetiza mediante la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa y transporta equivalentes reducidos desde NADH citoplasmtico, generado en la glucolsis, hasta la mitocondria. La glicerol-3-fosfato deshidrogenasa es caracterstica en la diferenciacin de oligodendrocitos, aumentando durante el desarrollo in vitro. Dicho incremento se previene por la presencia de suero en el medio de cultivo. Los astrocitos contienen la mayoria del glucgeno almacenado en el cerebro. La glucogenlisis tiene lugar in vitro activada por la noradrenalina, K+ y peptido intestinal vasoactivo (VIP). Sin embargo, el destino de la glucosa procedente del glucgeno no esta an claro. Se ha encontrado actividad de glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa) (EC 3.1.3.9) en el cerebro y se ha demostrado que es exclusivamente astroctica, aunque no todos los astrocitos expresan la enzima. Recientemente se ha

descrito la expresin de esta protena in vivo en astrocitos humanos. Asimismo, se ha observado la disminucin de 2-deoxi-D-glucosa marcada, un homlogo de la glucosa no metabolizable, debida, posiblemente, a la presencia de la glucosa-6fosfatasa en el cerebro. El cerebro utiliza aproximadamente el 20% de la glucosa total metabolizada, principalmente a travs de la glucolisis acoplada al ciclo de los cidos tricarboxlicos y al ciclo de las pentosas fosfato. Una gran proporcin de la glucosa consumida por el ciclo de los cidos tricarboxlicos es para la produccin de energa. La va de las pentosas fosfato, por otro lado, suministra sustratos esenciales, dependiendo del estado de desarrollo o de la regin del cerebro. As, el ciclo de las pentosas fosfato tiene dos productos principales, la ribosa-5-fosfato que puede ser usada para la biosntesis de nucleticos y cidos nucleicos, y el NADPH que es usado en la sntesis de cidos grasos y colesterol, reacciones de hidroxilacin de neurotransmisores, detoxificacin de perxidos de hidrgeno, as como en el mantenimiento del glutation en su forma reducida. El desarrollo de la actividad de las enzimas del ciclo de las pentosas fosfato difiere notablemente del desarrollo de las enzimas de la glucolisis y del ciclo de los cidos tricarboxlicos. Tanto en cerebro de rata como en el de ratn, la actividad de las enzimas glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (EC 1.1.1.49), 6-fosfo-D-gluconato deshidrogenasa (EC 1.1.1.43), D-ribosa-5-fosfato isomerasa (EC 5.3.1.6) y D-ribulosa-5-fosfato isomerasa (EC 5.1.3.1) se induce momentos antes del nacimiento, permaneciendo constantes durante la lactancia y disminuyendo posteriormente. Se piensa que, en el cerebro adulto, la utilizacin de glucosa a travs del ciclo de las pentosas fosfato es muy bajo, tanto en humanos (1%) como en la rata (1-3%).

Por mucho tiempo se ha credo que la glucosa es el sustrato energtico obligatorio para el cerebro, que se oxida completamente a CO2 y H2O, y que el metabolismo energtico del cerebro a menudo se considera que refleja predominantemente o casi exclusivamente el metabolismo energtico neuronal. Sin embargo, en la actualidad

est claro que otro tipo de clulas, las que conforman la denominada neuroglia y las clulas que recubren los vasos sanguneos (clulas endoteliales), no slo consumen energa, sino que adems pueden jugar un rol activo en el flujo de los sustratos energticos hacia las neuronas. Los astrocitos son clulas con aspecto estrellado que forman parte de la neuroglia, y entre otras importantes funciones, mantienen la homeostasis del K+ extracelular, y aseguran la recaptacin de los neurotransmisores para que el impulso nervioso cese. Observaciones in vitro indican que la utilizacin de glucosa ocurre cerca de los sitios sinpticos (donde termina el axn y el pie neuronal), no en el cuerpo de la neurona, y los astrocitos son las clulas ms probables donde ocurre la captacin de glucosa. Estudios in vitro indican que el lactato es cuantitativamente el principal intermediario metablico liberado por los astrocitos, a una velocidad de 15-30 nmol/mg de prot x min. Esta velocidad se correlaciona bien con la velocidad de captura de glucosa por la materia gris o por astrocitos en cultivo, la cual es de entre 5 y 15 nmol/mg prot x min. No liberan glucosa en cultivo, aun cuando la glucosa est ausente del medio. En el cerebro el glucgeno se almacena principalmente en los astrocitos y aunque los niveles son bajos, comparados con el hgado y el msculo, la tasa de recambio (turnover) es muy rpida, y sus niveles estn estrechamente acoplados a la actividad sinptica. Por ejemplo, durante la anestesia, los niveles de glucgeno aumentan abruptamente y los astrocitos que se hallan en reas donde la actividad neuronal est disminuida o ausente, como consecuencia de alguna injuria, tambin contienen altas cantidades de glucgeno. Esto ocurre porque disminuye la actividad neuronal, entonces el glucgeno permanece almacenado, no se utiliza. El pptido intestinal vasoactivo (VIP) y la norepinefrina (NE) promueven la glucogenlisis en los astrocitos, en una forma dependiente del tiempo y de la concentracin. Parece que el glucgeno astrocitario representa un "buffer metablico", bajo el control dinmico de la actividad neuronal. En el cerebro coexisten muchos tipos de clulas que permiten un funcionamiento adecuado de un tejido tan complejo, pero bsicamente podemos decir que un 20% del total de clulas son neuronas y el 80% restante corresponde a clulas denominadas gliales, de las que existen varios tipos diferentes. A pesar de que el cerebro humano constituye el 2% del peso corporal, los procesos que consumen energa para asegurar su funcionamiento, dan cuenta del 25% del total de la glucosa utilizada en el cuerpo y casi del 20% del consumo de O2 de todo el organismo, es decir cerca de 160Umol/100 g de peso de tejido cerebral. Con un flujo global de 57 ml/100 g/min, el cerebro extrae aproximadamente el 50% del oxgeno y 10% de glucosa de la sangre arterial. Por lo tanto, la utilizacin de glucosa por parte del cerebro, estimada por mediciones de la diferencia entre sangre arterial y venosa, es de 31 mmol/100 g/min. Como el consumo de oxgeno es prcticamente igual a la produccin de CO2, el cociente respiratorio (RQ) es cercano a 1, indicando que los carbohidratos son los sustratos utilizados para el metabolismo

oxidativo. Dada una estequiometra terica de 6 mmol de oxgeno consumidos por cada mmol de glucosa, la utilizacin de glucosa por parte del cerebro sera en teora de 26.6 mmol/100g/min. Sin embargo, como se indic anteriormente, la utilizacin de glucosa medida es de 31 mmol/100 g/min, lo que indica que un exceso de 4.4 mmol/100 g/min de glucosa sigue otros destinos metablicos. El cerebro puede tanto oxidar carbohidratos (CHO) en forma de glucosa o lpidos en la forma de cuerpos cetnicos. 2. El glucgeno se almacena en los astrocitos. El glucgeno es la reserva nica y ms importante de energa en el cerebro, y se localiza en los astrocitos. En comparacin con el contenido en el hgado y el msculo, la cantidad de glucgeno en el cerebro es muy pequea (100 y 10 veces inferior respectivamente). Por lo tanto difcilmente el cerebro pueda ser considerado un rgano de reserva de glucgeno, y entonces debe ser visto como proveedor de un buffer metablico durante la actividad fisiolgica. 3. El metabolismo del glucgeno est acoplado a la actividad neuronal. El recambio (turnover) de glucgeno en el cerebro es extremadamente rpido, y los niveles de glucgeno son finamente coordinados por la actividad sinptica. Por ejemplo, durante una anestesia general, una condicin en la cual la actividad neuronal sinptica se encuentra marcadamente atenuada, los niveles de glucgeno se elevan abruptamente. Interesantemente, sin embargo, el contenido de glucgeno de astrocitos en cultivo no se incrementa por anestesia general; esta observacin indica que la accin general de los anestsicos sobre el glucgeno de los astrocitos in vivo es debida a la inhibicin de la actividad neuronal, poniendo de relieve la existencia de un estrecho acoplamiento entre la actividad sinptica y el glucgeno astrocitario. Entonces cuando hay dao cerebral por heridas o injurias, la actividad sinptica disminuye o se encuentra ausente, por lo tanto los astrocitos de esa zona contienen altas cantidades de glucgeno. Por ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer (EA), investigaciones realizadas en la dcada de los aos ochenta, han demostrado que el turnover de glucosa se halla dramticamente disminuido en esos pacientes. Esta reduccin del metabolismo de la glucosa cerebral es progresivo con la edad, se acenta al inicio de los sntomas de la enfermedad y se agrava en fases avanzadas del proceso neurodegenerativo. La reduccin oscila entre un 19% en casos leves y un 40% en casos severos, reflejando un paralelismo entre el grado de deterioro cognitivo y el dficit metablico de glucosa. Esta alteracin metablica contribuye de forma considerable al fracaso en la sntesis de diversos neurotransmisores, como acetilcolina, serotonina y noradrenalina. De hecho la sntesis de acetilcolina se afecta de modo particular debido a que requiere acetil-CoA, un factor derivado enteramente de la gluclisis cerebral. Como los niveles de glucosa perifrica en la EA tienden a ser normales, se supone la existencia de un deterioro parcial del transporte de glucosa a nivel de la barrera hematoenceflica (BHE). Se han

planteado varias razones por las cuales puede producirse un fracaso del metabolismo de la glucosa en esta enfermedad: 1- las alteraciones de los capilares sanguneos pueden contribuir a disfunciones hemodinmicas que remueven la glucosa de la capa libre de clulas o evitan la entrada de glucosa en esta lmina fluida esencial para su ulterior transporte al tejido cerebral; 2- una alteracin en el transportador de glucosa GLUT-1 en las clulas endoteliales de la barrera hematoenceflica y un deterioro parcial del transportador de glucosa GLUT-3, que introduce la glucosa en las neuronas, podran contribuir definitivamente a disminuir el metabolismo glucdico cerebral; 3- una reduccin de la enzima hexokinasa, que cataliza la reaccin de fosforilacin de la glucosa a glucosa-6-fosfato durante la gluclisis, ha sido detectada en la EA. Despus de la conversin a glucosa-6-fosfato, la gluclisis contina produciendo piruvato, que entra en las mitocondrias y es convertido en acetil-CoA por el complejo enzimtico de la piruvato deshidrogenasa, generando por ltimo compuestos de fosfato ricos en energa que producen ATP. Sin embargo, la produccin de acetilcolina y acetil-CoA pueden verse afectados porque la actividad piruvato deshidrogenasa se halla reducida en la EA; 4- una amenaza adicional al metabolismo de la glucosa cerebral en la EA proviene del dao presente en el ADN mitocondrial que contribuye a la formacin de radicales libres, con la consecuente prdida energtica derivada de la fosforilacin oxidativa; 5- un obstculo final para el metabolismo de la glucosa cerebral en la EA podra proceder de la desensibilizacin de los receptores neuronales de insulina, con una reduccin en la actividad de enzimas crticas en la gluclisis cerebral y la consiguiente disminucin de energa producida. Todas las evidencias parecen sugerir que en la EA se produce un deterioro metablico cerebral por disminucin del metabolismo energtico. 4. Algunos neurotransmisores regulan el metabolismo del glucgeno en los astrocitos. Los niveles de glucgeno en los astrocitos se encuentran estrechamente regulados por varios neurotransmisores. Algunos neurotransmisores monoamina como la noradrenalina, serotonina e histamina, son glucogenolticos en el cerebro, adems de ciertos pptidos, como el pptido intestinal vasoactivo (VIP), la adenosina y el ATP. Los efectos de todos estos neurotransmisores estn mediados por receptores especficos acoplados a vas de sealizacin intracelular. No est claro si las unidades glucosil movilizadas a travs de la glucogenlisis son utilizadas por los astrocitos para satisfacer sus propias demandas o si son metabolizadas a otra sustancia como lactato el cual es luego liberado para ser usado por las neuronas. Al parecer, la glucosa no es liberada por los astrocitos luego de la glucogenlisis, y evidencia in vitro sugiere que el lactato podra ser el intermediario metablico producido a travs de la glucogenlisis y exportado desde los astrocitos hacia las neuronas. Observaciones experimentales muestran que seales neuronales (por ejemplo ciertos neurotransmisores), pueden ejercer sobre los astrocitos efectos metablicos

mediados por receptores, de una manera similar a como lo hacen las hormonas perifricas con sus clulas target o blanco. Sin embargo, la accin de este tipo de neurotransmisores est especificado temporalmente y restringida espacialmente a reas activadas. Estos estudios indican que la activacin fisiolgica de circuitos neuronales especficos, resultan en la movilizacin de reservas de glucgeno glial. En conclusin, los astrocitos cumplen un rol crtico en la utilizacin de la glucosa acoplada a la transmisin sinptica excitatoria, ya que cuando se producen este tipo de sinapsis, se libera el neurotransmisor glutamato, el cual es rpidamente removido del espacio extracelular por un sistema de captura mediado por transportadores, para que la transmisin del impulso nervioso pueda finalizar. Son los astrocitos los que captan el glutamato junto con iones Na+ (proporcin 1:3), pero al mismo tiempo entra al astrocito 1 molcula de glucosa, que se utiliza para realizar gluclisis, obteniendo 2 ATP y liberndose 2 molculas de lactato que son captadas y consumidas por las neuronas para producir 18 ATP por fosforilacin oxidativa. Estudios in vitro e in vivo indican que la estimulacin fisiolgica de una regin dada del cerebro, gatilla una activacin rpida de la glucogenlisis (exclusivamente astrocitaria), y de la gluclisis, lo cual a su vez resulta en la liberacin de lactato. Indudablemente muchas preguntas permanecen a la espera de respuestas que vendrn de la mano de futuras investigaciones. Por ejemplo: cules son los mecanismos moleculares de acoplamiento entre la activacin neuronal y la gluclisis astrocitaria? Cul es el rol de otros sustratos metablicos, como citrato, a-cetoglutarato o malato, que se ha demostrado que son liberados desde los astrocitos hacia las neuronas? La gluclisis y la fosforilacin oxidativa no estn estrictamente compartimentados entre los astrocitos y las neuronas, respectivamente. Claramente algo de oxidacin de glucosa ocurre en los astrocitos, y una liberacin moderada de lactato puede ser demostrada en neuronas en cultivo; los mecanismos que regulan la actividad relativa de estos dos caminos metablicos en neuronas y astrocitos an necesitan ser dilucidados.

DEFICIENCIA DEL TRANSPORTADOR DE GLUCOSA TIPO 1. CARACTERSTICAS CLNICAS Los pacientes son aparentemente normales en el momento del nacimiento, que tpicamente culmina un embarazo y parto sin complicaciones. En concreto, el peso y talla neonatal y las medidas de madurez neurolgica de uso clnico comn (permetro ceflico y puntuacin de Apgar) suelen ser normales. Los pacientes experimentan seguidamente el desarrollo de una encefalopata epilptica, que se desencadena en la temprana infancia y que se asocia con un retraso del desarrollo neurolgico, microcefalia progresiva, la aparicin de ataxia y el establecimiento de espasticidad (Tabla). Las manifestaciones de la enfermedad se explican en el contexto del metabolismo de la glucosa, su transporte y utilizacin por el cerebro humano

(vase ms adelante). La primera manifestacin clnica de encefalopata la constituyen las convulsiones, que comienzan normalmente entre el primer y cuarto mes de edad. En ocasiones, ciertos fenmenos paroxsticos preceden a los episodios convulsivos durante varias semanas o meses; en particular, se pueden presentar crisis de apnea, de movimientos oculares anormales que simulan opsoclonas, y otras manifestaciones motoras transitorias de ms difcil caracterizacin que, comnmente, llaman la atencin pero suelen permanecer sin interpretacin.

Las convulsiones infantiles se manifiestan clnicamente de manera fragmentaria nunca generalizada, como es caracterstico a esta edad. El electroencefalograma en esta etapa puede ser normal o, por el contrario, puede mostrar descargas anmalas con morfologa de puntas en localizacin multifocal. Conforme avanza la maduracin del cerebro, las convulsiones se convierten en generalizadas y se correlacionan con descargas sincronizadas. El ritmo de base interictal puede mostrar puntas y ondas generalizadas con una frecuencia entre 2,5 y 4 Hz. Sin embargo, en numerosos casos, este ritmo es simplemente excesivamente lento, o puede ser incluso normal. En general, se manifiestan cuatro tipos principales de convulsiones: generalizadas tnicas o clnicas, mioclnicas, ausencias, parciales y atnicas. Pueden, adems, presentarse otros tipos de convulsiones ms difciles de clasificar segn los criterios semiolgicos habituales. La frecuencia convulsiva vara de un paciente a otro: algunos las sufren varias veces cada hora; otros, semanal o

mensualmente. Recientemente, hemos identificado tres casos en los que nunca se han detectado convulsiones clnicas. Otras manifestaciones paroxsticas caractersticas de la enfermedad incluyen ataxia intermitente, episodios de confusin, letargia o somnolencia, hemiparesia, anomalas del movimiento o de la postura, parlisis total del cuerpo, trastornos del sueo y dolores de cabeza repetitivos [4,5]. Por el momento, no se sabe si estas manifestaciones son de origen epilptico. Estos sntomas neurolgicos son especficamente de carcter fluctuante, y sobre ellos influyen de forma adversa el ayuno o la fatiga. Todos los pacientes presentan dificultades en el lenguaje hablado en distinta medida. La disartria es una manifestacin extraordinariamente comn y se asocia a la disfluencia (habla con excesivas interrupciones). No obstante, ambos aspectos del lenguaje (receptivo y expresivo) son deficitarios, pero con una desproporcionada discapacidad en la esfera expresiva. Se presentan, adems, diversos grados de dificultad intelectual: desde dificultades leves del aprendizaje hasta retraso mental profundo, y existe una fuerte correlacin entre las alteraciones detectables en el examen neurolgico y la capacidad intelectual evaluada psicomtricamente. Sin embargo, el buen comportamiento social de los pacientes es uno de los rasgos ms llamativos y positivos de la enfermedad. Los pacientes se habitan fcilmente a estar en grupo y son dciles en el ambiente escolar, donde interaccionan adecuadamente con sus compaeros de edad.

FISIOPATOLOGA MOLECULAR La glucosa constituye la principal fuente de combustible del metabolismo cerebral, y el transportador de glucosa Glut1, que es producto del gen SLC2A1, es el vehculo fundamental mediante el cual el monosacrido ingresa en el SN. La tasa de utilizacin cerebral de glucosa es relativamente baja durante el desarrollo fetal hasta el momento del nacimiento. Dicha tasa aumenta gradualmente desde el nacimiento hasta alcanzar su mximo aproximadamente a los tres aos de edad, cuando el consumo se ha triplicado. Posteriormente, la utilizacin de glucosa se eleva durante el resto de la primera dcada de la vida y disminuye de modo gradual durante la segunda dcada hasta la tasa de consumo propia del adulto, que duplica la neonatal. Por tanto, puede postularse que los enfermos con deficiencia de Glut1 presentan menor susceptibilidad a manifestar alteraciones clnicas durante el desarrollo fetal y el perodo perinatal, hasta experimentar el aumento de la tasa metablica cerebral de glucosa, que evoluciona durante las primeras etapas de la infancia y no puede satisfacerse con un adecuado suministro de sustrato, a causa de la disminucin del transporte. Al sobrepasar la pubertad, la demanda metablica desciende y se estabiliza. Tales consideraciones parecen concordar con la evolucin natural de la enfermedad, establecida mediante observacin clnica longitudinal. El sndrome de deficiencia de Glut1 es causado por mutaciones del gen SLC2A1, situado en el cromosoma 1p35-p31.3. El espectro de anomalas genticas oscila

entre deleciones a gran escala de la regin donde el gen se asienta detectable mediante hibridizacin fluorescente in situ (FISH), hasta mutaciones puntuales que cambian la composicin de un aminocido de la protena o que truncan el producto polipeptdico Glut1. En un caso, se han descubierto mutaciones en los dos alelos del mismo individuo, lo que produce un fenotipo muy grave. La membrana plasmtica compuesta por 492 aminocidos y con un peso molecular de unos 45 o 55 kDa segn el estado de glicosilacin, que se inserta en la membrana flanqueada por sus terminaciones amino y carboxilo expuestos al medio intracelular. Contiene 12 regiones transmembrana que probablemente cruzan la bicapa lipdica en conformacin de -hlice. La estructura transmembrana probablemente delimita un poro o canal a travs del cual la glucosa y otros sustratos se translocan pasivamente mediante un proceso de difusin. La funcin del transportador, por tanto, no consume energa, y acta a favor del gradiente de concentracin de la glucosa. Glut1 se expresa predominantemente en la barrera hematoenceflica, y facilita el transporte de glucosa a travs de las membranas luminales y abluminales del endotelio de la microcirculacin cerebral. Adems, facilita el transporte de glucosa a travs de la membrana plasmtica del astrocito y constituye, por tanto, el vehculo fundamental a travs del cual la glucosa accede a las neuronas cerebrales. Por consiguiente, el recorrido de la glucosa desde el plasma hasta el interior neuronal encuentra al menos tres barreras de membrana reguladas por la presencia y actividad de Glut1. Adems, el transportador reconoce y facilita el trnsito de otros productos, como la galactosa, ciertos glicopptidos, el agua y el cido dehidroascrbico, alguno de los cuales posiblemente se trasloque en cantidades significativas y, por tanto, pueda contribuir de forma relevante a la patognesis de la enfermedad, aunque en el momento presente estas especulaciones son hipotticas. En un nmero significativo de pacientes afectados por la deficiencia de Glut1, la enfermedad es hereditaria. Por razones todava desconocidas, la gravedad de la enfermedad aumenta en generaciones sucesivas, en lo que constituye un ejemplo de anticipacin patognica. En los casos familiares conocidos, los abuelos o padres de los individuos ms afectados manifiestan la enfermedad de forma muy leve o incluso subclnica. En resumen, la enfermedad debe considerarse como un estado de haploinsuficiencia, causado por la prdida de funcin del gen SLC2A1 en uno de los dos alelos, y que se puede transmitir de manera autosmica dominante.

DIAGNSTICO El diagnstico de deficiencia del transportador de glucosa tipo 1 (Glut1) se establece caractersticamente en enfermos con sntomas neurolgicos generalmente epilepsia de comienzo a muy temprana edad (principio de la infancia), asociados a una significativa disminucin en la concentracin de glucosa del lquido cefalorraqudeo (LCR) hipoglucorraquia, tambin manifestada como una disminucin del valor del cociente de la glucosa en el

LCR con relacin a la sangre (vase ms adelante). Adems, el transporte de glucosa en los eritrocitos que expresan predominantemente Glut1 se reduce. La tomografa por emisin de positrones (PET) con la utilizacin de fluorodeoxiglucosa (FDG) revela un hipometabolismo difuso en la corteza cerebral y en el tlamo, con relativo hipermetabolismo en los ganglios basales del cerebro, lo cual constituye un rasgo caracterstico de la enfermedad. En contraste, la estructura cerebral aparece preservada mediante resonancia magntica (RM). El anlisis molecular confirmativo de mutaciones del gen SLC2A1 slo est disponible con fines de investigacin. Los indicadores ms tiles para el diagnstico clnico de la enfermedad incluyen la presentacin infantil de convulsiones, que son invariablemente resistentes al tratamiento con frmacos antiepilpticos, seguida de la disminucin de la tasa de crecimiento ceflico (microcefalia adquirida), la aparicin de retrasos mentales y motores, la presencia de ataxia, el desarrollo de espasticidad con signos de Babinski, la manifestacin de disartria, opsoclonas y toda una serie de fenmenos paroxsticos neurolgicos, como los mencionados anteriormente, que a menudo suceden preprandialmente. El dato analtico ms importante en el diagnstico de la enfermedad es la hipoglucorraquia. La concentracin de glucosa en el LCR de los pacientes afectados del sndrome de deficiencia de Glut1, muy raramente quizs nunca excede los 40 mg/dL. El cociente entre la concentracin de glucosa en el LCR con relacin a la concentracin sangunea debe medirse tras, al menos, una hora de ayuno, y ambas deben determinarse simultneamente. En estas condiciones, el cociente de los afectados es aproximadamente 0,33 (la mitad del valor normal de 0,65). La concentracin de cido lctico en el LCR se reduce siempre, y la presencia de elevadas cifras de cido lctico en el LCR hace sospechar muy significativamente que no existe deficiencia del transportador Glut1. La captacin de glucosa en los eritrocitos es una prueba diagnstica complementaria de gran utilidad. Glut1 se expresa en los hemates, y constituye el principal transportador de glucosa en estas clulas. Es posible demostrar una disminucin significativa de la captacin de 3-O-metil-D-glucosa en los hemates de los pacientes, que presentan aproximadamente una reduccin de hasta un 50% en la tasa de transporte con respecto a los valores normales. Otro mtodo complementario de utilidad diagnstica es la PET con FDG, que muestra alteraciones caractersticas citadas anteriormente; estas alteraciones constituyen un rasgo sobresaliente de la enfermedad y aparecen en la temprana infancia, persisten invariablemente hasta la edad adulta, independientemente de la gravedad de la enfermedad, la presencia de epilepsia o las distintas terapias a las que se haya sometido el paciente.

TRATAMIENTO Se han desarrollado diversas opciones teraputicas, que ofrecen los mejores resultados cuando se aplican en combinacin juiciosa; en particular, la dieta cetognica, el cido -lipoico y la supresin de los barbitricos (usados como

antiepilpticos) y de las metilxantinas, han demostrado cierto beneficio en el tratamiento de la deficiencia de Glut1. La dieta cetognica se ha utilizado desde la descripcin de la enfermedad en 1991, y se basa en la disponibilidad que los cuerpos cetnicos ofrecen como sustrato efectivo para el metabolismo energtico cerebral. Esta dieta consiste en el reemplazo de una gran parte de los carbohidratos por lpidos y protenas en distintas proporciones (normalmente, 1:3 o 1:4). La dieta es altamente efectiva en el control de las convulsiones, y produce su interrupcin, frecuentemente, en 24-48 horas despus de su comienzo, y se tolera relativamente bien; sin embargo, es de menor utilidad en la mejora del dficit cognitivos. El cido -lipoico constituye otro tratamiento, ya que aumenta el transporte de glucosa facilitado por el transportador Glut4 en clulas del msculo esqueltico en cultivo. Semejantes resultados, aunque preliminares, se han obtenido in vitro en el laboratorio de los autores con fibroblastos humanos, que expresan Glut1 y cuya eficacia transcripcional aumenta. Por esta razn, se recomienda que los pacientes se suplementen con cido -lipoico. La respuesta a este compuesto parece ser modesta en el mejor de los casos, aunque las dosis deseables estn limitadas significativamente por efectos indeseables de tipo gastrointestinal. Se ha demostrado experimentalmente que los barbitricos inhiben el transporte de glucosa a travs de Glut1. De hecho, la mayor parte de los pacientes con convulsiones infantiles suelen tratarse con fenobarbital, el antiepilptico tradicionalmente usado en este grupo. Ocasionalmente, las familias notan que el fenobarbital no solamente no mejora el control de las convulsiones, sino que parece empeorar el estado de sus hijos. Experimentos realizados in vitro sugieren que los barbitricos, en las dosis utilizadas teraputicamente, agravan el defecto del transporte de glucosa en los eritrocitos de los pacientes mediante la inhibicin directa del transportador. Semejantes observaciones se han documentado tambin con las metilxantinas, que, anlogamente, inhiben el transporte de glucosa a travs de Glut1. Por tanto, se recomienda que estos pacientes eviten los barbitricos y, en edades ms avanzadas, las bebidas y alimentos que contengan cafena.

ENFERMEDADES MITOCONDRIALES: CADENA RESPIRATORIA Las mitocondrias son organelas citoplasmticas implicadas en la fosforilacin oxidativa. La cadena respiratoria mitocondrial (CRM) est compuesta por cinco complejos (Tabla I) y dos molculas que actan a modo de nexo de unin o lanzadera, la coenzima Q y el citocromo c.

La funcin mitocondrial est regulada por un doble sistema gentico, uno propio, el DNA mitocondrial (ADNmt), integrado por 16569 pares de bases que codifica 22 ARN de transferencia, 2 ARN ribosmicos y 13 pptidos de la CRM (Tabla I); el otro comn al resto de la economa el ADN nuclear (ADNn), implicado en la sntesis e importacin de la mayor parte de sus protenas. La procedencia exclusiva del vulo del ADNmt condiciona que las enfermedades mitocondriales (EM) sigan un patrn de transmisin particular, bien de forma autosmica (dominante o recesiva) para las alteraciones que tienen lugar en el ADNn y vertical o materna para las alteraciones del ADNmt. El amplio abanico de alteraciones en el metabolismo oxidativo mitocondrial, condiciona cuadros heterogneos englobados bajo la denominacin de enfermedades mitocondriales, reservndose el trmino citopatas mitocondriales para disfunciones de la cadena respiratoria mitocondrial. En su clasificacin se han tenido en cuenta

aspectos bioqumicos (Tabla II) o genticos, siendo difcil una clasificacin que correlacione ambas con la clnica, por los motivos siguientes: o Una misma anomala bioqumica o molecular se asocia con diferentes fenotipos clnicos. o Un mismo fenotipo clnico puede obedecer a anomalas bioqumicas o moleculares diferentes. o La severidad de la afectacin clnica no se correlaciona con la intensidad del dficit bioqumico. o Un rgano bioqumica y molecularmente afectado, aunque clnicamente silente en un momento determinado, puede manifestar su disfuncin con la evolucin del proceso. o El continuo descubrimiento de nuevas expresiones clnicas y de nuevos fundamentos gentico-moleculares. CLNICA DE LAS CITOPATAS MITOCONDRIALES Si bien existen una serie de sndromes clnicos bien definidos, su caracterstica principal es la heterogeneidad en sus manifestaciones, que viene en parte condicionada por los fenmenos de heteroplasmia, segregacin mittica y efecto umbral, de tal modo que cada tejido requiere un determinado porcentaje de mitocondrias afectadas para que se exprese el proceso. As, la expresin fenotpica de una mutacin patognica del ADNmt no sigue las reglas de la herencia mendeliana y depende en gran medida de las proporciones de ADNmt normal y mutado que existen en un tejido en particular (heteroplasmia). El efecto umbral representa la proporcin mnima de ADNmt mutado necesaria para alterar el metabolismo oxidativo a un nivel suficiente para que se produzca la disfuncin de un determinado rgano o tejido.

Prcticamente, cualquier sntoma o constelacin de sntomas relacionados con afectacin de cualquier rgano o tejido puede ser reflejo de disfuncin mitocondrial, siendo especialmente sugerentes los hechos siguientes: Evidencia de trastorno multistmico progresivo, que afecte en proporcin y cronologa variable al SNC, sistema nervioso perifrico, ojos, audicin, musculatura estriada y corazn.

Oftalmopleja externa progresiva, en especial si va asociada a retinitis pigmentaria. Asociacin de polimioclonas y ataxia Existencia de ataxia cerebelosa con trastornos sensoriales propioceptivos. Debilidad muscular e intolerancia al ejercicio asociada a un sndrome neurolgico. Episodios neurolgicos recurrentes y parcialmente progresivos (stroke-like), tales como hemiparesia, hemianopsia, ceguera cortical o migraa. Sndrome de talla baja y dficit de audicin progresivo.

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Anexos