TINJAUAN PUSTAKA

Penggunaan Obat Antiepilepsi pada Kehamilan

Lili Indrawati Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas YARSI Jakarta, Indonesia
PENDAHULUAN Epilepsi adalah kondisi neurologis yang paling sering pada populasi obstetrik, 0,5% wanita hamil menderita epilepsi.1 Diperkirakan sekitar setengah juta wanita dengan epilepsi di Amerika Serikat berada dalam usia subur dan terdapat sekitar tiga sampai lima bayi pada setiap 1000 kelahiran yang lahir dari wanita dengan epilepsi.2 Mayoritas pasien epilepsi dapat mengontrol serangan dengan baik, dan diharapkan dapat berpartisipasi secara penuh dalam setiap pengalaman kehidupan, termasuk kehamilan.2 HUBUNGAN OBAT ANTIEPILEPSI PADA KEHAMILAN DENGAN MALFORMASI KONGENITAL Mullers-Kuppers yang pertama kali menjelaskan hubungan antara pajanan obat antiepilepsi (OAE) prenatal dengan malformasi kongenital mayor. Dia melaporkan anak lakilaki dengan mikrosefalus dan palatoskisis lahir dari seorang ibu yang mendapat mefenitoin untuk epilepsi. Sejak saat itu, risiko malformasi kongenital pada keturunan wanita dengan epilepsi menarik perhatian dunia.3 (Tabel 1) Peningkatan risiko malformasi kongenital yang berhubungan dengan penggunaan valproat sudah menjadi temuan dalam banyak penelitian yang melibatkan banyak kasus.4 Dengan alasan ini, kehamilan pada wanita yang sedang diterapi dengan asam valproat perlu direncanakan, dan rasio manfaat-risiko penggunaan asam valproat yang berkelanjutan atau perubahan terapi perlu dibicarakan dengan pasien. Vajda dkk. menemukan peningkatan risiko malformasi fetal pada wanita yang mengonsumsi valproat pada dosis >1100 mg/hari dibandingkan dengan obat antiepilepsi yang lain. Pajanan valproat in utero juga dilaporkan berhubungan dengan peningkatan risiko gangguan fungsi kognitif pada usia tiga tahun. Temuan ini mendukung rekomendasi bahwa valproat seharusnya tidak digunakan sebagai first-choice drug pada wanita usia subur.5,6 Beberapa hipotesis diusulkan untuk menjelaskan teratogenitas obat antiepilepsi, yaitu (a) defisiensi asam folat, (b) interaksi antar-obat antiepilepsi, (c) efek konvulsi, (d) faktor genetik, (e) faktor lain (alkohol, merokok, usia, umur kehamilan, dsb.).3
Tabel 1 Penelitian teratogenitas obat antiepilepsi3 Judul Teratogenesis of mephenytoin Association between AED and teratogenesis PHT and minor anomalies Tahun Peneliti 1963 1972 1973 1975 1981 1982 Muller-Kuppers Speidel and Meadow Loughnan et al. Hanson and Smith Andermann et al. Rating et al. Dansky et al. Lindhout et al. Bjerkedal et al. Janz 1985 Strickler et al .

pentin. Dua dari 44 (4,5%) anak menderita malformasi mayor. Satu anak yang terpajan gabapentin dan asam valproat menderita hipospadia; anak lain yang terpajan monoterapi gabapentin sampai minggu ke-16 kehamilan, dan kemudian terpajan fenobarbital, hanya memiliki satu ginjal. Lamotrigin International Lamotrigine Pregnancy Registry telah mengidentifikasi 334 kehamilan pada wanita yang mendapat lamotrigin selama kehamilan trimester pertama, 168 monoterapi dan 166 politerapi. Terdapat perbedaan angka malformasi ketika lamotrigin digunakan sebagai monoterapi (1,8%), sebagai politerapi dengan asam valproat (10%), dan sebagai politerapi tanpa asam valproat (4,3%). Tiga jenis malformasi yang dilaporkan berhubungan dengan monoterapi dalam prospective registry adalah malformasi esofagus, celah palatum, dan club foot. Lamotrigin melintasi plasenta. Pada saat lahir, ibu dan bayi mempunyai konsentrasi plasma yang sama. Eliminasi pada bayi lebih lambat. Pada 72 jam postpartum, kadar plasma bayi adalah 75% dari kadar ibunya. Median rasio ASI terhadap plasma 0,61. Okskarbazepin Dua belas kasus kehamilan dengan okskarbazepin yang pertama dilaporkan menghasilkan 9 lahir hidup dan 3 abortus spontan. Pada penelitian prospektif terhadap 11 kehamilan, satu anak lahir dengan spina bifida setelah terpajan okskarbazepin sebagai bagian dari politerapi. Satu-satunya laporan prospektif mengevaluasi 42 kehamilan yang terpajan okskarbazepin di Buenos Aires. Tidak terdapat malformasi pada 25 anak yang terpajan monoterapi. Satu anak yang terpajan okskarbazepin dan fenobarbital mengalami ventricular septal defect. Okskarbazepin melintasi plasenta; kadar maternal dan fetal sama. Topiramat Hanya sedikit informasi tentang jumlah kehamilan yang terpajan topiramat. Tidak ada laporan kasus bahwa anak yang terpajan monoterapi

Association between AEDs and minor anomalies Association between AEDs and major anomalies Teratogenesis of PHT, PB Lack of association between AEDs and anomalies Association between absence of PHT arene oxide detoxification and teratogenicity Keterangan:

AED, antiepileptic drug; PHT, phenytoin; PB, phenobarbital.

PROFIL EFEK OBAT ANTIEPILEPSI PADA KEHAMILAN Sejumlah obat antiepilepsi baru telah dipasarkan di Amerika sejak 1993, antara lain gabapentin, felbamat, lamotrigin, levetirasetam, okskarbazepin, tiagabin, topiramat, dan zonisamid. Laporan kehamilan yang terpajan obat-obat tersebut masih belum cukup untuk menentukan risiko efek samping pajanan terhadap janin. Konsentrasi lamotrigin dan levetirasetam turun selama kehamilan; mungkin hal ini juga terjadi pada obat antiepilepsi lebih baru yang lain. Berikut data saat ini tentang penggunaan obat antiepilepsi yang lebih baru dalam kehamilan. Data obat antiepilepsi generasi pertama dijelaskan dalam tabel 2. Gabapentin Sebuah penelitian menggabungkan data retrospektif dan prospektif pada 44 anak dari 39 ibu dengan epilepsi yang mendapat gaba-

346
CDK-193_vol39_no5_th2012 ok.indd 346

CDK-193/ vol. 39 no. 5, th. 2012

6/5/2012 11:02:03 AM

TINJAUAN PUSTAKA
topiramat in utero mengalami defisiensi pertumbuhan, hirsutisme, fontanela ketiga, an upturned nasal tip, hipoplasia distal digital. Selama uji klinik pada 28 kehamilan, satu mengalami malformasi dan dua anomali. Produsen obat mengumpulkan 139 kehamilan selama postmarketing surveillance: 87 lahir hidup, 29 hilang dari follow-up dan berhenti dari pengobatan; terdapat 5 kasus hipospadia. Topiramat melintasi plasenta; kadar plasma tali pusat ekuivalen saat persalinan. Rasio ASI terhadap plasma sekitar 0,86. Eliminasi pada bayi terlihat cukup substansial, obat terdeteksi dalam jumlah kecil dalam plasma bayi yang diberi ASI 2 sampai 3 minggu pospartum. Zonisamid Dilaporkan 26 kehamilan yang terpajan zonisamid. Dua di antaranya (7,7%) mengalami malformasi kongenital: satu anak juga terpajan fenitoin, dan yang lain terpajan fenitoin dan asam valproat. Zonisamid dengan bebas melintasi plasenta, dengan transfer rate 92%. Data hanya dari 2 anak menunjukkan milk-to-plasma ratio sebesar 0,8 dan waktu paruh 61 - 102 jam.7 PEMILIHAN OBAT UNTUK WANITA HAMIL DENGAN EPILEPSI DAN REKOMENDASI DARI ORGANISASI PROFESI Wanita dengan epilepsi harus memikirkan pentingnya perencanaan kehamilan, dan mempertimbangkan efek samping obat pada janin dalam pemilihan obat antiepilepsi. Kebanyakan malformasi kongenital dapat dideteksi menggunakan penyaring prenatal, dan banyak yang berhasil diterapi secara bedah setelah lahir, tetapi tidak demikian dengan gangguan kognitif.9 Pemilihan obat antiepilepsi untuk wanita hamil dengan epilepsi membutuhkan penilaian keseimbangan antara risiko teratogenitas dengan pengontrolan kejang. Selama kehamilan, risiko utama pada ibu dan anak adalah oleh tidak terkontrolnya kejang di satu sisi, dan peningkatan risiko malformasi kongenital yang berhubungan dengan obat antiepilepsi di sisi lain. Kebanyakan kehamilan pada wanita dengan epilepsi memiliki luaran yang baik, dan tidak seharusnya tidak didukung untuk hamil.4 Pedoman terbaru American Academy of Neurology dan American Epilepsy Society menyebutkan bahwa wanita dengan epilepsi relatif aman untuk hamil, tetapi harus waspada dan hati-hati, termasuk menghindari obat epilepsi tertentu yang dapat menyebabkan cacat kongenital.2 Untuk kebanyakan wanita hamil dengan epilepsi, penghentian OAE tidak beralasan atau bukan pilihan aman karena kejang/kejadian yang terkait dengan serangan dapat menyebabkan ibu dan janin terpajan perlukaan fisik. Jika memungkinkan, obat antiepilepsi pada wanita usia subur diganti dengan yang kurang teratogenik. Asam valproat, meskipun efektif, merupakan obat antiepilepsi yang tercatat paling berhubungan dengan risiko malformasi pada pajanan in utero. Mengganti asam valproat dengan obat antiepilepsi lain seharusnya dilakukan sebelum kehamilan untuk memastikan bahwa terapi yang baru dapat mencegah serangan secara adekuat.10 Mengganti obat antiepilepsi selama kehamilan menimbulkan risiko alergi, reaksi efek samping serius lain, dan pajanan terhadap politerapi. Mengganti asam valproat dalam beberapa minggu umur kehamilan tidak akan menghindari risiko malformasi karena malformasi berkembang sangat awal pada kehamilan.2 Untuk kebanyakan OAE, khususnya OAE generasi yang lebih baru, masih terlalu sedikit pasien yang diteliti, dan teratogenitas obatobat tersebut belum diketahui.10 Terdapat bukti cukup kuat bahwa valproat berhubungan dengan peningkatan risiko malformasi fetal dan mengurangi kemampuan berpikir anak-anak, baik digunakan sendiri maupun bersama obat lain. Karena itu, jika masih dapat diganti dengan karbamazepin (Level A).2 Pajanan karbamazepin mungkin kurang menyebabkan gangguan kognitif maupun malformasi pada keturunan wanita dengan epilepsi.10,11 Alternatif untuk pasien dengan epilepsi umum lebih terbatas karena valproat lebih efektif dibanding lamotrigin atau topiramat. Penelitian tentang lamotrigin seharusnya dipertimbangkan,1 karena angka malformasi yang berhubungan dengan penggunaannya mirip dengan karbamazepin. Namun, lamotrigin sulit digunakan pada kehamilan karena perubahan farmakokinetik dan risiko kambuh. Keamanan topiramat, levetirasetam, dan obat antiepilepsi generasi baru lain belum cukup dinilai sehingga belum digunakan selama kehamilan. Valproat dosis rendah masih merupakan pilihan jika kejang tidak dapat dikontrol dengan obat lain. Dosis di bawah 800 mg per hari mungkin tidak berhubungan dengan risiko fetal yang lebih besar dibandingkan dengan risiko yang berhubungan dengan penggunaan obat antiepilepsi lain.9 Jika terapi asam valproat merupakan yang paling optimal, sejumlah cara dapat dilakukan untuk meminimalkan risiko pada janin, di antaranya menggunakan dosis efektif sekecil mungkin dalam monoterapi (idealnya <1000 mg/hari) selama trimester pertama, suplementasi asam folat, dan pemeriksaan antenatal yang ketat.4,10

Tabel 2 Berbagai jenis OAE, dosis, masa rentan pemberian dan jenis anomali8
Obat Karbamazepin Dosis Terapeutik, Kronik Terapeutik, Kronik Masa rentan, Post konsepsi Organogenesis (1860 hari) Organogenesis (1860 hari) Jenis anomali yangmungkin timbul Facial dysmorphism sama seperti pada pemakaian oksazolidin2,4diona, spina bifida, hipoplasi falang distal, keterlambatan pertumbuhan dan perkembangan Sindrom hidantoin fetal, hipoplasia kuku dan falang distal, hipertelorisme okular, batang hidung rata, celah bibir/palatum, cacat jantung kongenital, mikrosefali, perkembangan lambat Brakhisefali dengan dahi tinggi, orbita dangkal, hipertelorisme okular, hidung dan mulut kecil, telinga letak rendah, jari dan jempol dempet, kuku jari hiperkonveks, displasia septooptik, celah bibir/palatum, kelainan anggota gerak bawah, lambat tumbuh kembang, mikrosefali, spina bifida, anomali traktus genitourinarius dan respiratorius, kraniosinostosis, autisme Celah wajah, kelainan jantung kongenital dismorfisme, fasial dan hipoplasia kuku seperti terlihat pada penggunaan oksazolidin2,4 diona, neonatus withdrawal, ketidakmampuan belajar, retardasi mental Anomali kongenital pada 13% bayi dari ibu yang mengonsumsi klonazepam kombinasi dengan OAE lain. Tidak ada pola anomali yang tetap. Pada satu penelitian, ditemukan embriopati kraniofasial atau digital pada bayi dari ibu yang mengonsumsi klonazepam kombinasi dengan primidon Hirsute forehead, thick nasal root, dismorfisme fasial dan hipoplasia kuku seperti pada pemakaian oksazolidin2,4 diona, cacat jantung kongenital, perkembangan lambat Pertumbuhan lambat,mikrosefali, celah bibir/palatum, wajah abnormal

Fenitoin / Fosfenitoin

Asam valproat

Terapeutik, Kronik

Organogenesis (18 60 hari)

Fenobarbital

Terapeutik, Kronik Terapeutik, Kronik

Organogenesis ( 18 60 hari ) Organogenesis ( 18 60 hari )

Klonazepam

Primidon

Terapeutik, Kronik

Organogenesis ( 18 60 hari ) Organogenesis ( 18 60 hari )

Oksazolidin Terapeutik, 2,4 diona (trimetadion) Kronik

CDK-193/ vol. 39 no. 5, th. 2012

347
6/5/2012 11:02:04 AM

CDK-193_vol39_no5_th2012 ok.indd 347

TINJAUAN PUSTAKA
Pedoman tersebut juga menyebutkan wanita dengan epilepsi agar menghindari fenitoin dan fenobarbital untuk mencegah kemungkinan penurunan kemampuan berpikir pada anak; pedoman tersebut juga merekomendasikan agar berhati-hati pada bahaya merokok yang dapat meningkatkan risiko kontraksi dan persalinan prematur selama kehamilan.2 Pedoman juga menyarankan, jika mungkin, wanita dengan epilepsi seharusnya tidak mendapat lebih dari satu obat epilepsi selama trimester pertama kehamilan karena dapat meningkatkan risiko cacat kongenital dibandingkan dengan hanya satu obat.2 Hasil berbagai penelitian mendukung pentingnya pemantauan kadar OAE selama kehamilan, khususnya lamotrigin, karena perubahan kadar lamotrigin berhubungan dengan peningkatan frekuensi kejang. Individualisasi untuk setiap pasien bertujuan mempertahankan kadar obat mendekati kadar sebelum terjadi konsepsi, dalam keadaan terkontrol.12 Kadar obat antiepilepsi dalam darah cenderung turun selama kehamilan; pemeriksaan kadarnya dan penyesuaian dosis obat seharusnya dapat membantu menjaga kadar obat dalam batas efektif dan wanita hamil dapat bebas dari serangan.2
DAFTAR PUSTAKA 1. 2. Shor S, Koren G, Nulman I. Teratogenicity of lamotrigine Canadian Family Physician Vol 53: june 2007. Harden CL, Meador KJ, Pennell PB, et al. Practice Parameter update: Management issues for women with epilepsyfocus on pregnancy (an evidencebased review): Teratogenesis and perinatal outcomes Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society Published Ahead of Print on April 27, 2009 as 10.1212/WNL.0b013e3181a6b312. 3. 4. 5. Oguni M, Osawa M. Epilepsy and Pregnancy. Epilepsia 2004; 45(Suppl. 8):3741. Genton P, Semah F, Trinka E. Valproic Acid in Epilepsy Pregnancy-Related Issues Drug Safety 2006; 29 (1): 1-21. Vajdaa FJE, Hitchcock A, Grahama J, Solinasa C, OBrienc TJ, Landerd CM, Eadie MJ. Foetal malformations and seizure control: 52 months data of the Australian Pregnancy Registry. Eur. J. Neurol. 2006, 13: 64554. 6. Kjr D, Horvath-Puho E, Christensen J, Vestergaard M, Czeizel AE, Srensen HT, Olseng J. Antiepileptic drug use, folic acid supplementation, and congenital abnormalities: a populationbased casecontrol study DOI: 10.1111/j.1471-0528.2007.01552.x www.blackwellpublishing.com/bjog diakses 7 April 2009. 7. 8. 9. Yerby MS, Kaplan P, Tran T. Risks and management of pregnancy in women with epilepsy.Cleveland Clinic J. 2004(Feb) 71(Suppl. 2):S25-S27. Polifka E, Friedman JM, Hall J. Clinical teratology in the age of genomics. CMAJ 2002; August 6.167 (3). Tomson T, Perucca E, Battino D. Navigating toward Fetal and Maternal Health: The Challenge of Treating Epilepsy in Pregnancy. Epilepsia 2004;45(10):11715.

Bayi baru lahir yang terpajan obat antiepilepsi penginduksi enzim in utero secara rutin mendapat vitamin K saat lahir, seperti yang dilakukan pada semua bayi baru lahir.12 Adanya temuan bahwa beberapa malformasi lebih sering terjadi pada pajanan obat antiepilepsi tertentu perlu dilihat sesuai konteksnya. Malformasi yang lebih sering terjadi pada asam valproat, seperti neural tube defects, dapat juga terjadi pada pajanan dengan obat antiepilepsi lain, menunjukkan bahwa hal itu bukanlah malformasi spesifik terhadap suatu obat antiepilepsi. Seperti teratogen lain, OAE yang dikategorikan bersifat teratogenik menghasilkan suatu bentuk malformasi yang tumpang tindih di antara masing-masing obat antiepilepsi.10 Pedoman tersebut juga menunjukkan bahwa epilepsi pada wanita hamil tidak secara substansial meningkatkan risiko sectio caesarea, perdarahan kehamilan, atau kontaksi dan persalinan prematur. Di samping itu, jika seorang wanita bebas serangan selama sembilan bulan sebelum hamil, dia cenderung tidak mengalami serangan selama kehamilan.13 Risiko abnormalitas kongenital pada anak yang terpajan karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, dan primidon dapat dikurangi, tetapi tidak dapat dihilangkan dengan pemberian suplemen-

tasi asam folat.6 Idealnya, suplementasi folat sudah dimulai sebelum kehamilan, karena banyak kehamilan terjadi tanpa direncanakan.12,14 Asam valproat, fenobarbital, fenitoin dan karbamazepin diperkirakan tidak masuk ke dalam ASI sebesar primidon dan levetiracetam (Level B).2 SIMPULAN DAN SARAN Setiap OAE mengandung risiko malformasi janin. Prinsip penggunaan OAE dalam kehamilan: 1. OAE dipilih untuk sindrom atau tipe bangkitan (jika mungkin, monoterapi) 2. Lakukan pemantauan kadar obat total dan bebas (jika tersedia) setiap bulan 3. Gunakan dosis paling rendah untuk mengendalikan bangkitan dengan optimal 4. Hindari kadar puncak yang tinggi dengan membagi dosis harian total ke dosis multipel. 5. Asam valproat jangan digunakan sebagai obat pilihan pertama karena tercatat paling sering berhubungan dengan malformasi kongenital. Jika asam valproat merupakan terapi yang paling optimal dalam mengontrol kejang, sejumlah cara harus dilakukan untuk meminimalkan risiko pada janin.

10. Harden CL, Meador KJ, Pennell PB, et al. Practice parameter update: Management issues for women with epilepsy_focus on pregnancy (an evidence-based review): Teratogenesis and perinatal outcomes: Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society DOI: 10.1212/WNL.0b013e3181a6b312 Neurology 2009;73;133-41; originally published online Apr 27, 2009. 11. Thomson T. Which Drug for the Pregnant Woman with Epilepsy? N Engl J Med. 2009; 360(16):1667-9. 12. Harden CL, Pennell PB, Koppel BS, et al. Practice Parameter update: Management issues for women with epilepsy_Focus on pregnancy (an evidence-based review): Vitamin K, folic acid, blood levels, and breastfeeding: Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology 2009;73;142-9; originally published online Apr 27, 2009. 13. Harden CL, Hopp J, Ting TY, et al. Practice parameter update: Management issues for women with epilepsyfocus on pregnancy (an evidence-based review): Obstetrical complications and change in seizure frequency. Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society Published ahead of print on April 27, 2009 as 10.1212/WNL.0b013e3181a6b2f8 14. Karceski S. Epilepsy and pregnancy: Are seizure medications safe? Neurology 2008;71;e32-3.

348
CDK-193_vol39_no5_th2012 ok.indd 348

CDK-193/ vol. 39 no. 5, th. 2012

6/5/2012 11:02:05 AM