Anda di halaman 1dari 15

HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT KIMIA FISIKA DENGAN PROSES ABSORBSI, DISTRIBUSI, METABOLISME DAN EKSKRESI OBAT A.

PENDAHULUAN Setelah masuk ke tubuh melalui cara tertentu , misal melalui oral, parenteral, anal, dermal atau cara lainnya, obat akan mengalami proses absorbs, distribusi, metabolism dan ekskresi. Selain proses diatas, kemungkinan obat akan mengalami modifikasi fisika yang melibatkan bentuk sediaan atau formulasi obat, dan modifikasi kimia yang melibatkan perubahan struktur molekul obat, dan hal ini dapat mempengaruhi respons biologis. Setelah diabsorbsi, obat masuk ke cairan tubuh dan didistribusikan ke organorgan dan jaringan-jaringan , seperti otot, lemak, jantung dan hati. Sebelum mencapai reseptor, obat melalui bermacam-macam sawar membrane, pengikatan oleh protein plasma, penyimpanan dalam depo jaringan dan mengalami metabolisme. Permukaan sel hidup dikelilingi oleh cairan sel yang bersifat polar. Molekul obat yang tidak terlarut dalam cairan tersebut tidak Dapat diangkut secara efektif kepermukaan reseptor sehingga tidak dapat menimbulkan respon biologis. Oleh karena itu molekul obat memerlukan beberapa modifikasi kimia dan enzimatik agar dapat terlarut , walaupun sedikit, dalam cairan luar sel. Yang penting adalah harus ada molekul obat yang tetap utuh atau dalam bentuk tidak terdisosiasi pada waktu mencapai respond an jumlahnya cukup untuk dapat menimbulkan respon biologis.

Tiga fasa yang menetukan terjadinya aktivitas biologis obat adalah : 1. Fasa farmasetik, yang melibatkan proses pabrikasi , pengaturan dosis, formulasi, bentuk sediaan, pemecahan bentuk sediaan dan terlarutnya obat aktif. Fasa ini berperan dalam ketersediaan obat untuk dapat diabsorbsi ke tubuh. 2. Fasa farmakokinetik, yang meliputi proses absorbs , distribusi, metabolism dan ekskresi obat (ADME) . fasa ini berperan dalam ketersediaan obat untuk mencapai jaringan sasaran (target) atau reseptor sehingga dapat menimbulkan respons bioligis. 3. Fasa farmakodinamik, yaitu fasa terjadinya interaksi obat-reseptor dalam jaringan sasaran. Fasa ini berperan dalam timbulnya respons biologis obat. Setelah obat bebas masuk ke peredaran darah , kemungkinan mengalami prosesproses sebagai berikut : 1. Obat disimpan dalam depo jaringan 2. Obat terikat oleh protein plasma , terutama albumin 3. Obat aktif yang dalam bentuk bebas berinteraksi dengan reseptor sel khas dan menimbulkan respon biologis. 4. Obat mengalami metabolisme dengan beberapa jalur kemungkinan yaitu : a. obat yang mula-mula tidak aktif, setelah mengalami metabolism akan menghasilkan senyawa aktif, kemudian berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respon biologis ( bioaktivasi) b. obat aktif akan dimetabolisis menjadi metabolit yang lebih polar dan tidak aktif, kemudian diekskresikan (bioinaktivasi)

c. obat aktif akan (biotoksifikasi)

dimetabolisis

menghasilkan metabolit

yang bersifat toksik

5. Obat dalam bentuk bebas langsung diekskresikan. Setelah masuk ke system peredaran darah, hanya sebagian kecil molekul obat yang tetap utuh dan mencapai reseptor pada jaringan sasaran. Sebagian besar obat akan berubah atau terikat pada biopolymer. Tempat dimana obat berubah atau terikat sehingga tidak dapat mencapai reseptor disebutr sisi kehilangan (site of loss). B. HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT KIMIA FISIKA DENGAN PROSES ABSORBSI OBAT Proses absorpsi merupakan dasar yang penting dalam menentukan aktivitas farmakologis obat. Kegagalan ata kehilangan obat selama proses absorpsi akan mempengaruhi efek obat dan menyebabkan kegagalan pengobatan. 1. Absorpsi Obat melalui Saluran Cerna Pada pemberian secara oral, sebelum obat masuk ke peredaran darah dan didistribusikan ke seluruh tubuh, terlebih dulu harus mengalami proses absorpsi pada saluran cerna. Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap proses absorpsi obat pada saluran cerna antara lain:

Bentuk sediaan Sifat kimia fisika Cara pemberian


3

Faktor biologis Faktor-faktor lain seperti umur, diet (makanan), adanya interaksi obat dengan senyawa lain dan adanya penyakit tertentu. Absorpsi obat melalui saluran cerna terutama tergantung pada ukuran

partikel molekul obat, kelarutan obat dalam lemak/air dan derajat ionisasi. Suatu obat yang bersifat basa lemah , seperti amin aromatic (Ar-NH2), aminopirin , asetanilid, kafein dan kuinin, bila diberikan melalui oral dalam lambung yang bersifat asam (pH 1-3,5) , sebagian besar akan menjadi bentuk ion (ArNH3+),yang mempunyai kelarutan dalam lemak sangat kecil sehingga sukar menembus membrane lambung . bentuk ion tersebut kemudian masuk ke usus halus yang bersifat agak basa (pH 5-8) dan berubah menjadi bentuk tidak terionisasi (Ar-NH2),bentuk ini mempunyai kelarutan dalam lemak besar sehingga mudah terdifusi menembus membrane usus. C. HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT KIMIA FISIKA DENGAN PROSES DISTRIBUSI OBAT Pada umumnya distribusi obat terjadi dengan cara menembus membran biologis melalui proses difusi. Mekanisme difusi dipengaruhi oleh struktur kimia, sifat kimia fisika obat dan sifat membran biologis. Proses difusi dibagi menjadi dua yaitu difusi pasif dan difusi aktif. 1. Difusi pasif a. Difusi pasif melalui pori

b. Difusi pasif dengan cara melarut pada lemak penyusun membran c. Difusi pasif dengan fasilitas 2. Difusi aktif a. Sistem pengangkutan aktif b. Pinositosis c. Interaksi obat dengan biopolimer Setelah masuk ke peredaran sistemik, molekul obat secara serentak didistribusikan ke seluruh jaringan dan organ tubuh. Kecepatan dan besarnya distribusi obat dalam tubuh bervariasi dan tergantung pada faktor-faktor sebagai berikut:

Sifat kimia fisika obat, terutama kelarutan dalam lemak Sifat membran biologis Kecepatan distribusi aliran darah pada jaringan dan organ tubuh Ikatan obat dengan sisi kehilangan Adanya pengangkutan aktif dari beberapa obat Masa atau volume jaringan

1) Struktur Membran Biologis Membran biologis mempunyai dua fungsi utama, yaitu:

Sebagai penghalang dengan sifat permeabilitas yang khas Sebagai tempat untuk reaksi biotransformasi energi

a. Komponen Membran Sel


Lapisan Lemak Bimolekul Protein Mukopolisakarida

b. Model Membran Sel

Model Struktur Membran Davson-Danielli (1935) Struktur membran sel terdiri daru dua bagian dalam adalah bagian lapisan lemak bimolekul dan bagian luar adalah satu lapisan protein, yang mengapit lapisan lemak bimolekul. Protein ini bergabung dengan bagian polar lemak melalui kekuatan elektrostatik.

Model Struktur Membran Robertson (1964) Memperjelas model membran biologis Davson-danielli yaitu daerah polar molekul lemak secara normal berorientasi pada permukaan sel dan diselimuti oleh satu lapis protein pada permukaan membran.

Model Struktur Membran Singer dan Nicholson (1972) Disebut model cairan mosaik dimana struktur membran terdiri dari lemak bimolekul dan protein globular yang tersebar diantara lemak bimolekul tersebut.

2) Interaksi obat dengan biopolymer a. Interaksi tidak khas Interaksi tidak khas adalah interaksi obat dengan biopolymer, yang hasilnya tidak memberikan efek yang berlangsung lama dan tidak menyebabkan perubahan struktur molekul obat maupun biopolymer. Interaksi ini bersifat terpulihkan , ikatan kimia yang terlibat pada umumnya mempunyai kekuatan yang relative lemah. Interaksi tidak khas tidak menghasilkan respons biologis. Interaksi obat dengan asam nukleat Interaksi obat dengan mukopolisakarida Interaksi obat dengan jaringan lemak Pengaruh lain-lain dari interaksi tidak khas b. Interaksi khas Interaksi khas adalah interaksi yang menyebabkan perubahan struktur makromolekul reseptor sehingga timbul rangsangan perubahan fungsi fisiologis normal, yang diamati sebagai respons biologis. Interaksi obat dengan enzim biotransformasi Interaksi obat dengan reseptor D. HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT KIMIA FISIKA DENGAN PROSES METABOLISME OBAT Suatu obat dapat menimbulkan respons biologis dengan melalui dua jalur, yaitu :

1. Obat aktif yang dalam bentuk bebas berinteraksi dengan reseptor sel khas dan menimbulkan respon biologis. 2. Pra-obat setelah masuk ke peredaran darah mengalami proses metabolism menjadi obat aktif, berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis (bioaktivasi). secara umum tujuan metabolism obat adalah mengubah obat menjadi metabolit tidak aktif dan tidak toksik ( bioinaktivasi atau detoksifikasi), mudah larut dalam air dan kemudian diekskresikan dari tubuh. Hasil metabolism beberapa obat bersifat lebih toksik disbanding dengan senyawa induk (biotoksifikasi), da nada pula hasil metabolism obat yang mempunyai efek farmakologis berbeda dengan senyawa induk. Contoh : a. Bioaktivasi dan Bioinaktivasi Protonsil rubrum, suatu antibakteri turunan sulfonamide , dalam tubuh mengalami reduksi menjadi sulfonamide yang aktif sebagai antibakteri ( bioaktivasi ) dan kemudian terasetilasi membentuk asetilsulfonamid yang tidak aktif ( bioinaktivasi). b. Bioaktivasi dan biotoksifikasi Obat analgesic turunan para-aminofenol, seperti asetanilid dan fenasetin, di tubuh mengalami metabolism membentuk parasetamol (asetaminofen) , yang aktif sebagai analgetik (bioaktivasi). Senyawa-senyawa di atas kemudian di metabolisasi lebih lanjut menjadi para-aminofenol, turunan-turunan anilin, N-oksida dan hidroksilamin, yang diduga sebagai penyebab terjadinya methemoglobin (biotoksifikasi).
8

E. Faktor-faktor yang mempengaruhi metabolisme obat Factor-faktor yang mempengaruhi metabolisme obat antara lain adalah factor genetic atau keturunan, perbedaan spesies dan galur, perbedaan jenis kelamin, perbedaan umur, penghambatan enzim metabolisme, induksi enzim metabolism dan factor lain-lain. 1. Factor genetic dan keturunan Perbedaan individu pada proses metabolism sejumlah obat kadang-kadang terjadi dalam system kehidupan. Hal ini menunjukkan bahwa factor genetic atau keturunan ikut berperan terhadap adanya perbedaan kecepatan metabolism obat. Contoh : isoniazid , suatu obat antituberkulosis, terutama melalui proses N-asetilasi. 2. Perbedaan spesies dan galur Pada proses metabolism obat, perubahan kimia yang terjadi pada spesies dan galur kemungkinan sama atau sedikit berbeda. Tetapi kadang-kadang ada perbedaan yang cukup besar pada reaksi metabolismenya. Pengamatan pengaruh perbedaan spesies dan galur terhadap metabolism obat sudah banyak dilakukan, yaitu pada tipe reaksi metabolic atau perbedaan kualitatif dan pada kecepatan metabolism atau perbedaan kuantitatif. Contoh : fenilasetat, pada manusia terkonjugasi dengan glisin dan glutamin, sedang pada kelinci dan tikus terkonjugasi dengan glisin saja. 3. Perbedaan jenis kelamin Pada beberapa spesies binatang menunjukkan ada pengaruh jenis kelamin terhadap kecepatan metabolism obat. Banyak obat dimetabolisis dengan kecepatan yang sama

baik pada tikus betina maupun tikus jantan. Tikus betina dewasa ternyata metabolisis beberapa obat dengan kecepatan yang lebih rendah disbanding tikus jantan. Contoh : N-demetilasi aminopirin, oksidasi heksobarbital dan glukuronidasi, Oaminofenol Hal ini menunjukkan bahwa selain perbedaan jenis kelamin, metabolism juga tergantung pada macam substrat. 4. Perbedaan umur Bayi dalam kandungan dan bayi yang baru lahir jumlah enzim-enzim mikrosom hati yang diperlukan untuk memetabolisme obat relatif masih sedikit sehingga sangat peka terhadap obat. 5. Penghambatan Enzim Metabolisme Pemberian terlebih dahulu atau secara bersama-sama suatu senyawa yang menghambat kerja enzim-enzim metabolisme dapat meningkatkan intensitas efek obat, memperpanjang masa kerja obat dan kemungkinan juga meningkatkan efek samping dan toksisitas. 6. Induksi Enzim Metabolisme Peningkatan aktivitas enzim metabolisme obat-obat tertentu atau proses induksi enzim mempercepat proses metabolisme dan menurunkan kadar obat bebas dalam plasma sehingga efek farmakologis obat menurun dan masa kerjanya menjadi lebih singkat. Induksi enzim juga mempengaruhi toksisitas beberapa obat karena dapat

meningkatkan metabolisme dan pembentukan metabolit reaktif.

10

7. Faktor lain-lain Diet makanan, keadaan kekurangan gizi, ganguan keseimbangan hormon, kehamilan, pengikatan obat oleh protein plasma, distribusi obat dalam jaringan dan keadaan patologis hati. F. Tempat Metabolisme Obat Perubahan kimia obat dalam tubuh terutama terjadi pada jaringan dan organorgan seperti hati, ginjal, paru dan saluran cerna. Hati adalah organ tubuh yang merupakan tempat utama metabolisme obat oleh karena mengandung lebih banyak enzimenzim metabolisme dibanding organ lain. Setelah pemberian secara oral, obat diserap oleh saluran cerna, masuk keperedaran darah dan kemudian ke hati melalui efek lintas pertama. Aliran darah yang membawa obat atau senyawa organik asing melewati sel-sel hati secara perlahan-lahan dan termetabolisis menjadi senyawa yang mudah larut dalam air kemudian diekskresikan melalui urin. G. Jalur Umum Metabolisme Obat dan Senyawa Organik Asing Reaksi metabolisme obat dan senyawa organik asing ada dua tahap, yaitu: 1. Reaksi fasa I atau reaksi fungsionalisme 2. Reaksi fasa II atau reaksi konjugasi

11

a. Reaksi fasa I 1) Reaksi oksidasi:

Oksidasi gugus aromatik, ikatan rangkap, atom C benzilik dan alilik, atom C dari gugus karbonil dan imin.

Oksidasi atom C alifatik dan alisiklik Oksidasi sistem C-N, C-O dan C-S Oksidasi alkohol dan aldehid Reaksi oksidasi lain-lain

2) Reaksi fasa I dapat dicapai dengan :

Secara langsung memasukkan gugus fungsional, contoh : hidroksilasi senyawa aromatik dan alifatik

Memodifikasi gugus-gugus fungsional yang ada dalam struktur molekul, contoh : reduksi gugus keton atau aldehid menjadi alkohol

Fasa I dapat menghasilkan suatu gugus fungsional yang mudah terkonjugasi atau mengalami reaksi fasa II. Tujuan reaksi fasa II adalah mengikat gugus fungsional hasil metabolit reaksi fasa I dengan senyawa endogen yang mudah terionisasi dan bersifat polar.

b. Reaksi fasa II 1) Reaksi konjugasi:

Konjugasi asam glukuronat


12

Konjugasi sulfat Kinjugasi dengan glisin dan glutamin Konjugasi dengan glutation atau asam merkapturat

2) Reaksi asetilasi 3) Reaksi metilasi H. HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT KIMIA FISIKA DENGAN PROSES EKSKRESI OBAT 1. Ekskresi obat melalui Paru Obat yang diekskresikan melalui paru terutama obat yang digunakan secara inhalasi. Sifat fisik yang menentukan kecepatan ekskresi obat melalui paru adalah koefisien partisi darah/udara. 2. Ekskresi obat melalui Ginja Ekskresi obat melalui Ginjal melibatkan tiga proses: Penyaringan Glomerulus Absorpsi Kembali secara Pasif pada Tubulus Ginjal Sekresi Pengangkutan Aktif pada Tubulus Ginjal

3. Ekskresi Obat melalui Empedu Obat dengan berat molekul lebih dari 150 dan obat yang telah dimetabolisis menjadi senyawa yang lebih polar, dapat diekskresikan dari hati, melewati empedu menuju ke usus dengan mekanisme pegangkutan aktif. Obat tersebut biasanya dalam bentuk terkonjugasi dengan asam glukuronat, asam sulfat atau glisin. Di usus bentuk terkonjugat tersebut secara langsung diekskresikan melaui tinja, atau dapat mengalami

13

proses hidrolisis oleh enzim atau bakteri usus menjadi senyawa yang bersifat non polar, sehingga diabsorpsi kembali ke plasma darah, kembali ke hati, dimetabolisis, dikeluarkan lagi melaui empedu menuju ke usus,demikian seterusnya sehingga merupakan suatu siklus yang dinamakan siklus enterohepatik. Siklus ini menyebabkan masa kerja obat menjadi lebih panjang.

14

DAFTAR PUSTAKA 1. Siswandono.2002. KIMIA MEDISINAL ; Airlangga University Press ; Jakarta 2. http/fase-fase kerja obat/ 3. http/hubungan struktur obat/ 4. Arnov. 2010.

Aspek

Stereokimia

Tentang

Kerja

Obat.

Dari

http://arnovtea.blogspot.com/2010/09/aspek-stereokimia-tentang-kerja-obat.html 5. Hendra. 2010. Hubungan Struktur Stereokimia Ikatan Kimia. Dari http://hendriapt.files. wordpress.com%2F2010%2F03%2Fhubungan-struktur-stereokimia-ikatan-kimia.pptx 6. F.UNAND.

Kimia

Medicinal.

Dari

http://farmasi.unand.ac.id%2FRPKPS_KIMIA_

MEDISINAL_I.pdf 7. F.UNAIR.

Kimia

Farmasi.

Dari

http://f.unair.ac.id%2Femodule%2Fkimiafarmasi%2F

Kelarutan.pdf 8. Aptfi.

Kimia

Medisinal.

Dari

http://Faptfi.or.id%2Ffiles%2FFile%2Frpkps-kimia-

medisinal.pdf 9. http://belajarkimiamedisinal.blogspot.com/ kimia medicinal 10. http://pharmaciststreet.blogspot.com/2013/01/hubungan-struktur-aspek-stereokimiadan.html 11. http://aptfi.or.id/files/File/rpkps-kimia-medisinal.pdf 12. Siswandono. 1998. Prinsip-Prinsip Rancangan Obat. Surabaya: Airlangga University Press

15