Michael Meurer, MD

Department of Dermatology, Universitts Allergie Centrum am Universittsklinikum Dresden, Fetscherstr. 74, Haus 11 EG, 01307 Dresden, Germany

Pendahuluan
Penyakit bulosa autoimun
Pemakaian jangka panjang + dosis tinggi
Hipertensi Myopathy Gangguan kognitif Osteoporosis Komplikasi tromboembolic Infeksi berat

Kortikosteroid Sistemik

Efek samping

GOAL

Pengurangan dosis komulatif kortikosteroid sistemik

Pada kasus Pemphigus vulgaris (PV) menurunkan mortalitas 70% menjadi 10% Penghentian steroid pada pasien pemfigoid bulosa (PB) tua

Variasi regimen kostikosteroid

PV /PB/ Dermatitis linear IgA/ Epidemolysis bullosa acquisita (EBA)

Kasus ringan

Kasus sedang-berat

Prednisolone 0,5 0,75 mg/kg/hari

Prednisolone 0,75 1,25 mg/kg/hari

Pemberian dosis prednisolon 0,75 mg/kg/hari pada PB tidak efektif Dosis lebih rendah dapat mengontrol penyakit dan mengurangi reaksi yang merugikan

 Studi : Randomized controlled multicenter di Perancis pada

pasien PB Klobetasol propionate topikal 0,05%/hari

VS

Prednisolon sistemik (1 mg/kg/hari)

Kortikosteroid topikal lebih unggul 1st choice pada PB

Pemakaian jangka panjang pada penyakit yg luas Efek samping Tolerabilitas

Ketika pasien tidak menunjukkan respon pengobatan prednisolon sistemik pada dosis tinggi mengganti dengan oral steroid lain (bethamethasone, dexamethasone, atau methylprednisolone) perbaikan.

Regimen i.v dan terapi oral denyut steroid dilaporkan mempunyai efek yang menguntungkan pada penderita PV yang berat, terutama pada pasien onset baru.

Cakupan dosis yang luas dan kurangnya standarisasi terhadap durasi dan comedication, membuat evaluasi retrospektif terapi denyut kortikosteroid sulit dilakukan.

Agen Imunosupresif
PB, PV, Cicatrical mucous membran pemphigoid, linear IgA disease, & EBA
Azathioprine Cyclosphosphamide Methotrexate Siklosporin Mycophenolate mofetil

Terapi ajuvan imunosupresif

Produksi & aktivitas patogenik autoantibodi

Sel B / Sel T

Sparing-kortikosteroid

Terapi ajuvan dengan antiinflamatori tinggi, (imunosupresif rendah)

Emas Dapson Antimalaria Tetrasiklin + nikotinamide

3rd line

High-dose Intravenous immunoglobulin (IVIG) Rutiximab Immunoapheresis

Terapi imunosupresif : kortikosroid

Azathioprine
Metabolisme
Azathioprine prodrug 6-mercaptopurine
thiopurine methyltranferase (TPMT)

xantine oxidase

6-thioguanine nucleotide (6TGNs)

6-thiouric acid

6 methyl-mercaptopurine

inaktif

aktif Aktivitas TPMT ditentukan secara genetik ; Pada 10% populasi : heterozygote genotype aktivitas intermediete 1 : 300 pasien : homozygote genotype aktivitas rendah

Cont..
Terjadi myelosupresi 50% pada 6 bulan terapi TPMT rendah Menentukkan aktivitas enzin fenotip atau genotip TPMT sebelum inisiai

azathioprine dapat menurunkan resiko untuk terjadinya myelosupresi sebesar 25% - 50% German (Institut fur klinische Molekulabiologie): TPMT enzymatic assay. Pada pasien dengan aktivitas enzym TPMT normal myelosupresi monitoring & follow up : pemeriksaan darah rutin. Kenaikan tiba-tiba level serum transaminase defisiensi aktivitas TPMT

Azathioprine

+
TPMT-inhibiting drug (allopurinol, sufasalazine) Myelotoxicity

Pasien dengan TPMT rendah dosis rendah Pasien dengan TPMT sangat rendah/absen dihindari Meta-analisis: Penyakit Crohn
B

remisi
A 3,27 x

A. Pasien dengan konsentrasi terapeutik 6TGN B. Pasien dengan konsentrasi subterapeutik 6TGN

Beberapa pasien mengalami biochemically resistant terhadap azathioprine dan tidak dapat mencapai konsentrasi terapeutik 6TGN dengan peningkatan dosis azathioprine

Mekanisme aksi

Sintesis as.nukleat
Mempengaruhi metabolisme seluler Antagonis metabolisme purin Inhibisi sintesis DNA, RNA dan protein Inhibisi mitosis

Azathioprine

Sistem imun
Merusak sintesis globulin & fungsi limfosit T-cell

Menurunkan jumlah monocyte & sel Langerhans Fungsi sel-B supresor

Sel B T-Helper

Mutagen & toksisitas hematologik 15% - 30% : Leukopenia, trombositopenia, anemia, pancytopenia, dan hepatoxocity Gastrointestinal; Nausea Vomiting Anorexia Diarrhea Apthous stomatitis Pankreatitis

Adverse Effect

Kulit; Alopesia Eritematosis/ makulopapular

Long-term: infeksi & neoplasia

Efikasi
1st line imunosupresif & steroid-sparing agent Dosis: 1-3 mg/kg/hari (lebih rendah pada orang tua) Periode laten: 3-6 minggu Azathioprine tunggal pada PV/PB ringan Azathioprine + kortikosteroid dosis rendah atau medium-

high moderate-berat PB relaps tidak respon steroid

RCT 1978: pada grup prednisolone + Azathioprine vs

prednisolone tunggal 3 tahun pengurangan dosis prednisolone sebesar 45%

Pada penyakit lain belum ada data. Pada cicratical

pemphigoid, EBA, Dapson menjadi 1st line menggantikan Azathioprine

Mycophenolate Mofetil
Mycophenolate mofetil Mycophenolate mofetil (MM) Metabolic mycophenolic acid (MPA) inhibisi Inosine monofosfate dehidrogenase De novo pathway

Psoriasis & tumor

imunosupresif

Sintesis purin pada sel T & Sel B

Lymphocytes

Adverse effect
Sebagian besar aman Beberapa efek yang merugikan: diare, mual, muntah,

infeksi, leukopenia, anemia Pada pemberian i.v tromboplebitis & trombosis Jarang : esofagitis, gastritis, perdarahan gastrointestinal, infeksi invasif CMV

Studi: resipien transplantasi menggunakan MM

resiko kanker ; limfoma & kanker kulit Ibu hamil : dapat meningkatkan resiko keguguran dan malformasi kongenital

Efikasi
Aman
Menggantikan azathioprine sebagai 1st line terapi ajuvan
Kasus moderate-berat penyakit bulosa autoimun (EBA & PB cicatrical) Kasus PV yang susah sembuh & PB Pada pasien PB; MM digunakan sebagai terapi tunggal hasil baik

RCT : keamanan & efikasi (n=38), pasien PB

Oral prednisolon + Azathioprine VS Oral prednisolon + MM similar Efikasi Dosis komulatif kortikosteroid

 RCT : Pasien PV ringan-moderate, 52 minggu Oral prednisolon + MM VS Oral prednisolon + placebo No clinical advantage

Efek menguntungkan

Waktu untuk memberikan respon Durasi

Dosis : 1000 mg, 2 kali per hari + steroid sistemik

Remisi STOP Penurunan dosis bertahap Oral steroid dihentikan MM diteruskan

GI side effect

Enteric-coated Mycophenolate sodium (EC-MPS)

Efek samping : Gangguan gastrointestinal Mylagia Neutropenia Lypmhopenia

Myelosupresif + hepatotoxic rendah

Lebih aman

Cyclophosphamide
Mekanisme Aksi
Agen alkilasi sintetik
Hepar Anti neoplastik

Aktivitas imunosupresif

Aldophosphamide Phosphoramide mustard Menghambat replikasi DNA

Inisiasi kematian sel

Adverse effect
Nausea Vomiting Nyeri perut Diare Kulit/kuku menghitam Alopecia Perubahan warna & tekstur rambut lethargy Supresi sumsum tulang; Leukopenia Anemia Trombositopenia

Karsinogenik

Transitional cell carcinoma kandung kemih Banyak minum Sodium 2mercapthoetane sulfonate (Mensa)

Gangguan gonadal ; Amenorrhea Azoospermia Infertelitas

Perdarahan cystitis

Cont..
Kehamilan
Gangguan pertumbuhan jari & kaki Gangguan perkembangan jantung Resiko menurun pada trimester ke-2 & ke-3 Diekskresi melalui ASI

Efikasi

Pulse cyclosphosphamide

>> EFEKTIF

VS

Efek toksik

Oral/i.v pulse corticosteroid

Efikasi
1
Gagal mencapai remisi dengan kortikosteroid + azathioprine/MM

2
3

Timbul efek samping yang signifikan dengan terapi sebelumnya Penyakit berkembang cepat dengan lesi kulit luas + mukosa

Jarang diberikan pada pasien PB umur tua karena efek samping yang luas. Terapi diberikan pada pasien PV,EBA & cicatrical pemphigoid yang tidak membaik dengan terapi standar

Cont..
Dosis oral: 2-2,5 mg/kgBB/hari + oral hidrasi + MENSA p.o/i.v 1. 1 x sebulan i.v 2. 1 x sebulan i.v + siklosfofamide dosis rendah p.o 3. Terapi imunoablatif single-dose
Minimalisasi dosis komulatif

Jadwal

Regimen pulsed cyclosphosfamide efektif PV

Dengan efektifitas yang sama tetapi lebih aman dibanding

siklofosfamide rituximab atau immunoapheresis untuk kasus resisten terhadap pengobatan standar.

Cyclosporine
Dosis : 3-5 mg/kg/hari sebagai terapi ajuvan dengan

kostikosteroid sistemik untuk penyakit autoimun bulosa terutama PV 2 RCT : perbandingan kortikosteroid tunggal vs kortosteroid + cyclosporine gagal remisi, keamanan, kontrol peyakit, dosis komulatif kortikosteroid Efikasi << azathioprine & mycophenolate mofetil Aman bagi ibu hamil Komplikasi; hipertensi, gangguan renal hati-hati pemberian pada pasien dengan usia tua

Methotrexate
Sedikit studi yang menunjukkan MTX sebagai

imunosupresif & agen sparing-steroid pada penyakit autoimun bulosa Dosis : 10-50 mg/minggu Meskipun telah diketahui efek merugikan dari MTX pada cicatrical PB & EBA, tetap diperlukan efikasi & efek sparing-steroid pada penyakit autoimun bulosa.

Diskusi
German 2009: pasien PV & PB standar terapi; 69% : Azathioprine sbg 1st line terapi ajuvan pada PB 81% : Azathioprine sbg 1st line terapi ajuvan pada PV Terapi imunosupresif dihentikan 58% (PB) & 46%

(PV) oleh RS 1-3 bulan. Cutoff bervariasi Terapi alternatif :

Dapson & klobetasol propionate topikal PB, MM atau cyclosphoaphamide-dexamethasone pulse

therapy PV

Cont..
Review 2009: 11 trials, (n=400) pasien PV MM lebih

efektif dibandingkan azanthioprine. Tidak ada perbedaan dalam remisi

Review: 10 RCT, (n=1000) pasien PBKortikosteroid oral

dosis rendah + poten steroid cr aman & efektif. Perlu penelitian lebih lanjut pada pengobatan kortikosteroid dengan azathioprine atau MM.

Hasil & aplikasi RCTs Penyakit bulosa autoimun

Inconclusive

Staging & monitoring Pengukuran titer autoantibody Parameter imunologik

Indirect immunofluorescence microscopy atau, enzyme-linked immunosorbent assay

Waktu optimal penghentian terapi imunosupresif susah ditentukan Oral kortikosteroid tunggal dosis rendah vs obat imunosupresif tunggal remisi lebih efektif?

Dosis optimal kortikosteroid (1st line) Agen imunosupresif yang paling optimal (kasus baru / jangka panjang) Terapi intervensi yg paling tepat (3rd line) : IVIG, rituximab, immunoapheresis Lama terapi dilakukan

Pengukuran outcome

uniform

Kontrol penyakit Remisi Relaps

Kesimpulan
Peranan obat-obatan imunosupresif untuk pemakaian jangka

pendek maupun jangka panjang belum dapat ditentukan. Digunakan untuk meminimalkan efek merugikan dari kortikosteroid. Pada PV & PB, azathioprine mempunyai efikasi yang sama dengan mycophenolate mofetil, tetapi mycophenolate mofetil lebih aman. Siklosfosfamid masih menjadi pilihan pada penyakit autoimun bulosa yang berat & relaps. Rituximab & immunoapheresis mungkin lebih unggul dan lebih aman Peneliatian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan dosis optimal, kombinsasi dan durasi pengobatan imunosupresif outcome yang seragam aktivitas klinis, keamanan & kualitas hidup

Terima Kasih