PERAN KEMOTERAPI TERHADAP KARSINOMA NASOFARING

Fabiola Paiar,1 Vanessa Di Cataldo,1 Giacomo Zei,1 Eleonora Monteleone Pasquetti,1 Sara Cecchini,1 Icro Meattini,1 Monica Mangoni,1 Benedetta Agresti,1Carmine Iermano,1 Pierluigi Bonomo,2 Giampaolo Biti1

Abstrak
Karsinoma nasofaring (KN) adalah kanker ganas kepala dan leher yang unik dengan gambaran klinis, demografi, dan geografis yang berbeda dari keganasan epitel kepala dan leher lainnya . Non-keratinisasi , diferensiasi buruk , dan nondiferensiasi WHO tipe 2 dan 3 adalah subtipe yang paling umum dari KN. KN juga ditandai dengan sensitivitas yang relatif tinggi terhadap radiasi, sehingga dalam beberapa dekade terakhir radioterapi (RT) telah menjadi dasar pengobatan. Namun, dalam sebagian besar kasus KN ditemukan pada tahap stadium lanjut. Hasilnya mengecewakan ketika RT saja yang ditawarkan. Tingkat ketahanan hidup 5 tahun telah dilaporkan menjadi sekitar 34-52 %. Prognosis buruk terhadap Kn stadium lanjut menyebabkan tingginya minat dalam mengeksplorasi penggunaan kemoterapi (CT). KN telah dianggap tidak hanya radiosensitif tetapi juga kemosensitif dan telah menunjukkan tingkat respons yang tinggi terhadap berbagai agen kemoterapi. Tentu, strategi pengobatan untuk KN akan terus berubah dan berkembang sebagai pemahaman yang lebih baik diperoleh dari mekanisme molekuler dan kekebalan yang mendorong penyakit ini. Kami meninjau literatur saat ini berfokus pada peran CT dan agen baru yang ditargetkan .

Pendahuluan Karsinoma nasofaring (KN) adalah kanker kepala / leher ganas yang unik dengan gambaran klinis , demografi , dan geografis yang berbeda dari keganasan epitel kepala dan leher lainnya. Pertama, pasien KN biasanya lebih muda dibandingkan pasien dengan kanker sel skuamosa dan kepala leher. Kedua, terdapat wilayah geografis di dunia di mana KN merupakan endemik, seperti di Asia Tenggara , atau Afrika Utara , dan bagian dari teluk Mediterania.

Menurut data global kejadian kanker, KN menempati peringkat 11 di antara semua keganasan di Cina pada tahun 2008 , dengan tingkat kejadian 2.8/100,000 orang per tahun pada pria dan 1.9/100,000 orang per tahun pada wanita. Nonkeratinisasi, diferensiasi buruk, dan nondiferensiasi [Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) jenis 2 dan 3] adalah subtipe yang paling umum dari NPC.3 Diluar daerah spesifik ini angka kejadian KN masih sangat rendah, terutama di Eropa Barat atau di Amerika Serikat, di negara-negara tersebut, versi histologis utama adalah jenis berbeda yang berhubungan dengan penggunaan tembakau (kejadian 0.5-2/100, 000 orang per tahun). Secara keseluruhan, karsinoma diferensiasi keratin memiliki reputasi untuk respon tumor primer kurang konsisten terhadap terapi dibandingkan dengan subtipe nondiferensiasi, yang di sisi lain membawa risiko yang lebih tinggi metastasis jauh dan cenderung memiliki perilaku biologis lebih agresif. KN tipe 2 dan 32-3 berbeda dari tipe 1 berkaitan dengan sensitivitas tinggi terhadap kemoterapi (CT) dan asosiasi dengan virus Epstein-Barr (EBV) di lebih dari 90% kasus.2 Hubungan dengan EBV menarik perhatian tidak hanya untuk alasan epidemiologi atau diagnosis, tetapi juga untuk pemantauan pasien, prognosis dan strategi terapi.4-6 KN juga ditandai dengan sensitivitas yang relatif tinggi terhadap radiasi, sehingga dalam beberapa dekade terakhir radioterapi (RT) telah menjadi dasar utama pengobatan. Pasien dengan KN stadium awal (T1-2a, N0, M0) adalah minoritas dan dapat diobati secara efektif dengan RT khusus. Namun, dalam sebagian besar kasus KN ditemukan pada tahap stadium lanjut. Hasilnya mengecewakan ketika RT saja yang ditawarkan. Tingkat ketahanan hidup 5 tahun telah dilaporkan menjadi sekitar 34-52%.7-14 Prognosis buruk untuk KN stadium lanjut menyebabkan tingginya minat dalam mengeksplorasi penggunaan CT. KN dianggap tidak hanya radiosensitive tetapi juga kemo-sensitif dan telah menunjukkan tingkat respons yang tinggi terhadap berbagai agen kemoterapi.15-18 Integrasi CT dengan standar RT dalam pengobatan pasien dengan KN nonmetastasis stadium III / IV didasarkan pada pemikiran / hipotesis berikut: i) untuk meminimalkan risiko kekambuhan melalui eradikasi mikro-metastasis; ii) untuk meningkatkan efek radiasi melalui agen sinergis (radiosensitisasi); iii) untuk memfasilitasi perencanaan dari RT dan untuk meningkatkan pengendalian penyakit lokal dengan mengurangi volume tumor sebelum iradiasi. 2

Oncology Reviews 2012; volume 6:e1

Kemoterapi Adjuvant Bersamaan untuk Karsinoma Nasofaring Stadium Lanjut Dewasa ini CT biasanya diintegrasikan ke dalam pendekatan RT untuk sebagian besar pasien dengan KN non-metastasis stadium III / IV. Secara khusus, sejak publikasi hasil Studi antargolongan 0099,19 seiring kemo-radioterapi (CRT) dan CT adjuvant telah diterima secara luas sebagai standar dalam pengobatan pasien dengan KN stadium III dan IV. Uji antar golongan -0099 trial (INT-0099) adalah tahap III pertama uji coba secara acak membandingkan CRT dibandingkan RT eksklusif pada pasien dengan stadium lanjut KN. Hal ini dikoordinasikan oleh Southwest Oncology Group (SWOG), dengan partisipasi dari Grup Terapi Radiasi Onkologi (RTOG) dan Koperasi Timur Onkologi Group (ECOG). Pasien dikelompokkan berdasarkan stadium tumor, tahap nodal, status kinerja, dan histologi ke kelompok CRT atau kelompok RT. RT dibagi dalam kedua kelompok: 1,8-2,0 Gy per fraksi diberikan untuk 3539 fraksi dengan dosis total 70 Gy. Pasien dalam kelompok CRT mendapat cisplatin 100 mg/m2 pada hari 1, 22, dan 43 pada RT, diikuti oleh adjuvant cisplatin 80 mg/m2 pada hari 1 dan 5-fluorouracil 1000 mg/m2 pada hari 1-4, setiap 4 minggu , selama tiga siklus. Studi ini menemukan 3 tahun kelangsungan hidup secara keseluruhan (OS) suatu keuntungan yang sangat signifikan untuk kelompok CRT (76% vs 46%, P <0,001). Dalam laporan terbaru, hasil 5-tahun terus menunjukkan perbedaan yang signifikan secara statistik pada OS: 67% pada kelompok CRT, dibandingkan dengan 37% pada kelompok RT (P = 0,001). Selain itu, meningkatkan kelangsungan hidup bebas penyakit (DFS) dan penurunan kedua kegagalan local dan regional serta terjadinya metastasis jauh juga diamati pada kelompok CRT. Namun,

reproduksibilitas temuan antargolongan dan, lebih khusus , manfaat dari rejimen eksperimen di daerah endemik NPC dipertanyakan, Banyak lembaga Asia memulai penelitian serupa fase III untuk mengevaluasi peran CRT terhadapa KN pada populasi pasien mereka .
22-26

pada tahun 2002 , Chan et al.22 dari Hong Kong adalah

kelompok Asia pertama yang mempublikasikan hasil penelitian CRT mereka , dan, dalam publikasi awal mereka , tidak ada perbaikan yang ditemukan pada 2 tahun kelangsungan hidup bebas perkembangan ( PFS ) dengan penambahan cisplatin mingguan ( 40 mg/m2 ) diberikan bersamaan dengan RT konvensional. Dalam update terbaru, 27 Namun , Penulis melaporkan kelompok CRT dikaitkan dengan perbaikan 5 tahun di kedua PFS dan OS . Selain itu, Lin et al.23 dari Taiwan , Kwong et al.24 dari Hong Kong , Wee et al.25 dari Singapura , Lee et al.28 , 29 dari Hong Kong dan Chen et

al . dari Guangzhou,30 baru-baru ini dipublikasikan atau dilaporkan dalam bentuk abstrak hasil uji coba mereka. Secara khusus hasil tiga percobaan terakhir tidak hanya mengkonfirmasi temuan dari studi 00-99, tetapi juga menunjukkan keuntungan yang berbeda dalam kelangsungan hidup. Peningkatan mutlak dalam 5 tahun OS berkisar dari 40% dalam studi19 antargolongan 0099 ini 18% oleh Wee,25 10% oleh Chen30 dan 4% oleh Lee.29 Satu pertanyaan utama mengenai desain regimen19 antargolongan-0099 adalah kontribusi dari fase adjuvant, karena uji acak yang tersedia24,31,32 dan dua meta-analysis33 baru-baru ini,34 menunjukkan bahwa ajuvan CT hakikatnya berdampak tidak signifikan secara statistik untuk semua hasil akhir. Sepengetahuan kami, sampai saat ini tidak ada uji coba acak yang telah membandingkan efisiensi-berikan advokasi dari CRT dibandingkan CT saja. Satusatunya data yang tersedia berasal dari perbandingan retrospektif oleh Cheng et al, 35 yang menunjukkan bahwa masuknya fase adjuvant bermanfaat bagi pasien dengan risiko menengah (T2b-3N0-2M0);. Dalam penelitian ini, 5 tahun OS berbarengan dengan ajuvan CT adalah 84%, dibandingkan dengan RT sebanyak 63% atau CRT yang diberikan tunggal(P = 0,005). Kontroversi berlanjut tentang jadwal optimal dan durasi CT, termasuk jenis obat dan dosisnya.

Meta-Analisis
Dalam upaya untuk menilai manfaat potensial penambahan CT sebagai standar RT dalam KN stadium lanjut lokal, beberapa penulis melakukan metaanalisis. Meta-analisis oleh Huncharak et al.36 melaporkan penggabungan hasil dari enam uji coba acak.27,37-41 Semua percobaan membandingkan sinar eksternal radikal standar RT (kelompok kontrol) ditambah CT yang diberikan baik adjuvantly, neoadjuvantly, atau bersamaan dengan RT. Penggabungan enam studi menggunakan DFS / PFS sebagai titik akhir, data menunjukkan bahwa penambahan CT ke RT meningkatkan DFS / PFS sebesar 37% pada 2 tahun, 40% pada 3 tahun, dan 34% pada 4 tahun setelah pengobatan. Tiga dan 4 tahun OS meningkat sebesar 19% dan 21%, masing-masing, dengan data selama 4 tahun kelangsungan hidup yang secara statistik signifikan. Penambahan CT untuk standar radikal RT untuk KN lanjut lokalregional meningkat baik pada DFS / PFS dan OS sebanyak 19-40 % pada 2 sampai 4 4

Oncology Reviews 2012; volume 6:e1

tahun setelah pengobatan , tergantung pada minat titik akhir. Demikian juga, rekapitulasi risiko relatif untuk OS pada 2 tahun setelah pengobatan dengan penambahan CT ke rejimen pengobatan adalah 0,80 (0,63-1,02) , mencerminkan kenaikan 20 % dalam 2 tahun kelangsungan hidup . Dalam analisis terbaru heterogenitas yang signifikan telah diidentifikasi dalam uji coba, dan penulis menyimpulkan bahwa uji cobaoleh Al - Sarraf et al. adalah sumber keragaman tersebut. Para penulis melaporkan bahwa CRT meningkat signifikan pada 2-4 tahun DFS sekitar 35-40 % dibandingkan RT tunggal.19,39 CRT tidak hanya meningkatkan dua dan tiga tahun OS pada pasien dengan pemberian RT tunggal, namun, hasil empat tahun kelangsungan hidup mencapai signifikansi statistik. Kita harus menyadari distribusi WHO tipe histologis dalam enam percobaan. Mayoritas WHO histologi adalah tipe II dan III dalam semua percobaan kecuali INT0099 tipe 1 menyumbang sebanyak 20-30 %. Studi epidemiologi telah mengidentifikasi jenis histologis WHO sebagai faktor prognosis independen untuk bertahan hidup di NPC.42 , 43 Karsinoma Tipe II dan III lebih sering diatasi dengan RT daripada karsinoma tipe I, dan tingkat OS 5 tahun secara signifikan lebih baik untuk jenis II dan III daripada tipe I (51% : 6%).44 Untuk menghindari hasil yang berpotensi bias disebabkan oleh histologi tumor, uji sensitivitas dilakukan, dengan pengecualian INT099 dari rasio meta-analisis dan rekapitulasi rasio odd (OR p) dihitung ulang. Namun, hasil statistic secara signifikan dengan p OR 0,73 (95% CI, 0,59-0,91) ditemukan meskipun kelalaian dari INT-0099 dari analisis, menunjukkan karsinoma WHO tipe I tidak menimbulkan dampak yang kuat pada hasil akhir. 36 Meta-analisis yang dilaporkan oleh Langendijk et al.33 menggunakan rasio hazard (HR) untuk menilai OS pada 10 percobaan dengan total 2.450 pasien. Hasil dari analisis ini menunjukkan manfaat OS kecil namun signifikan dalam mendukung CRT bila dibandingkan dengan RT saja. Besarnya hasil efek yang didapat untuk rejimen bersamaan dengan CT (HR = 0,48, 95% CI, 0,32-0,72). Meta-analisis dari CT dalam studi karsinoma nasofaring dari MAC-NPC Collaborative Group adalah satu-satunya meta-analisis yang menggunakan desain data pasien individual.34 Seperti dilaporkan pada tahun 2006, studi MAC-NPC termasuk 8 uji acak, yang telah menyelesaikan akrual sebelum akhir tahun 2001 dan dengan demikian mengecualikan uji coba yang lebih baru di Asia. Dalam metaanalisis, ada 4 percobaan yang menyelidiki induksi CT (ditambah adjuvant CT dalam

1 percobaan), 3 percobaan yang menyelidiki CRT bersamaan (ditambah CT adjuvant dalam 2 percobaan) dan 1 percobaan yang menyelidiki adjuvant CT saja. Secara keseluruhan, manfaat kelangsungan hidup mutlak dari 6% pada 5 tahun OS pada penambahan CT telah diamati (56-62%). Sebuah interaksi yang nyata antara waktu CT dan OS, dengan manfaat tertinggi yang dihasilkan dari CRT yang bersamaan. Baru-baru ini, Zhang et al.46 melakukan meta-analisis pertama yaitu CT bersamaan dibandingkan RT tunggal dalam pengobatan KN, yang meliputi enam uji acak terkontrol terhadap 1.483 pasien yang dilakukan hanya di daerah endemik. Diterbitkan dalam bentuk abstrak, analisis menemukan HR 0,65 (95% CI, 0,51-0,83), 0,72 (95% CI, 0,59-0,87), dan 0,72 (95% CI, 0,54-0,95) mendukung CRT untuk masing-masing 2 -, 3 -, dan 5 tahun OS,. Selain itu, CRT juga dikaitkan dengan peningkatan tingkat rekurensi lokal-regional dan tingkat metastasis jauh. Rupanya, penelitian ini memungkinkan menjadikan CRT sebagai tatalaksana standar untuk pasien KN stadium lanjut di daerah endemik. Kesimpulannya, hasil meta-analisis menunjukkan bahwa seiring pemberian CT bersamaan RT mungkin adalah cara yang paling efektif untuk meningkatkan OS pada pasien KN. Neoadjuvant CT secara signifikan mengurangi risiko kekambuhan dan metastasis jauh lokal-regional, sehingga penambahan induksi CT bersamaan CRT memerlukan pemeriksaan tambahan. Peran yang tepat dari adjuvant CT masih belum jelas karena belum diuji secara memadai dan kepatuhan sulit.

Oncology Reviews 2012; volume 6:e1