Anda di halaman 1dari 15

BAB I PENDAHULUAN 1.

1 LATAR BELAKANG Kata ikterus (jaundice) berasal dari kata Perancis jaune yang berarti kuning. Ikterus adalah perubahan warna kulit, sklera mata atau jaringan lainnya (membran mukosa) yang menjadi kuning karena pewarnaan oleh bilirubin yang meningkat kadarnya dalam sirkulasi darah. ntuk pendekatan terhadap pasien ikterus perlu ditinjau kembali pato!isiologi Pada banyak pasien ikterus dengan anamnesis dan pemeriksaan !isik yang teliti ditambah dengan pemeriksaan laboratorium yang sederhana, diagnosis dapat ditegakkan. #amun tidak jarang diagnosis pasti masih sukar ditetapkan, sehingga perlu di!ikirkan berbagai pemeriksaan lanjutan. $iagnosis ikterus bedah atau obstruksi bilier umumnya dapat ditegakkan dengan anamnesis lengkap, pemeriksaan !isik yang teliti serta tes laboratorium. %alaupun demikian, sarana penunjang imaging yang non&in'asi! seperti ultrasonogra!i( )* +can abdomen dan pemeriksaan yang in'asi! seperti percutaneous transhepatic cholangiography (P*)), endoscopic retrograde cholangio pancreatography (,-)P) sering diperlukan untuk menentukan letak, kausa dan luas dari lesi obstruksinya. $engan kemajuan yang pesat di bidang endoskopi gastrointestinal maka ,-)P dan P*) telah berkembang dari satu modalitas dengan tujuan diagnosis menjadi tujuan terapi pada ikterus bedah.. 1.2 BATASAN MASALAH -e!erat ini membahas mengenai de!enisi, epidemiologi, klasi!ikasi, patogenesis, gejala klinis, pencegahan, diagnosis, pemeriksaan penunjang, penatalaksanaan, komplikasi, dan prognosis dari penatalaksanaan ikterik. 1.3 TUJUAN PENULISAN -e!erat ini bertujuan sebagai salah satu syarat dalam mengikuti kepaniteraan klinik senior di bagian Ilmu Penyakit $alam -+ P $r. /. $jamil Padang 0akultas Kedokteran gejala ikterik. 1.4 METODE PENULISAN " ni'ersitas 1ndalas dan untuk menambah pengetahuan tentang cara mendiagnosis penyakit dengan terjadinya peninggian bilirubin indirek atau direk. "

/etode Penulisan re!erat ini adalah tinjauan kepustakaan yang merujuk pada berbagai literature.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA .

1. Definisi Kata ikterus (jaundice) berasal dari kata Perancis jaune yang berarti kuning. Ikterus adalah perubahan warna kulit, sklera mata atau jaringan lainnya (membran mukosa) yang menjadi kuning karena pewarnaan oleh bilirubin yang meningkat kadarnya dalam sirkulasi darah. " Pernumpukan bilirubin dalam aliran darah menyebabkan pigmentasi kuning dalam plasma darah yang menimbulkan perubahan warna pada jaringan yang memperoleh banyak aliran darah tersebut. Kadar bilirubin serum akan menumpuk kalau produksinya dari heme melampaui metabolisme dan ekskresinya. Ketidakseimbangan antara produksi dan klirens dapat terjadi akibat pelepasan prekursor bilirubin secara berlebihan ke dalam aliran darah atau akibat proses !isiologi yang mengganggu ambilan (uptake) hepar, metabolisme ataupun ekskresi metabolit ini. "" Ikterus yang ringan dapat dilihat paling awal di sklera mata, dan bila ini terjadi kadar bilirubin sudah berkisar antara .&.,2 mg3dl (45&54 umol36) atau sekitar . kali batas atas kisaran normal. Kadar bilirubin serum normal adalah bilirubin direk 7 8&8.4 mg3d6, dan total bilirubin7 8.4&".8 mg3d. 5 9aringan sklera kaya dengan elastin yang memiliki a!initas yang tinggi terhadap bilirubin, sehingga ikterus pada sklera biasanya merupakan tanda yang lebih sensiti! untuk menunjukkan hiperbilirubinemia daripada ikterus yang menyeluruh. *anda dini yang serupa untuk hiperbilirubinemia adalah warna urin yang gelap yang terjadi akibat ekresi bilirububin lewat ginjal dalam bentuk bilirubin glukoronid. Pada ikterus yang mencolok kulit dapat berwarna kehijauan karena oksidasi sebagian bilirubin yang beredar menjadi bili'erdin. ""

Gam a! ". +klera ikterik 2 2. E"i#emi$%$&i

:epatitis 'irus 1, ;, ) dijumpai hampir diseluruh dunia secara endemis, epidemis maupun sporadis. 1sia tenggara adalah salah satu daerah endemis. Insiden penyakit ini terutama ditemukan di negara berkembang dengan sanitasi lingkungan dan higiene perorangan yang masih buruk termasuk Indonesia. :epatitis 'irus 1 menempati proporsi terbanyak dari hepatitis akut yang dirawat (sampai 22<), maupun yang berobat jalan (data $i'isi =astro&:epatologi IK1 3-+)/). :epatitis 'irus ; paling sedikit telah mengin!eksi secara kronis "28 juta orang dengan angka kematian sebanyak .28.8883tahun. Pasien yang terin!eksi :epatitis ) 'irus umumnya akibat trans!usi darah yang terkontaminasi 'irus hepatitis ). ",4,> 2. Pa'$fisi$%$&i Pembagian terdahulu mengenai tahapan metabolisme bilirubin yang berlangsung dalam 4 !ase, yaitu prehepatik, intrahepatik, pascahepatik, masih rele'an. Pentahapan yang baru menambahkan . !ase lagi sehingga pentahapan metabolisme bilirubin menjadi 2 !ase, yaitu !ase pembentukan bilirubin, transpor plasma, liver uptake, konjugasi, dan ekskresi bilier. Ikterus disebabkan oleh gangguan pada salah satu dari 2 !ase metabolisme bilirubin tersebut. 4 (ase P!a)e"a'i* 4,?

Prehepatik atau hemolitik yaitu menyangkut ikterus yang disebabkan oleh hal&hal yang dapat meningkatkan hemolisis (rusaknya sel darah merah) 1. Pembentukan ;ilirubin. +ekitar .28 sampai 428 mg bilirubin atau sekitar 5mg per kg berat badan terbentuk setiap harinya( ?8&@8< berasal dari pemecahan sel darah merah yang matang oleh sel sel retikuloendotelial, sedangkan sisanya .8&48< berasal dari protein heme lainnya yang berada terutama dalam sumsum tulang dan hati. Peningkatan hemolisis sel darah merah merupakan penyebab utama peningkatan pembentukan bilirubin. ;. *ransport plasma. ;ilirubin tidak larut dalam air, karenanya bilirubin tak terkojugasi ini transportnya dalam plasma terikat dengan albumin dan tidak dapat melalui membran gromerolus, karenanya tidak muncul dalam air seni. (ase In'!a)e"a'i* 4,?

Intrahepatik yaitu menyangkut peradangan atau adanya kelainan pada hati yang mengganggu proses pembuangan bilirubin

). 6i'er uptake. Pengambilan bilirubin melalui transport yang akti! dan berjalan cepat, namun tidak termasuk pengambilan albumin. $. Konjugasi. ;ilirubin bebas yang terkonsentrasi dalam sel hati mengalami konjugasi dengan asam glukoronik membentuk bilirubin diglukuronida 3 bilirubin konjugasi 3 bilirubin direk. ;ilirubin tidak terkonjugasi merupakan bilirubin yang tidak larut dalam air kecuali bila jenis bilirubin terikat sebagai kompleks dengan molekul am!ipatik seperti albumin. Karena albumin tidak terdapat dalam empedu, bilirubin harus dikon'ersikan menjadi deri'at yang larut dalam air sebelum diekskresikan oleh sistem bilier. Proses ini terutama dilaksanakan oleh konjugasi bilirubin pada asam glukuronat hingga terbentuk bilirubin glukuronid 3 bilirubin terkonjugasi 3 bilirubin direk. (ase Pas+a)e"a'i* 4,? Pascahepatik yaitu menyangkut penyumbatan saluran empedu di luar hati oleh batu empedu atau tumor ,. ,kskresi bilirubin. ;ilirubin konjugasi dikeluarkan ke dalam kanalikulus bersama bahan lainnya. $i dalam usus, !lora bakteri mereduksi bilirubin menjadi sterkobilinogen dan mengeluarkannya sebagian besar ke dalam tinja yang memberi warna coklat. +ebagian diserap dan dikeluarkan kembali ke dalam empedu, dan dalam jumlah kecil mencapai mencapai air seni sebagai urobilinogen. =injal dapat mengeluarkan bilirubin konjugasi tetapi tidak bilirubin tak terkonjugasi. :al ini menerangkan warna air seni yang gelap khas pada gangguan hepatoseluler atau kolestasis intrahepatik. =angguan metabolisme bilirubin dapat terjadi lewat salah satu dari keempat mekanisme ini7 o'er produksi, penurunan ambilan hepatik, penurunan konjugasi hepatik, penurunan eksresi bilirubin ke dalam empedu (akibat dis!ungsi intrahepatik atau obstruksi mekanik ekstrahepatik). 4 A. Hi"e! i%i!, inemia 'a* 'e!*$n-,&asi.in#i!e* 1. O/e! "!$#,*si 4,> Peningkatan jumlah hemoglobin yang dilepas dari sel darah merah yang sudah tua atau yang mengalami hemolisis akan meningkatkan produksi bilirubin. Penghancuran eritrosit yang menimbulkan hiperbilirubinemia paling sering akibat hemolisis intra'askular (kelainan autoimun, mikroangiopati atau hemoglobinopati) atau akibat resorbsi hematom 2

yang besar. Ikterus yang timbul sering disebut ikterus hemolitik. Konjugasi dan trans!er bilirubin berlangsung normal, tetapi suplai bilirubin tak terkonjugasi3indirek melampaui kemampuan sel hati. 1kibatnya bilirubin indirek meningkat dalam darah. Karena bilirubin indirek tidak larut dalam air maka tidak dapat diekskresikan ke dalam urine dan tidak terjadi bilirubinuria. *etapi pembentukkan urobilinogen meningkat yang mengakibatkan peningkatan ekskresi dalam urine !eces (warna gelap). ;eberapa penyebab ikterus hemolitik 7 hemoglobin abnormal (cickle sel anemia), kelainan eritrosit (s!erositosis heriditer), antibodi serum (-h. Inkompatibilitas trans!usi), dan malaria tropika berat. 2. Pen,!,nan am i%an )e"a'i* 2 Pengambilan bilirubin tak terkonjugasi dilakukan dengan memisahkannya dari albumin dan berikatan dengan protein penerima. ;eberapa obat&obatan seperti asam !la'aspidat, no'obiosin dapat mempengaruhi uptake ini. 3. Pen,!,nan *$n-,&asi )e"a'i* ",4 *erjadi gangguan konjugasi bilirubin sehingga terjadi peningkatan bilirubin tak terkonjugasi. :al ini disebabkan karena de!isiensi enAim glukoronil trans!erase. *erjadi pada 7 +indroma =ilberth, +indroma )rigler #ajjar I, +indroma )rigler #ajjar II. B. Hi"e! i%i!, inemia *$n-,&asi.#i!e* 4,> :iperbilirubinemia konjugasi 3 direk dapat terjadi akibat penurunan eksresi bilirubin ke dalam empedu.=angguan ekskresi bilirubin dapat disebabkan oleh kelainan intrahepatik dan ekstrahepatik, tergantung ekskresi bilirubin terkonjugasi oleh hepatosit akan menimbulkan masuknya kembali bilirubin ke dalam sirkulasi sistemik sehingga timbul hiperbilirubinemia. Kelainan hepatoseluler dapat berkaitan dengan 7 :epatitis, sirosis hepatis, alkohol, leptospirosis, kolestatis obat ()PB), Aat yang meracuni hati !os!or, klro!orm, obat anestesi dan tumor hati multipel. Ikterus pada trimester terakhir kehamilan hepatitis 'irus, sindroma $ubin 9ohnson dan -otor, ikterus pasca bedah. Cbstruksi saluran bilier ekstrahepatik akan menimbulkan hiperbilirubinemia terkonjugasi yang disertai bilirubinuria. Cbstruksi saluran bilier ekstrahepatik dapat total maupun parsial. Cbstruksi total dapat disertai tinja yang akolik. Penyebab tersering obstruksi bilier ekstrahepatik adalah 7 > Cbstruksi sal.empedu didalam hepar 7 +irosis hepatis, abses hati, hepatokolangitis, tumor maligna primer dan sekunder. Cbstruksi didalam lumen sal.empedu 7 batu empedu, askaris >

Kelainan di dinding sal.empedu 7 atresia bawaan, striktur traumatik, tumor saluran empedu. *ekanan dari luar saluran empedu 7 *umor caput pancreas, tumor 1mpula Datery, pancreatitis, metastasis tumor di lig.hepatoduodenale

+I+*,/ -, Penghancuran sel darah merah +enescent :emoglobin

+ /+ / penghancuran sel eritroid yang matang

:1*I *urn o'er hem $an hasil hem :,/

;ili'erdin ;ilirubin ;ilirubin =lukoronid robilinogen ,kskresi !ekal

3. Dia&n$sis -iwayat penyakit yang rinci dan pemeriksaan !isik sangat penting untuk menegakkan diagnosis penyakit dengan keluhan ikterus. *ahap awal ketika akan mengadakan penilaian klinis seorang pasien dengan ikterus adalah tergantung kepada apakah hiperbilirubinemia bersi!at konjugasi atau tak terkonjugasi. 9ika ikterus ringan tanpa warna air seni yang gelap harus di!ikirkan kemungkinan adanya hiperbilirubinemia indirect yang mungkin disebabkan oleh hemolisis, sindroma =ilbert atau sindroma )rigler #ajjar, dan bukan karena penyakit hepatobilier. Keadaan ikterus yang lebih berat dengan disertai warna urin yang gelap menandakan penyakit hati atau bilier. 9ika ikterus berjalan sangat progresi! perlu di!ikirkan segera bahwa kolestasis lebih bersi!at ke arah sumbatan ekstrahepatik (batu saluran empedu atau keganasan kaput pankreas). > Kolestasis ekstrahepatik dapat diduga dengan adanya keluhan sakit bilier atau kandung empedu yang teraba. 9ika sumbatan karena keganasan pankreas (bagian kepala3kaput) sering timbul kuning yang tidak disertai gajala keluhan sakit perut ( painless jaundice). Kadang&kadang bila bilirubin telah mencapai kadar yang lebih tinggi, warna kuning pada sklera mata sering memberi kesan yang berbeda dimana ikterus lebih memberi kesan kehijauan (greenish jaundice) pada kolestasis ekstrahepatik dan kekuningan (yellowish jaundice) pada kolestasis intrahepatik. > $iagnosis yang akurat untuk suatu gejala ikterus dapat ditegakkan melalui penggabungan dari gejala&gajala lain yang timbul dan hasil pemeriksaan !ungsi hepar serta beberapa prosedur diagnostik khusus. +ebagai contoh, ikterus yang disertai demam, dan terdapat !ase prodromal seperti anoreksia, malaise, dan nyeri tekan hepar menandakan hepatitis. Ikterus yang disertai rasa gatal menandakan kemungkinan adanya suatu penyakit Eanthomatous atau suatu sirosis biliary primer. Ikterus dan anemia menandakan adanya suatu anemia hemolitik. ?

PASIEN IKTERUS ANAMNESA0 PEM (ISIK USG TANPA DILATASI DILATASI

E1ALUASI NONOBSTRUKTI( 2Bi$"si Li/e! 34

DISANGKA OBSTRUKSI

BATU 5BD OBSTRUKSI RENDAH KELAINAN PANKREAS

OBSTRUKSI HILUS

PT5 ER5P ER5P 6.7 E*s'!*asi a', 6.7 S'en'in& 6.7 Si'$%$&i.Bi$"si 6.7 D!enase i%ie! MR5P PT5 6.7 D!enase i%ie! 6.7 S'en'in& 6.7 Si'$%$&i.Bi$"si

DIAGNOSA JELAS 8a Ti#a* Ti#a*

PT5

TERAPI 8ANG SESUAI

ER5P

=ambar 5. 1logaritma diagnosis ikterus Cbstruksi 5

4. Peme!i*saan Pen,n-an& $arah rutin

Pemeriksaan darah dilakukan unutk mengetahui adanya suatu anemia dan juga keadaan in!eksi. "8 rin

*es yang sederhana yang dapat kita lakukan adalah melihat warna urin dan melihat apakah terdapat bilirubin di dalam urin atau tidak. F ;ilirubin

Penyebab ikterus yang tergolong prehepatik akan menyebabkan peningkatan bilirubin indirek. Kelainan intrahepatik dapat berakibat hiperbilirubin indirek maupun direk. Kelainan posthepatik dapat meningkatkan bilirubin direk. "8 1minotrans!erase dan alkali !os!atase *es serologi hepatitis 'irus

Ig/ hepatitis 1 adalah pemeriksaan diagnostik untuk hepatitis 1 akut. :epatitis ; akut ditandai oleh adanya :;+1g dan deteksi $#1 hepatitis ;."8 ;iopsi hati

:istologi hati tetap merupakan pemeriksaan de!initi! untuk ikterus hepatoseluler dan beberapa kasus ikterus kolestatik (sirosis biliaris primer, kolestasis intrahepatik akibat obat& obatan (drug induced). "8 Pemeriksaan pencitraan += abdomen, )* +can, /-I sering bisa menemukan metastasis dan penyakit

Pemeriksaan pencitraan sangat berharga ubtuk mendiagnosis penyakit in!iltrati! dan kolestatik. !okal pada hati. "8 ,ndoscopic -etrograd )holangiopancreatography (,-)P) dan P*) (Percutans *ranshepatic )olangiography). ,-)P merupakan suatu perpaduan antara pemeriksaan endoskopi dan radiologi untuk mendapatkan anatomi dari sistim traktus biliaris (kolangiogram) dan sekaligus duktus pankreas (pankreatogram). ,-)P merupakan modalitas yang sangat berman!aat dalam membantu diagnosis ikterus bedah dan juga dalam terapi sejumlah kasus ikterus bedah yang inoperabel.. Indikasi ,-)P diagnostik pada ikterus bedah meliputi7 . a. Kolestasis ekstra hepatik "8

b. Keluhan pasca operasi bilier c. Keluhan pasca kolesistektomi d. Kolangitis akut e. Pankreatitis bilier akut. $i samping itu kelainan di daerah papila Dateri (tumor, impacted stone) yang juga sering merupakan penyebab ikterus bedah dapat terlihat jelas dengan teknik endoskopi ini. . 9. Pena'a%a*sanaan Pengobatan jaundice sangat tergantung penyakit dasar penyebabnya. 9ika penyebabnya adalah penyakit hati (misalnya hepatitis virus), biasanya jaundice akan menghilang sejalan dengan perbaikan penyakitnya. ;eberapa gejala yang cukup mengganggu misalnya gatal (pruritus) pada keadaan kolestasis intrahepatik, pengobatan penyebab dasarnya sudah mencukupi. F 9ika penyebabnya adalah sumbatan bilier ekstra&hepatik biasanya membutuhkan tindakan pembedahan, ekstraksi batu empedu di duktus, atau insersi stent, dan drainase 'ia kateter untuk striktura (sering keganasan) atau daerah penyempitan sebagian. ntuk sumbatan maligna yang non&operabel, drainase bilier paliati! dapat dilakukan melalui stent yang ditempatkan melalui hati (transhepatik) atau secara endoskopik (,-)P).? Pada sejumlah pasien ikterus bedah yang mempunyai risiko tinggi dapat dilakukan G,-)P terapeutikG. Prinsip dari ,-)P terapeutik adalah memotong s!ingter papila Dateri dengan kawat yang dialiri arus listrik sehingga muara papila menjadi besar (spingterotomi endoskopik). Kebanyakan tumor ganas yang menyebabkan obstruksi biliaris sering sekali inoperabel pada saat diagnosis ditegakkan.. Papilotomi endoskopik dengan pengeluaran batu telah menggantikan laparatomi pada pasien dengan batu di duktus kholedokus. Pemecahan batu di saluran empedu mungkin diperlukan untuk membantu pengeluaran batu di saluran empedu.

""

IKTERIK Anamnesa0 Pem. (isi*0 La 2'e!mas,* L(T410203040;

PRE HEPATIK E'i$%$&i :4 & O a' & He!e#i'e! & Gan&&,an )em$%i'i*

HEPATIK E'i$%$&i :2 & A%*$)$% & O a' & 1i!,s & T$*sin & Se"sis & Infi%'!a'if USG174 Se!$ma!*e!174 5T S+an172 Bi$"si172

POST HEPATIK E'i$%$&i :2 7In'!a%,men: Ba',0 s'!i*',!0 +a+in& 7E*s'!a%,men: 5a "a"i%%a0 5a #,$#en,m0 5a +a",' "an+!eas0 massa #i if,!+a'i$ 2+)$%an&i$ +a0 )e"a'$ma0 *is'a0 a ses4 USG1740;. MR5P< 2,'* #ia&n$s'i*4 ER5P; 2#ia&n$s'i* = 'e!a"e,'i*4 En#$s+$"i+ '!ea'men' 9

< O"'i$na% 2 $%e) #i%a*,*an i%a mem,n&*in*an4

Ba',0 5a+in& e*s'!a*si


Bi%a &a&a%

N$n Ba',: S'!i*',! s'en' PTBD

Bi%a &a&a%

Ren#ea/$,> 2ER5P4 'e+)ni?,e

O"e!asi . Pa%ia'if D!aina&e

".

;. P!$&n$sis Kolestatis ,in!eksi saluran empedu (kolangitis akut) nanah dalam saluran empedu (kolangitis akut piogenik atau kolangitis supurati!). Kematian juga dapat terjadi akibat syok septic dan kegagalan berbagai organ. 1pabila penyebabnya tumor ganas maka mempunyai prognosis jelek.

"4

BAB III PENUTUP


". +impulan Ikterus adalah perubahan warna kulit, sklera mata atau jaringan lainnya (membran mukosa) yang menjadi kuning karena pewarnaan oleh bilirubin yang meningkat kadarnya dalam sirkulasi darah. ntuk pendekatan terhadap pasien ikterus perlu ditinjau kembali pato!isiologi terjadinya peninggian bilirubin indirek atau direk.. Pada banyak pasien ikterus dengan anamnesis dan pemeriksaan !isik yang teliti ditambah dengan pemeriksaan laboratorium yang sederhana, diagnosis dapat ditegakkan. #amun tidak jarang diagnosis pasti masih sukar ditetapkan, sehingga perlu di!ikirkan berbagai pemeriksaan lanjutan. .. +aran Penulis menyadari penulisan re!rat ini masih jauh dari sempurna. Cleh karena itu, kritik dan saran membangun dari pembaca sangat kami harapkan demi kesempurnaan re!rat ini dimasa yang akan datang.

"5

DA(TAR PUSTAKA ". +chwartA +I. /ani!estations o! =astrointestinal $esease. $alam 7 Principles o! +urgery !i!th edition, editor 7 +chwartA, +hires, +pencer. +ingapore 7 /c=raw&:ill, "F@F. "8F"&"8FF .. 6esmana. ,ndoscopic -etrograde )holangio Pancreatography (, - ) P) diagnostik dan terapeutik pada Cbstruksi ;iller. :ttp733www.kalbe.co.id. Hdiakses .8 juli .8".I 4. 1nonim. Ikterus. :ttp733ilmukedokteran.net. Hdiakses .8 9uli .8".I 5. /edline Plus. ;ilirubin. :ttp733www.nlm.nih.go'. Hdiakses .8 9uli .8".I 2. 1nonim. =allensteine. :ttp733www.internisten&im&netA.de. Hdiakses .8 9uli .8".I >. )ampbell 0). 9aundice. :ttp733www.Jub.ac.uk. Hdiakses .8 9uli .8".I ?. 1nonim. 9aundice. :ttp733www.wrongdiagnosis.com Hdiakses .8 9uli .8".I @. /edline Plus. ,ndoscopic -etrograde )holangio Pancreatography (,-)P). :ttp733www.nlm.nih.go'. Hdiakses .8 9uli .8".I F. +ulaiman 1. Pendekatan Klinis pada Pasien Ikterus. $alam ;uku 1jar Ilmu Penyakit $alam 9ilid III edisi ID. 9akarta 7 Pusat penerbitan $epartemen Ilmu Penyakit $alam 0K I. .88>. 5..&5.2 "8. $a'ey P. Ikterus. $alam 7 1t a =lace /edicine. 9akarta 7 ,rlangga /edical +eries, .88>. "". Pratt +, Kaplan //. 9aundice. In7 Kasper $6, 0auci 1+, 6ongo $6, ;raunwald ,, :auser +6, 9ameson 96. :arrisons Principles o! Internal /edicine Dol.".">th ed. +1, /c =raw:ill, .882.p..58

"2