34607

MSJ18810.1177/1352458511434607Kampman et al.Multiple Sclerosis Journal

Research Paper

MUL !"L# S$L#%&S!S MSJ J&U%'(L

Effect

of vitamin

D
3

on relapses, disease progression, and measures of function in persons with multiple sclerosis: exploratory outcomes from a dou le! lind randomised controlled trial
"argitta # $ampman%,&, 'inn ( )teffensen&,3, )vein * "ellgren&,3 and 'one +,rgensen4,-,6

supplementatio n

. stract 'atar ela/ang: Ka)ar tin**i +itamin , )apat men*uran*i risi-o -am.u/ )an per-em.an*an pen0a-it )i s-lerosis0 "etode: "erco.aan ter-ontrol ran)omise) 0an* 162min**u ini )irancan* untu- menilai e3e- suplementasi +itamin ,3 pa)a -epa)atan mineral tulan* pa)a oran* )en*an s-lerosis. Suplementasi )en*an 20.000 !U +itamin ,3 min**uan men*an*-at serum rata2rata 252/i)ro-si +itamin , 4255&67,8 121 nmol/L. /e )iu.a/ niat untu- men*o.ati analisis termasu- 35 oran* )alam -elompo- +itamin ,3 )an 33 )alam -elompo- plase.o. "eserta 0an* usia 21 sampai 50 ta/un )an sepenu/n0a (m.ulatori 4me)ian )iperluas -ecacatan Status s-ala 4#,SS8 2.58. Kita mempela9ari e3e- melen*-api +itamin ,3 pa)a /asil e-splorasi an*-a -e-am.u/an ta/unan 4(%%8: #,SS: multiple sclerosis -omponen 3un*sional -omposit 4MS;$8: -e-uatan cen*-eraman: )an -elela/an0 (asil< Setela/ min**u 16: a)a ti)a- a)a per.e)aan 0an* si*ni3i-an antara -elompo-2-elompo- )i (%% 4a.solut per.e)aan 0:10: 15= $!20.07 untu- 0.27> p ? 0:258: #,SS 4a.solut per.e)aan20.01: 15= $!20.35 /in**a 0:35> p ? 0.178: MS;$ -omponen: -e-uatan cen*-eraman: atau -elela/an. $esimpulan< Suplementasi )en*an 20.000 !U +itamin ,3 min**uan ti)a- menim.ul-an e3e- men*untun*-an pa)a /asil 0an* .er-aitan )en*an s-lerosis )iu-ur. Stu)i ini ti)a- )i)u-un* untu- alamat /asil -linis: tetapi ti)a- a)a /asil 0an* su*esti3 e3e- pa)a populasi titi-n0a sepenu/n0a (m.ulatori oran* )en*an s-lerosis. $eywords multiple sclerosis: %$ : +itamin ,: #,SS: relapse rate: multiple sclerosis 3unctional composite: *rip stren*t/: 3ati*ue se+erit0 score
,ate recei+e)< 23r) (u*ust 2011> re+ise)< 4t/ 'o+em.er 2011> 30t/ 'o+em.er 2011> accepte)< 8t/ ,ecem.er 2011

"en)a/uluan
Kan)un*an +itamin ) ren)a/ tela/ men0eli)i-i se.a*ai en+iron 2 mental 3a-tor risi-o untu- .e.erapa sclerosis.1:2 Selan9utn0a: -a)ar tin**i +itamin , )apat mence*a/ -am.u/ )an per-em.an*an pen0a-it. Memili-i +ariasi )alam an*-a -e-am.u/an: )iperluas -ecacatan Status s-ala 4#,SS8: penan)a pera)an*an: )an 9umla/ lesi otapa)a *am.ar resonansi ma*neti-: )en*an .e.erapa pen*ecualian: menun9u--an pola 0an* .isa .er/u.un*an )en*an +ariasi )alam U@% e-sposur )an status +itamin ,:

)en*an )emi-ian menun9u--an pen0a-it memo)i3i-asi e3e- +ita2min ) )alam .e.erapa sclerosis.2:3 palin* me0a-in-an: -am.u/ tin*-at menurun /in**a 12= untu- setiap penin*-atan 10 mene*as-an nmol/L serum 252 /i)ro-si +itamin , 425 5&67,8 )i stu)0.4 pen*amatan prospec2ti+e

5 1

$entre 3or $linical %esearc/ an) #)ucation: Uni+ersit0 6ospital o3 'ort/ 'orAa0: romsB: 'orAa0. 2 ,epartment o3 $linical Me)icine: Uni+ersit0 o3 romsB: romsB: 'orAa0. 3 ,epartment o3 'eurolo*0: Uni+ersit0 6ospital o3 'ort/ 'orAa0: romsB: 'orAa0. 4 ,epartment o3 $ommunit0 Me)icine: Uni+ersit0 o3 romsB: romsB: 'orAa0.

,epartment o3 6ealt/ an) $are Sciences: Uni+ersit0 o3 romsB: romsB: 'orAa0. 6 ,epartment o3 $linical /erapeutic Ser+ices: Uni+ersit0 6ospital o3 'ort/ 'orAa0: romsB: 'orAa0. 1orresponding author: Mar*itta . Kampman: $entre o3 $linical %esearc/ an) #)ucation: Uni+ersit0 6ospital o3 'ort/ 'orAa0: 1038 romsB: 'orAa0. #mail< mar*itta.-ampmanCunn.no

Kampman et al.

erlepas )ari e3e- 0an* mun*-in pa)a a-ti+itas pen0a-it: a)a alasan untu- men*an**ap .a/Aa +itamin , )apat menin*-at-an s-lerosis *e9ala seperti men*uran*i -e-uatan )an -ipra/ -ontrol otot: pen0eleAen*an 3un*si -o*niti3 5: 6 )an 3ati*ue.7 162min**u ini aca- ter-ontrol )irancan* untu- menilai e3e- suplementasi +itamin ,3 pa)a -epa)atan mineral tulan* pa)a oran* )en*an s-lerosis. Suplementasi )en*an 20.000 !U +itamin ,3 min**u men*an*-at serum rata2rata 25 4&68 , )ari 50 untumene*as-an nmol/L 121: tapi inter+ensi ti)a- mence*a/ loss.8 tulan* )i sini -ami melapor-an e3e- )ari )osis tin**i +itamin ,3 pa)a /asil e-splorasi an*-a -e-am.u/an ta/unan 4(%%8: #,SS: multiple sclerosis -omponen 3un*sional -omposit 4MS;$8: -e-uatan cen*-eraman: )an -elela/an.

Interventio n
"en*o.atan a-ti3 a)ala/ 20.000 !U +itamin ,3 4c/olecalci32#rol ;G8 se-ali semin**u: )i-elola se.a*ai se.ua/ -apsul ,e-ristol H 4Mi.e Fm.6 (rIneimittel: Jre/na: Jerman8. !)enti- plase.o -apsul 0an* )ise)ia-an ole/ pro)usen ,e-ristol H 4SK!SS topi (F: Kirc/.er*: SAiss8. ,e-ristol H -apsul 0an* )ianalisis ole/ la.oratorium in)epen)en2pi)ato. %ata2rata c/olecalci3erol -onten )iu-ur )alam 10 -apsul a)ala/ 18:120 !U per -apsul: 0an* )alam .atas 10= 0an* )iterima ole/ pi/a.erAenan* #U. "eserta )iiIin-an untu- melan9ut-an +itamin , -en0al n0ata mere-a )i*una-an pa)a aAal. Semua peserta menerima 500 m* elemental -alsium /arian: )i.eri-an se.a*ai ta.let -un0a/ ;en)er Kei3a H 4-alsium -ar.onat: Kei3a (S: &slo: 'orAe*ia8. "eserta 0an* memili-i saluran cerna e3e- sampin* )i-ait-an )en*an Kei3a Kalsium H )i/enti-an suplemen cal2cium 9i-a mere-a memili-i asupan -alsium 0an* )iper-ira-an seti)a-n0a 800 m*//ari. Ji-a asupan -alsium le.i/ ren)a/: mere-a .erali/ -e -alsium San)oI H e33er+escent ta.let 4-alsium *lu-onat la-tat )an -alsium -ar.onat: San)oI (/S: &)ense: ,enmar-8 0an* le.i/ .ai- )itoleransi. Kepatu/an )an -eamanan "eserta 0an* )itaAar-an pen*in*at untu- men*am.il o.at stu)i ole/ pesan te-s mo.ile telepon min**uan. Kepatu/an ter/a)ap stu)i o.at )ie+aluasi ole/ men*/itun* -apsul 4-epatu/an 4=8 ? 49umla/ -apsul 0an* )i-onsumsi / 9umla/ -apsul 0an* /arus tela/ )i-onsumsi8 L 1008. "eserta )ian**ap mele-at 9i-a mere-a tela/ )iam.il se-uran*2 -uran*n0a 80= stu)i o.at. "eserta )i)i)i- tentan* tan)a2 tan)a -linis /0percalcaemia )an -a)ar -alsium ionise) serum )itentu-an setiap 12 min**u. #3e- sampin* )inilai setiap min**u 12 melalui telepon: pa)a min**u -un9un*an stu)i 48 )an 16 )an )alam -asus penerimaan ruma/ sa-it. "eristiAa meru*i-an 0an* serius )an ta- ter)u*a me)i2cal peristiAa )ilapor-an -epa)a .a)an o.at2o.atan 'orAe*ia )an -epa)a Komite eti-a.

"ethods Trial design

!ni a)ala/ pusat tun**al: stu)i seim.an* ran)omise) )ou.le 2 .uta: -ontrol plase.o: paralel2*roup: 16 min**u 0an* men*i-uti proto-ol 0an* )itetap-an untu- analisis #n)point utama serta e-splorasi. "enelitian )ila-u-an )i ,epartemen 'eurolo*i: Uni+ersit0 6ospital utara 'orAe*ia: satu2 satun0a la0anan neurolo*i )i roms )an ;innmar-: $ount0 Utara 'orAe*ia. "enelitian tela/ )isetu9ui ole/ Komite %e*ional untu- me)is )an -ese/atan penelitian eti-a. Semua peserta mem.eri-an persetu9uan tertulis. Si)an* ter)a3tar pa)a -linis 2 rials.*o+ 4!, '$ 007854738.

Participan ts
"asien 0an* memenu/i s0arat untu- )imasu--an 9i-a mere-a ta/un 18D50 )en*an s-lerosis -linis pasti menurut -riteria Mc,onal) )an S-or #,SS E4.5.1: 10 -riteria pen*ecualian< -eti)a-mampuan untu- .er9alan 500 m atau le.i/> Se9ara/ -on)isi atau pen0a-it 0an* mempen*aru/i tulan*> -e/amilan atau men0usui selama 6 .ulan> pen**unaan o.at tulan*2a-ti3 selain intra+ena metil2 pre)nisolone untu- peraAatan -am.u/> Se9ara/ nep/ro2 lit/iasis selama 5 ta/un se.elumn0a> menopause )i)e3inisi-an )en*an ti)a- memili-i menstruasi re*uler> -een**anan untu- men**una-an -ontrasepsi 0an* sesuai. es -e/amilan 46$F )alam serum8 )ila-u-an )i semua peserta perempuan )i la0ar2in*. (liran peserta melalui stu)i )itun9u--an )alam *am.ar 1.

Randomisatio n
Statisti- )i pusat penelitian -linis: 0an* .u-an se.ali-n0a terli.at )alam penelitian: )ila-u-an ran)omisa2tion ole/ .lo- enam: .ertin*-at ole/ se-s: )en*an prose)ur tersem.un0i: )i/asil-an -omputer ran)omisation. 'omor i)enti3i-asi2-ation )an se9umla/ ran)omisation )icipta-an untu- setiap peserta. Semua stu)i personil )an peserta 0an* .uta untu- pen*o.atan tu*as untu- )urasi stu)i.

Data collection
Stu)i .an)in* )ila-u-an )i Uni+ersit0 6ospital utara 'orAe*ia 4Unit perco.aan -linis )an ,epartemen 'eurolo*i8.

Procedur es

Multiple Sclerosis Journal 18(8 M. .K.: L.6.S. atau S.!.M. )ila-u-an eLami2ne*ara penu/ 3isi- )an status neurolo*is 0an* len*-ap )ari KurtI-e mana #,SS )itentu-an pa)a setiap -un9un*an stu)i.

Enrolment

Patients identified by chart review and invited to participate (November 2007, n = 153)

e!c"#ded $ 53 did not respond or dec"ined to participate $ 13 did not meet inc"#sion criteria Combined screening and baseline visit (January/February 2008, n = 87) 1 did not meet inc"#sion criteria 71 randomi%ed (&pri" 200')

llocation

35 a""ocated to vitamin (3 20,000 )* a wee+ and 500 m, ca"ci#m dai"y

3 a""ocated to a wee+"y p"acebo caps#"e and 500 m, ca"ci#m dai"y

Follo!"u# !ee$ %8 (February/&arc' 200(, n = )8) Follo!"u# !ee$ () (January/February 20*0, n = )7)

None "ost to fo""ow-#p

3 discontin#ed st#dy medication before wee+ .' d#e to persona" reasons 1 discontin#ed st#dy medication at wee+ 0 d#e to pre,nancy nalysis

35 inc"#ded in intention to treat ana"ysis

33 inc"#ded in intention to treat ana"ysis

2igure %0 ;loA o3 t/e participants t/rou*/ t/e stu)0: as pu.lis/e) pre+iousl0.8

s-lerosis .eratn0a s-ala 4MSSS8 a)ala/ .erasal )ari #,SS )an )urasi )isease.11 nurses.12 -e-uatan /e MS;$ )inilai ole/ terlati/ /an)*rip 4-"a8 )itentu-an

men**una-an +i*orimeter Martin 4#lme) !nc: ())ison: !L: US(8. Kelela/an )inilai ole/ +ersi 'orAe*ia KruppMs -elela/an -epara/an s-ala 4;SS8.13 Kam.u/ )i)e3inisi-an se.a*ai .aru neurolo*is a.normal2it0 atau -emunculan )ari -elainan neurolo*is se.elumn0a )iamati .erlan*sun* seti)a-n0a 24 / )an )i)a/ului ole/ -ea)aan neurolo*is cu-up sta.il atau menin*-at-an selama seti)a-n0a 30 /ari: )alam -etia)aan )emam atau in3e-si )i-eta/ui. 07.30216.00 ,iperinta/-an untu- men*/u.un*i Klini- se*era -eti-a men*alami .aru atau .erulan* s0mp2toms neurolo*is. Mere-a 9u*a mempertan0a-an tentan* ter9a)in0a -am.u/ stu)i .an)in* )an )alam 122min**uan telepon con2tacts.

Kam.u/ /an0a men*ara/ -e masu- ruma/ sa-it )apat )ian)al-an )inilai. &le/ -arena itu: (%% .erasal )ari intra 2 +ena met/0lpre)nisolone 4i+M"82)iperla-u-an -am.u/ selama stu)i 4(pril 2008 sampai Januari 20108 )an: retrospe-ti3: selama perio)e pra2Stu)i per.an)in*an 4(pril 2006 sampai Januari 20088. Kam.u/ ini )iperla-u-an )en*an i+M" 1* selama ti*a /ari .erturut2 turut.

!lood tests
Setiap min**u 12: tes )ara/ rutin termasu- ionise) cal2cium )ila-u-an. Serum )i-umpul-an untu- men*u-ur2ment 25 4&68 ,. Semua serum 25 4&68 , pen*u-uran pa)a aAal )an pa)a min**u 16 )ila-u-an pa)a a-/ir menan*2ter: pa)a .ulan Januari )an ;e.ruari 2008 )an 2010: masin*2masin*. es la.oratorium: -ecuali serum 25 4&68 ,: )ila-u-an )i )epartemen -imia -linis: Uni+ersita

s %uma/ sa-it )ari utara 'orAe*ia. Jatc/ analisis serum 254&68 , -onsentrasi ole/ mass spectroscop014 )apat )ila-u-an pa)a /ormon La.orator0: 6au-elan) Uni+ersit0 6ospital: Jer*en: 'orAe*ia. )i.aAa -e )epan untu- analisis en)point pa)a seoran* Aanita 0an* menin**al-an stu)i -arena -e/amilan. &le/ men*/itun* -apsul: semua mata pela9aran 0an* le.i/ )ari 80= mele-at 4.erarti 18=: .er.a*ai 802100=8. Keti-a memasu-i stu)i: 38= )ari par2ticipants )i*una-an suplemen +itamin ,: pa)a a-/ir stu)i proporsi ini a)ala/ 25=. "a)a min**u -e216: 1/32 peserta )alam -elompoplase.o )an 7/35 )i -elompo- inter+ensi )i*una-an sup2 plement 0an* men*an)un* 100 /in**a 400 !U +itamin ,3. Mere-a men**una-an suplemen +itamin ,: )elapan mata pela9aran )alam -elompo- plase.o )an ti*a )i -elompointer+ensi )i*una-an 400 !U 0an* pro2+i)e) ole/ sesen)omin0a- i-an co). Sala/ satu peserta )alam -elompoplase.o )i*una-an suplemen 0an* men*an)un* total 1210 !U +itamin , )an memili-i nilai 4&68 , serum 25 mene*as-an nmol/L 101 pa)a aAal )an mene*as-an nmol/L 18 pa)a min**u -e216. Stu)i o.at )itoleransi tanpa e3e- sampin* -linis )an .io-imia 0an* .uru-. Sala/ satu peserta )alam setiap pen*o.atan len*an men*alami peristiAa uneL2tela/ mela-u-an tin)a- me)is 0an* ti)a.er/u.un*an )en*an stu)i me)i2-ation. Kara-teristi- )asar )emo*ra3is )an -linis ti)a- .er.e)a antara -elompo4 a.el 18. Semua pasien memili-i s-lerosis relapsin*Dremittin*. u9u/ peserta )i setiap len*an peraAatan tela/ Msclerosis 9ina- mul2tipleM menerap-an -riteria 0an* .aru sa9a )iusul-an< #,SS E 2 )en*an seti)a-n0a 10 ta/un )ari pen0a-it )uration.15 Fam.ar 2 menun9u--an serum 25 tin*-at 4&68 , pa)a aAal )an pa)a min**u 16 )i -e)ua pen*o.atan len*an. Semua serum 25 4&68 , meas2urements )i )asar )an Min**u 16 )ila-u-an pa)a a-/ir musim )in*in: pa)a .ulan Januari )an ;e.ruari 2008 )an 2010: masin*2masin*. Serum 25 4&68 , nilai2nilai )an /asil +aria2.les )i aAal: pa)a min**u -e216: )an peru.a/an selama masa stu)i: serta per.e)aan antara plase.o )an +ita2min ,3 *rup a-an )itampil-an )alam ta.el 2. ,i -elompo- inter+ensi: -a)ar serum 4&68 , 25 O75 mene*as-an nmol/L ti.a )i 32 )ari 35 peserta )an 28/35 480=8 memili-i nilai2nila

"utcome s
Kami menilai e3e- )ari inter+ensi pa)a serum 254&68 ,: (%%: #,SS: MS;$ -omponen: -e-uatan cen*-eraman )an ;SS selama semin**u 16 lama -ulia/. (nalisis )ila-u-an sesuai )en*an rencana analisis pra2)itetap-an. "opulasi niat2to2treat mo)i3i-asi termasu- semua peserta 0an* tela/ menerima seti)a-n0a satu )osis o.at stu)i )an )isa9i-an pa)a satu -un9un*an tin)a- lan9ut.

Statistical anal#sis
(nalisis su)a/ )imo)i3i-asi niat untu- men*o.ati. ,alam /al nilai2nilai 0an* /ilan*: pen*u-uran tera-/ir )i.aAa -e )epan untu- analisis en)point. "earson -orelasi -oe3isien 4r8 0an* )i/itun* untu- .i+ariate -orelasi. "er.an)in*an antara -elompo- )i.uat men**una-an tes $/i2-ua)rat untu- proporsi: sisAa t2test untu- terus2menerus )ata: )an MannDK/itne0 tes U untu- )ata 0an* ti)a- .iasan0a )is2 )alam. "otensi con3oun)ers )an intera-si 0an* con2si)ere) )alam mo)el re*resi linear 0an* men*an)un* +aria.el )ata 9enis -elamin )an usia: )an )asar pa)a JM!: #,SS: 25 , 4&68: .eta inter3eron pen**unaan )an )urasi s-lerosis. Semua analisis statisti- )ila-u-an men**una-an S"SS 17:0 untu- Kin)oAs. p2nilai N 0:05 )ian**ap si*ni3i-an secara statisti-.

3esults
Fam.ar 1 menun9u--an aliran peserta melalui stu)i. i*a peserta men*un)ur-an )iri )ari stu)i -arena alasan pri.a)i se.elum pemeri-saan lan9utan pertama. 07.302$elana satu )alam -elompo- plase.o )i/enti-an o.at stu)i pa)a min**u -e214 -arena nep/rolit/iasis. "en*u-uran )ari min**u 48 i
#a le %0 ,emo*rap/ical an) .aseline c/aracteristics.

4itamin D3 n ? 35

5lace o n ? 33

SeL : Aomen: n 4=8 24 4618 24 4738 (*e: 0ears: mean 4ran*e8 40 421D508 41 426D508 JM!: -*/m2: mean 4ran*e8 28 421D418 26 418D408 ,uration o3 MS 3rom 3irst s0mptom: 0ears: mean 4ran*e8 11 41D278 10 42D268 #,SS: me)ian 4ran*e8 2.5 40D4.58 2.0 40D4.58 MSSS: mean 4ran*e8 3.6 40.2D8.18 3.2 40.2D8.18 !ntra+enous met/0lpre)nisolone e+er treate) .e3ore enterin* t/e stu)0: n 4=8 13 4378 13 4318 cumulati+e )ose: *: me)ian 4ran*e8 6 43D438 6 43D338 ,isease mo)i30in* treatment Ait/ inter3eron .eta: n 4=8 16 4468 15 4468 *latiramer acetate: n 4=8 1 438 1 438 nataliIuma.: n 4=8 0 408 1 438
JM!< .o)0 mass in)eL> #,SS< #Lpan)e) ,isa.ilit0 Status Scale 4scores ran*e 3rom 0 to 10: Ait/ /i*/er scores in)icatin* Aorse 3unction8> MSSS< MS se+erit0 scale.

P"acebo /itamin (3

-am.u/: )an 12 )ari 20 -am.u/ )ilapor-an secara total: ter9a)i pa)a 21 partisipan 431=8 0an* memili-i pen0a-it 9an*-a Aa-tu 5 ta/un atau -uran* pa)a aAal. i)a- -am.u/ sin*le )ire-am )i 11 428=8 pasien )en*an pen0a-it 9an*-a Aa-tu 6 sampai 10 ta/un. %ata2rata Aa-tu untu- pertama -am.u/ a)ala/ min**u 21 )i )alam -elompo- plase.o )an 31 min**u )alam -elompo- +itamin ,3 4p ? 0.488. "eru.a/an )alam (%% ti)a- .er.e)a un*-apan2cantl0 antara -elompo-. Selama stu)i: memo)i3i-asi pen*o.atan pen0a-it ini )imulai )en*an .eta inter3eron pa)a satu pasien )alam -elompo- plase.o )an ti*a pasien )alam +ita2min ,3 *rup. "en*o.atan )iu.a/ )ari +ersi .eta inter3eron atau *latiramer asetat nataliIuma. pa)a satu pasien )alam setiap *rup. "eru.a/an )alam #,SS ti)a- .er.e)a secara si*ni3i-an antara )ua -elompo-: .e*itu pula proporsi pasien )en*an peru.a/an )alam #,SS 4plase.o/+itamin ,3< ti)a- .eru.a/ /u.un*an antara 25 4&68 , pa)a aAal )an )asar #,SS 4r ? 0:15> p ? 0.248: MSSS 4r ? 0.11> p ? 0:128: atau pra2stu)i

2igure &0 JoLplot o3 serum 254&68, le+els at .aseline an) Aee- 16 in .ot/ treatment arms. JoLes mar- me)ians an) Puartiles: A/is-ers mar- /i*/est an) loAest +alues: circles maroutliers.

O100 mene*as-an nmol/L. "a)a a-/ir stu)i: 8/33 424=8 )ari 07.30216.00 )alam -elompo- plase.o memili-i nilai serum 4&68 , 25 O 75 mene*as-an nmol/L )an )ua memili-i nilai2nilai O 100 mene*as-an nmol/L 4menin*-at )ari 87.6 men9a)i 100 )an 65.7 untu- 106 mene*as-an nmol/L: masin*2masin*> ti)a- a)a peru.a/an )alam pen**unaan suplemen )ilapor-an8."roporsi .e.as -am.u/ mata pela9aran ti)a- .er.e)a antara len*an +itamin ,3 )an len*an plase.o 4masin*2ti+el0: 83 )an 88=> p ? 0.568. Sepulu/ pasien: empat )i -elompo- pla2ce.o )an enam -elompo- +itamin ,3: men*alami seti)a-n0a satu i+M"2 )iperla-u-an -am.u/. Lima ti)a- )io.ati -am.u/ )ilapor-an ole/ pasien pa)a tin)a-2lan9ut telepon atau -un9un*an -lini- )an satu -am.u/ per*i tanpa )i-eta/ui ole/ pasien: sementara )e3isit sensori- 0an* .aru )itemu-an pa)a pemeri-saan -linis. 8 )ari 13 i+M"2)iperla-u-an

'ilai2nilai MS;$ )ari min**u 48 )i.aAa -e )epan untuanalisa en)point )alam oran* 0an* tela/ men)erita ce)era -epala rin*an sesaat se.elum pen*u9ian. ()a ti)a- a)a Statisti- si*2ni3icant per.e)aan )alam peru.a/an antara -elompo- )ari sala/ satu ti*a tes 0an* ter)iri )ari MS;$."eru.a/an )alam -e-uatan cen*-eraman ti)a.er.e)a secara si*ni3i-an antara )ua -elompo-.S-or ;SS pa)a aAal ti)a- terse)ia untu- seoran* Aanita )i -elompopen*o.atan: )an nilai )ari stu)i min**u 48 )i.aAa -e )epan untu- lima peserta )en*an )ata 0an* /ilan* pa)a min**u -e2 16. ()a peru.a/an 0an* si*ni3i-an secara statisti- )alam ;SS antara -elompo- (nalisis re*resi men*un*-ap-an ti)amemusin*-an +aria.el atau intera-si antara +aria.el. Men0esuai-an untu- nilai2nilai 254&68 , aAal ti)amen*u.a/ /asil: 9u*a ti)a- termasu- pasien /an0a )i -elompo- inter+ensi )en*an ren)a/ 25 4&68 , pa)a min**u 16 )aripa)a pa)a aAal 4/asil ti)a- )itampil-an8.

Discussion
,i sini -ami melapor-an /asil e-splorasi )ari si)an* 162 min**u .erlari2)omise) )i-en)ali-an 0an* pa)a aAaln0a )irancan* untu- menilai e3e- )ari )osis tin**i +itamin ,3 suplementasi pa)a -epa)atan mineral tulan* pa)a oran* )en*an .e.erapa sclerosis.8 ( )osis min**uan 20.000 !U +itamin ,3 menin*-at serum +ita2min , untu- tin*-at rata2 rata 121 mene*as-an nmol/L: tapi ti)a- muncul untumempen*aru/i pen0a-it seperti 0an* )inilai ole/ lan*-a/2 lan*-a/ -e*iatan pen0a-it: tes 3un*sional: )an -elela/an

-epara/an S-or. Stu)i ti)a- )i)u-un* untu- .enar alamat /asil -linis: namun ti)a- a)a /asil 0an* su*esti3 )ari e3e-. %isi-o -e-am.u/an ti)a- )iturun-an pa)a peserta )iperla-u-an )en*an +itamin ,3 )i.an)in*-an )en*an -elompo- plase.o. Je.erapa penulis tela/ melapor-an (sosiasi 25 tin*-at 4&68 , )en*an -am.u/ ris-.2 .er)asar-an temuan )i prospe-ti3 -o/ort 145 oran* )en*an s-lerosis relapsin*Dremittin* 0an* se.a*ian .esar pa)a imunomo)ulator a)a2ap0: menin*-at 25 tin*-at 4&68 , 50 mene*as-an nmol/L .isa )i/arap-an untu- le.i/ men*uran*i separu/ risi-o relapse.4 )alam penelitian ini: melen*-api )osis tin**i +itamin ,3 ti)a- men0e.a.-an penurunan an*-a

-e-am.u/an. 'amun: (%% pra2 )an pa)a stu)i pa)a pasien -ami a)ala/ 9au/ le.i/ ren)a/ )aripa)a /ar*a -am.u/ -/as populasi 0an* )ire-rut untu- clin 2 u9i ical: 16 mes-ipun mirip )en*an 0an* )ilapor-an )alam se9ara/ alam stu)0.17 temuan )alam se.ua/ stu)i 52 min**u -eselamatan )i pasien 41 ole/ Jurton )an re-an -er9a su*esti3 -am.u/2men*uran*i e3e- suplementasi +itamin ,3 4pa)a stu)i (%% +itamin ,3 .erarti 0:26 415= $!20.06 untu-0.538 )an plase.o 0:45 40.11 untu- 0.728: p ? 0:01> pa)a stu)i relapses +itamin ,3 16= )an plase.o 37=: p ? 0:018.18 )i .a/Aa perco.aan: menin*-at +itamin ,3 )osis /in**a !U 40.000//ari )i.eri-an selama min**u 28: )ii-uti ole

/
#a le &0 &utcomes at .aseline: at Aee- 16: an) c/an*e a3ter 16 Aee-s. 6utcome 4itamin D3 7n 8 3-9a Mean 415= $!8 5lace o 7n 8 339a Mean 415= $!8 Difference 7:-; 1*9 4+itamin ,3 D place.o8 p!value

)erum &-76(9D Serum 254&68,: nmol/L: .aseline Serum 254&68,: nmol/L: Aee- 16 $/an*e in serum 254&68, .33 (%%: relapses/0ear: pre2stu)0 (%%: relapses/0ear: on2stu)0 $/an*e in (%% ED)) #,SS score: .aseline #,SS score: Aee- 16 $/an*e in #,SS ")21 25 3t time) Aal-: sec: .aseline 25 3t time) Aal-: sec: Aee- 16 $/an*e in 25 3t time) Aal126" non2)ominant /an): sec: .aseline 126" non2)ominant /an): sec: Aee- 16 $/an*e in 126" "(S( score: .aseline 4n ? 11/218 "(S( score: Aee- 16 $/an*e in "(S( <rip strength Frip stren*t/ non2)ominant /an): -"a: .aseline Frip stren*t/ non2)ominant /an): -"a: Aee- 16 $/an*e in *rip stren*t/ 2)) 4n ? 34/338 ;SS score: .aseline ;SS score: Aee- 16 $/an*e in ;SS
a

55.56 446.87> 64.268 123.17 4112.11> 133.368 67.61 457.52> 77.708 0.11 40.02> 0.208 0.14 40.04> 0.248 0.03 4D0.01> 0.158 2.61 42.24> 2.118 2.77 42.38> 3.168 0.16 4D0.01> 0.408 4.50 44.25> 4.768 4.58 44.37> 4.808 0.08 4D0.16> 0.328 20.21 411.02> 21.568 20.45 411.21> 21.618 0.16 4D0.72> 1.048 41.21 445.84> 52.588 53.32 450.74> 55.108 4.11 41.08> 7.138 77.34 461.01> 85.608 73.83 465.06> 82.608 D3.51 4D8.52> 1.418 4.70 44.11> 5.218 4.18 44.43> 5.538 0.28 4D0.11> 0.748

57.33 448.37> 66.288451.31> 61.80 72.218 4.47 4D5.12> 14.878 0.15 40.06> 0.248 0.08 4D0.02> 0.188 D0.07 4D0.11> 0.068 2.27 41.81> 2.668 2.42 42.02> 2.838 0.15 4D0.10> 0.408 4.42 44.16> 4.688 4.53 44.31> 4.758 0.11 4D0.14> 0.368 11.11 418.60> 21.228 11.48 418.20> 20.758 D0.43 4D1.34> 0.488 52.15 441.75> 56.158 54.43 451.17> 56.888 1.48 4D1.40> 4.368 77.61 461.10> 86.118 75.21 466.18> 84.248 D2.31 4D7.55> 2.768 4.48 43.88> 5.088 4.75 44.20> 5.318 0.27 4D0.20> 0.748

D1.76 4D14.24> 10.71 8 61.37 446.75> 75.118 63.14 448.65> 77.628 D0.04 4D0.17> 0.018 0.06 4D0.08> 0.208 0.10 4D0.07> 0.278 0.34 4D0.11> 0.888 0.35 4D0.22> 0.118 D0.01 4D0.34> 0.358 0.01 4D0.28> 0.458 0.06 4D0.25> 0.378 D0.03 4D0.37> 0.328 0.38 4D1.45> 2.268 0.18 4D0.81> 2.758 0.51 4D0.67> 1.868 D3.74 4D8.31> 0.148 D1.11 4D4.67> 2.458 2.63 4D1.55> 6.818 D0.26 4D12.12> 11.518 D1.38 4D13.17> 11.208 D1.12 4D8.30> 6.068 0.22 4D0.62> 1.068 0.23 4D0.55>1.018 0.003 4D0.65> 0.668

0.78 N0.0 01 N0.0 01 0.54 0.42 0.25 0.21 0.22 0.17 0.64 0.72 0.87 0.68 0.28 0.35 0.11 0.53 0.21 0.17 0.83 0.76 0.60 0.56 0.11

unless ot/erAise in)icate) !n)epen)ent samples t2test Aas use) 3or comparisons .etAeen *roups. $!< con3i)ence inter+al> (%%< annualise) relapse rate> #,SS< #Lpan)e) ,isa.ilit0 Status Scale 4scores ran*e 3rom 0 to 10: Ait/ /i*/er scores in)icatin* Aorse 3unction8> MS;$< MS 3unctional composite consists o3 253t time) Aal- 4/i*/er +alue in)icates poorer per3ormance8: 12/ole pe* test 4126" : /i*/er +alue in)icates poorer per3ormance8: pace) au)itor0 serial a))ition test 4"(S( : scores ran*e 3rom 0 to 60: Ait/ /i*/er scores in)icatin* .et2 ter 3unction8> ;SS< 3ati*ue se+erit0 scale 4scores ran*e 3rom 1 4no 3ati*ue8 to 78.

)oAntitration. %ata2rata 25 , 4&68 )alam -elompo)iperla-u-an )en*an +itamin ,3 a)ala/ )i atas 130 mene*as-an nmol/L )ari stu)i Min**u 11 )an seluru/ si)an*: )en*an ma-simum mene*as-an nmol/L 413 pa)a stu)i Min**u 21. "er.an)in*an )i u9i -linis selalu sulit: tetapi 25 4&68 , tin*-at 0an* le.i/ tin**i )alam stu)i ole/ Jurton )an re-an -er9a )an pasien )alam stu)i -eamanan memili-i enam -ali le.i/ tin**i pra2.ela9ar )an -am.u/2 /ar*a )aripa)a pasien )alam penelitian -ami stu)i. #,SS a)ala/ ti)a- .eru.a/ selama stu)i )i -e)ua -elompo-. Se.ali-n0a: Jurton )an re-an -er9a )itemu-an .a/Aa proporsi 0an* si*ni3i-an le.i/ tin**i )ari peserta selesai si)an* )en*an penin*-atan #,SS )alam -elompoplase.o 4+ita2min ,3 8= )an plase.o 38=: p ? 0:0118.18 lain menemu-an ti)a- .erpen*aru/ pa)a #,SS )ari enam

sunti-an intraotot .ulanan )en*an 300.000 !U +itamin ,3.11 .aru2.aru ini: Stein et al. )iter.it-an 6 .ulan %$ termasu- 23 oran* )en*an clini 2 call0 relapsin*Dremittin* a-ti3 s-lerosis: .ertu9uan untu- -a)ar serum 4&68 , 25 1302175 mene*as-an nmol/L ole/ sup2plementation )en*an +itamin ,2. "ara peserta )alam -elompo- inter+ensi menerima seti)a-n0a )ua -apsul .erisi2in* 6000 !U +itamin ,2 /ari: tetapi me)ian 25 4&68 , a)ala/ /an0a 120 4-isaran 81 untu- 1708 mene*as-an nmol/L pa)a a-/ir stu)i. Stu)i ini a)ala/ ne*ati3 pa)a M%! #n)point utama: sementara -eluar #,SS )an proporsi pasien )en*an -am.u/ tampa-n0a le.i/ tin**i )en*an )osis tin**i +itamin ,2 4-eluar #,SS +itamin ,2 me)ian 3 4!Q% 2248 )an plase.o 2 41 2 28: p ? 0.051> pa)a stu)i relapses +itamin ,2 37= )an plase.o 0=: p ? 0:048.20

6asil tes -omponen MS;$ in)i+i)u mela-u-an ti)a)i323er antara -elompo-. es 3un*si e-stremitas mencermin-an -e-uatan otot: -oor)inasi )an 3un*si sensori-. in)a-an pos2si.le +itamin ) pa)a -omponen .erotot )an pusat sistem sara3 terli.at )alam -ipra/ -ontrol tela/ pro2.erpose: 6: 21 tetapi ti)a- )itemu-an )alam stu)i ini. "(S( merupa-an se.ua/ tes untu- 3un*si -o*niti3 0an* le.i/ tin**i 0an* sensiti3 untu- in3or2Masi pen*ola/an -ecepatan )an .e-er9a memori. ()a .u-ti Mount .a/Aa +itamin , memili-i 3un*si pentin* )alam ota- manusia: tetapi )ata men*enai status +itamin , )an 3un*si neuroco*nit+e con3lictin*.6 -ami ti)a- menemu-an e3esuplementasi +itamin ,3 "(S( /asil: tetapi )ata /asil ini 0an* /an0a terse)ia untu- 40 )ari 68 peserta. "eru.a/an )alam -e-uatan cen*-eraman 9u*a ti)a.er.e)a antara )ua -elompo-> .e*itu -a)ar +itamin , )i-ait-an )en*an -e-uatan /an)*rip )alam stu)i )eAasa. "ara penulis .erpen)apat .a/Aa -ecepatan -ontra-si otot

)aripa)a -e-uatan muscu2lar mun*-in ter-ait )en*an +itamin , meta.olism.21 (-/irn0a -elela/an: *e9ala inti )i multiple sclerosis: 9u*a ti)a- )ipen*aru/i ole/ suplementasi +itamin ,3. emuan ne*ati3 )alam stu)i ini a)ala/ menurut se.ua/ stu)i 0an* melapor-an ti)a- a)a /u.un*an antara serum 25 4&68 , tin*-at )an S-or su.scale 3isi- )ari Su.scale -elela/an multi)imensi: )inilai )en*an inter2+al ti)a- le.i/ )ari 3 .ulan )i 51 oran* )en*an .e.erapa sclerosis.23

Kesimpulan
Suplementasi )en*an 20.000 !U +itamin ,3 min**uan menin*-at serum +itamin , untu- tin*-at rata2rata 121 mene*as-an mene*as-an nmol/L: tetapi ti)a- mence*a/ /ilan*n0a tulan* )an men*un*-ap-an tren ti)a- su*2*estin* e3e- men*untun*-an pa)a ter-ait s-lerosis out 2 )atan* )alam stu)i ini. Kemun*-inan e3e- 0an* memo)i3i-asi pen0a-it +itamin ) )i s-lerosis /arus )ie-splorasi le.i/ lan9