Anda di halaman 1dari 3

Secara kolektif, antioksidan memberi lingkungan intraseluler dengan beban yang tereduksi sehingga memungkinkan tumor dengan MDR

untuk menghindari apoptosis dan memperoleh keuntungan pertumbuhan dengan sinyal kelangsungan hidup sel meningkat. Untuk alasan ini, "penyangga redoks" kapasitas beban tumor yang diberikan merupakan target terapi yang potensial untuk desain obat pencegahan dan terapi kanker yang efektif. Ringkasan Stres oksidatif menginduksi perubahan konformasi protein intraseluler yang mengandung residu sistein, memicu ionisasi gugus sulfhidril (- !"S! ke- !"S-#. $ro-hidup gen-up diatur dalam keadaan intraseluler berkurang. !al ini menun%ukkan bah&a peningkatan ekspresi gen prosur'i'al memungkinkan sel tumor untuk menghindari sitotoksisitas chemotherapeutically-diinduksi, memberikan keuntungan pertumbuhan adaptif yang memperburuk kecenderungan sel tumor dengan MDR untuk mengisi kembali beban tumor. !al ini menyebabkan kekambuhan dan perkembangan selan%utnya dari autoimunitas melalui beberapa reaksi kaskade redoks kronis yang tergantung status. !ipotesa Usulan berikut (diilustrasikan pada (ambar )# memperlihatkan peran *S sebagai unsur penting dalam e'olusi dari resistensi obat-dimediasi yang diinduksi autoimunitas. Skema hipotetis didasarkan pada alasan-alasan yang diuraikan di atas, dan mendefinisikan kemungkinan urutan peristi&a mulai dari terapi radiasi + kemoterapi dan menyebabkan e'olusi gangguan autoimun. Seperti ditun%ukkan dalam (ambar ), toksisitas sebagai akibat terapi radiasi + kemoterapi adalah karena deri'atif metabolisme dan + atau kelebihan ion (ketidakseimbangan#. ,ni, pada gilirannya, mendorong akti'asi fagosit dan ledakan pernapasan terkait, menyebabkan pelepasan R*S dan R-S. .imfosit (/ dan sel 0# yang mengalami stres oksidatif lebih sensitif terhadap stres tersebut. .imfosit yang terkena !"*" menun%ukkan kerusakan pameran genom yang luas (D-1 untai istirahat#. Stres oksidatif + nitrosati'e akibat perubahan dalam genom limfosit tuan rumah kemungkinan akan menimbulkan %alur selular menyimpang yang dapat menyebabkan lisis sel yang cepat (nekrosis# atau kematian sel terprogram (apoptosis#. 0erkat R-S R*S + besar, cadangan antioksidan dapat habis atau tidak aktif oleh satu atau lebih mekanisme (s#. .ingkungan intraselular demikian akan

kondusif untuk peroksidasi lipid dan akumulasi aldehida lipidderi'ed teroksidasi.

$eroksidasi lipid yang diturunkan aldehida merupakan sumber potensial dari modifikasi protein (oksidasi menghasilkan karbonilasi dan nitrosation#. 2ase ini dapat digolongkan sebagai keadaan stres oksidatif akut. !al ini diakui bah&a stres oksidatif akut menyebabkan kerusakan D-1 genomik dan + atau mitokondria. 1kibatnya, dapat dibayangkan bah&a ekspresi gen proapoptotic akan up-regulasi. 3ika hal ini men%adi luar biasa, sel-sel tumor diprogram untuk mati oleh apoptosis (Seleksi $ertama#. $roses ini akan diperburuk %ika mekanisme perbaikan D-1 in 'i'o gagal atau rusak. 1da kemungkinan bah&a selama stres oksidatif akut, anti-apoptosis protein + gen resistensi obat dapat diekspresikan dalam %umlah tertentu namun terbatas sel tumor. !al ini %uga mungkin bah&a sel-sel mungkin telah mengalami kerugian minimal atau tidak ada antioksidan pertahanan. $opulasi sel pilih karena itu akan bertahan dan akhirnya mengatasi keadaan tersebut berikutnya os a patofisiologis %elas akan menyebabkan peradangan, yang disebabkan oleh sitokin inflamasi dan kemokin tumorigenic, yang pada gilirannya deregulasi cepat dari mekanisme pertahanan kekebalan tubuh. !arus ada kehilangan pertahanan antioksidan atau kegagalan mekanisme adaptif, atau keduanya, sel-sel tumor rentan akan diprogram untuk men%alani apoptosis (Seleksi 4edua#. $ada dasarnya, *S bertindak sebagai regulator untuk memilih populasi sel tumor yang

paling toleran, yang sudah beradaptasi untuk bertahan hidup terhadap radiasi + genotoksik. /etapi tidak ada mekanisme pensinyalan yang memadai dalam sel-sel menyimpang ini, merusak kemampuan mereka untuk mempertahankan homeostasis. $enurunan mesin metabolisme intraseluler yang diinduksi *S %uga menyebabkan kerusakan D-1 genomik berkelan%utan dan berpotensi menguras cadangan antioksidan. !al ini dapat ter%adi baik secara bersamaan atau berurutan dan mengarah pada genotipe yang multi-resisten obat , serta memfasilitasi pembentukan neo-antigen. !al ini sebelumnya telah dihipotesiskan bah&a, karena hilangnya toleransi terhadap autoantigens dan akumulasi berkelan%utan neo-antigen (s#, respon autoimun akan cenderung bere'olusi. 2aktor yang telah sering diabaikan dalam dalam konteks 'i'o adalah bah&a sel yang mengalami apoptosis atau nekrosis, melepaskan se%umlah en5im proteolitik yang cukup dan mediator lainnya. 0isa dibayangkan bah&a faktor-faktor ini akan detremental terhadap sel normal serta sel tumor yang multi-obat-resisten. Mereka akan menyebabkan malapetaka di sinyal intraseluler, berkontribusi terhadap perubahan dalam ekspresi gen. 1da kemungkinan bah&a faktor-faktor ini akan mengakibatkan kematian sel baik, melalui apoptosis atau nekrosis (Seleksi kedua#. Sel-sel normal dengan genotipe resisten-tumor didapat, berhasil dalam mele&ati semua proses seleksi dan akhirnya akan muncul sebagai sel multidrug-resistant. Dalam keadaan ini, akumulasi neoantigens atau sitokin inflamasi lainnya %uga akan memusnahkan pertahanan imunitas tuan rumah. $eristi&a ini mengakibatkan keadan kondusif untuk ter%andinya gangguan mematikan pada lingkungan intraseluler toleransi-diri-tuan rumah. !al ini, pada gilirannya, menyebabkan lon%akan gangguan kekebalan, mengarah ke urutan peristi&a yang mengakibatkan autoimunitas. !aruskah efek ini berlaku, itu akan men%adi penyebab potensial kematian pada pasien kanker. *leh karena itu, cara yang efektif mengobati gangguan lymphoproliferati'e yang diakibatkan oleh kegagalan tindakan terapeutik adalah untuk menggambarkan tepat mekanisme molekuler yang menyebabkan *S dan mengakibatkan kerusakan D-1 genomik dan kerusakan ekspresi dan regulasi dari protein perbaikan. !anya kombinasi terapi tindakan dapat melemahkan atau melepaskan konsekuensi patofisiologi dari efek-efek mengganggu yang *S-induced pada sel-sel tumor. Singkatnya, efek-efek *S-induced ini secara langsung akan (i# mengubah transduksi sinyal dan (ii# mendorong mekanisme epigenetik (hipo + hiper-metilasi, hipo + hiper-asetilasi dari unsur-unsur yang mengatur anti-apoptosis atau proapoptotic gen#. Dalam konteks *S sebagai pengatur elemen dalam e'olusi autoimunitas, perubahan dalam sitokin (,.-" ekspresi# akan memberikan dampak yang paling signifikan setelah neoantigens. /indakan terapeutik diarahkan pada modulasi mekanisme epigenetik dalam tahap perkembangan tertentu (gangguan lymphoproliferati'e# akan berpotensi melemahkan dampak dari obatobatan dan e'olusi berikutnya dari gangguan autoimun.