Limfoma Maligna

Pendahuluan Limfoma adalah kanker yang berasal dari jaringan limfoid mencakup sistem limfatik dan imunitas tubuh. Tumor ini bersifat heterogen, ditandai dengan kelainan umum yaitu pembesaran kelenjar limfe diikuti splenomegali, hepatomegali, dan kelainan sumsum tulang. Tumor ini dapat juga dijumpai ekstra nodal yaitu di luar sistem limfatik dan imunitas antara lain pada traktus digestivus, paru, kulit, dan organ lain. Dalam garis besar, limfoma dibagi dalam 4 bagian, diantaranya limfoma Hodgkin (LH), limfoma non-hodgkin (LNH), histiositosis X, Mycosis Fungoides. Dalam praktek, yang dimaksud limfoma adalah LH dan LNH, sedangkan histiositosis X dan mycosis fungoides sangat jarang ditemukan.

Definisi Limfoma maligna adalah kelompok neoplasma maligna/ganas yang muncul dalam kelenjar limfe atau jaringan limfoid ekstranodal yang ditandai dengan proliferasi atau akumulasi sel-sel asli jaringan limfoid (limfosit, histiosit dengan pra-sel dan derivatnya).

Epidemiologi Di negara maju, limfoma relatif jarang, yaitu kira-kira 2% dari jumlah kanker yang ada. Akan tetapi, menurut laporan berbagai sentra patologi di Indonesia, tumor ini merupakan terbanyak setelah kanker serviks uteri, payudara, dan kulit.

Etiologi Limfoma merupakan golongan gangguan limfoproliferatif. Penyebabnya tidak diketahui, tetapi dikaitkan dengan virus, khususnya virus Epstein Barr yang ditemukan pada limfoma

Burkitt. Adanya peningkatan insidens penderita limfoma Hodgkin dan non-Hodgkin pada kelompok penderita AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) pengidap virus HIV, tampaknya mendukung teori yang menganggap bahwa penyakit ini disebabkan oleh virus. Awal pembentukan tumor pada gangguan ini adalah pada jaringan limfatik sekunder (seperti kelenjar limfe dan limpa) dan selanjutnya dapat timbul penyebaran ke sumsum tulang dan jaringan lain.

Klasifikasi Dua kategori besar limfoma dilakukan atas dasar histopatologi mikroskopik dari kelenjar limfe yang terlibat. Kategori tersebut adalah limfoma penyakit Hodgkin dan non-Hodgkin.

Gejala Klinis 1. Pembengkakan kelenjar getah bening Pada limfoma Hodgkin, 80% terdapat pada kelenjar getah bening leher, kelenjar ini tidak lahir multiple, bebas atas konglomerasi satu sama lain. Pada limfoma non-Hodgkin, dapat tumbuh pada kelompok kelenjar getah bening lain misalnya pada traktus digestivus atau pada organ-organ parenkim. 2. Demam tipe pel Ebstein 3. Gatal-gatal 4. Keringat malam 5. Berat badan menurun lebih dari 10% tanpa diketahui penyebabnya. 6. Nafsu makan menurun. 7. Daya kerja menurun 8. Terkadang disertai sesak nafas 9. Nyeri setelah mendapat intake alkohol (15-20%)

10. Pola perluasan limfoma Hodgkin sistematis secara sentripetal dan relatif lebih lambat, sedangkan pola perluasan pada limfoma non-Hodgkin tidak sistematis dan relatif lebih cepat bermetastasis ke tempat yang jauh.

Diagnosis 1. Ananmnesis Keluhan terbanyak pada penderita adalah pembesaran kelenjar getah bening di leher, aksila, ataupun lipat paha. Berat badan semakin menurun, dan terkadang disertai dengan demam, sering berkeringat dan gatal-gatal. 2. Pemeriksaan Fisik Palpasi pembesaran kelenjar getah bening di leher terutama supraklavikuler aksila dan inguinal. Mungkin lien dan hati teraba membesar. Pemeriksaan THT perlu dilakukan untuk menentukan kemungkinan cincin Weldeyer ikut terlibat. Apabila area ini terlibat perlu diperiksa gastrointestinal sebab sering terlibat bersama-sama. 3. Pemeriksaan laboratorium Pemeriksaan darah yaitu hemogran dan trombosit. LED sering meninggi dan kemungkinan ada kaitannya dengan prognosis. Keterlibatan hati dapat diketahui dari meningkatnya alkali fosfatase, SGOT, dan SGPT. 4. Sitologi biopsi aspirasi Biopsi aspirasi jarum halus (BAJAH) sering dipergunakan pada diagnosis pendahuluan limfadenopati jadi untuk identifikasi penyebab kelainan tersebut seperti reaksi hiperplastik kelenjar getah bening, metastasis karsinoma, dan limfoma maligna. Ciri khas sitologi biopsi aspirasi limfoma Hodgkin yaitu populasi limfosit yang banyak aspek serta pleomorfik dan adanya sel Reed-Sternberg. Apabila sel Reed-Sternberg sulit ditemukan

adanya sel Hodgkin berinti satu atau dua yang berukuran besar dapat dipertimbangkan sebagai parameter sitologi Limfoma Hodgkin. Penyulit diagnosis sitologi biopsi aspirasi pada Limfoma non-Hodgkin adalah kurang sensitif dalam membedakan Limfoma non-Hodgkin folikel dan difus. Pada Limfoma nonHodgkin yang hanya mempunyai subtipe difus, sitologi, biopsi aspirasi dapat dipergunakan sebagai diagnosis definitif. Penyakit lain dalam diagnosis sitologi biopsi aspirasi Limfoma Hodgkin ataupun Limfoma non-Hodgkin adalah adanya negatif palsu termasuk di dalamnya inkonklusif. Untuk menekan jumlah negatif palsu dianjurkan melakukan biopsi aspirasi multipel hole di beberapa tempat permukaan tumor. Apabila ditemukan juga sitologi negatif dan tidak sesuai dengan gambaran klinis, maka pilihan terbaik adalah biopsi insisi atau eksisi. 5. Histopatologi Biopsi tumor sangat penting, selain untuk diagnosis juga identifikasi subtipe histopatologi walaupun sitologi biopsi aspirasi jelas limfoma Hodgkin ataupun Limfoma non-Hodgkin. 6. Radiologi a. Foto thoraks b. Limfangiografi c. USG d. CT scan 7. Laparotomi rongga abdomen sering dilakukan untuk melihat kondisi kelenjar getah bening pada iliaka, para aorta dan mesenterium dengan tujuan menentukan stadium.

Terapi

Sebagian besar limfoma ditemukan pada stadium lanjut yang merupakan penyakit dalam terapi kuratif. Penemuan penyakit pada stadium awal masih merupakan faktor penting dalam terapi kuratif walaupun tersedia berbagai jenis kemoterapi dan radioterapi. Akhir-akhir ini angka harapan hidup 5 tahun meningkat dan bahkan sembuh berkat manajemen tumor yang tepat dan tersedianya kemoterapi dan radioterapi. Peranan pembedahan pada penatalaksanaan limfoma maligna terutama hanya untuk diagnosis biopsi dan laparotomi splenektomi bila ada indikasi. 1. Radiasi a. Untuk stadium I dan II secara mantel radikal b. Untuk stadium III A/B secara total nodal radioterapi c. Untuk stadium III B secara subtotal body irradiation d. Untuk stadium IV secara total body irradiation 2. Kemoterapi untuk stadium III dan IV Untuk stadium I dan II dapat pula diberi kemoterapi pre radiasi atau pasca radiasi. Kemoterapi yang sering dipakai adalah kombinasi. COP (Untuk limfoma non Hodgkin) C : Cyilopkosphamide 800 mg/m2 hari I O : Oncovin 1,4 mg/m2 IV hari I P : Prednison 60 mg/m2 hari I s/d VII lalu tapering off MOPP (untuk Limfoma Hodgkin) M : Nitrogen Mustrad 6 mg/m2 hari 1 dan 8 O : Oncovin 1,4 mg/m2 hari I dan VIII P : Prednison 60 mg/m2 hari I s/d XIV P : Procarbazin 100 mg/m2 hari I s/d XIV

Komplikasi Komplikasi yang dialami pasien dengan limfoma maligna dihubungkan dengan penanganan dan berulangnya penyakit. Efek-efek umum yang merugikan berkaitan dengan kemoterapi meliputi : alopesia, mual, muntah, supresi sumsum tulang, stomatitis dan gangguan gastrointestinal. Infeksi adalah komplikasi potensial yang paling serius yang mungkin dapat menyebabkan syok sepsis. Efek jangka panjang dari kemoterapi meliputi kemandulan, kardiotoksik, dan fibrosis pulmonal. Efek samping terapi radiasi dihubungkan dengan area yang diobati. Bila pengobatan pada nodus limfa servikal atau tenggorok maka akan terjadi hal-hal sebagai berikut : mulut kering, disfagia, mual, muntah, rambut rontok, dan penurunan produksi saliva. Bila dilakukan pengobatan pada nodus limfa abdomen, efek yang mungkin terjadi adalah muntah, diare, keletihan, dan anoreksia.

Penyakit Hodgkin (Limfoma Hodgkin)

DEFINISI Limfoma adalah suatu kanker (keganasan) dari sistem limfatik (getah bening). Sistem limfatik membawa tipe khusus dari sel darah putih yang disebut limfosit melalui suatu jaringan dari saluran tubuler (pembuluh getah bening) ke seluruh jaringan tubuh, termasuk sumsum tulang. Tersebarnya jaringan ini merupakan suatu kumpulan limfosit dalam nodus limfatikus yang disebut kelenjar getah bening. Limfosit yang ganas (sel limfoma) dapat bersatu menjadi kelenjar getah bening tunggal atau dapat menyebar di seluruh tubuh, bahkan hampir di semua organ. Dua tipe utama dari limfoma adalah Limfoma Hodgkin (yang lebih sering disebut Penyakit Hodgkin) dan Limfoma Non Hodgkin. Limfoma Burkitt dan mikosis fungoides termasuk ke dalam jenis Limfoma Non Hodgkin. Penyakit Hodgkin (Limfoma Hodgkin) adalah suatu jenis limfoma yang dibedakan berdasarkan jenis sel kanker tertentu yang disebut sel Reed-Stenberg, yang memiliki tampilan yang khas dibawah mikroskop. Sel Reed-Sternberg memiliki limfositosis besar yang ganas yang lebih besar dari satu inti sel. Sel-sel tersebut dapat dilihat pada biopsi yang diambil dari jaringan kelenjar getah bening, yang kemudian diperiksa dibawah mikroskop. Penyakit Hodgkin diklasifikasikan ke dalam empat kelompok berdasarkan karakteristik dasar jaringan yang terlihat dibawah mikroskop. Jenis Penyakit Hodgkin Perjalanan Penyakit

Jenis

Gambaran Mikroskopik

Kejadian

Limfosit Predominan

Sel Reed-Stenberg sangat sedikit tapi ada banyak limfosit Sejumlah kecil sel Reed-Stenberg & campuran sel darah putih lainnya; daerah jaringan ikat fibrosa Sel Reed-Stenberg dalam jumlah yang sedang & campuran sel darah putih lainnya

3% dari kasus

Lambat

Sklerosis Noduler

67% dari kasus

Sedang

Selularitas Campuran

25% dari kasus

Agak cepat

Deplesi Limfosit

Banyak sel Reed-Stenberg & sedikit limfosit jaringan ikat fibrosa yang berlebihan

5% dari kasus

Cepat

PENYEBAB Penyebabnya tidak diketahui, walaupun beberapa ahli menduga bahwa penyebabnya adalah virus, seperti virus Epstein Barr. Penyakit ini tampaknya tidak menular. Di Amerika, 6000-7000 kasus baru dari penyakit Hodgkin terjadi setiap tahunnya. Penyakit ini lebih sering terjadi pada pria. Penyakit Hodgkin bisa muncul pada berbagai usia, tetapi jarang terjadi sebelum usia 10 tahun. Paling sering ditemukan pada usia diantara 15-34 tahun dan diatas 60 tahun. GEJALA Penyakit Hodgkin biasanya ditemukan jika seseorang mengalami pembesaran kelenjar getah bening, paling sering di leher,tapi kadang-kadang di ketiak dan pangkal paha. Walaupun biasanya tidak nyeri, pembesaran tersebut bisa menimbulkan nyeri dalam beberapa jam setelah penderita meminum alkohol dalam jumlah yang banyak. Kadang pembesaran kelenjar getah bening berada jauh di dalam dada atau perut, yang biasanya tidak nyeri dan ditemukan secara tidak terduga pada pemeriksaan rontgen dada atau CT scan untuk keperluan lain. Gejala lainnya adalah demam, berkeringat di malam hari dan penurunan berat badan. Beberapa penderita mengalami demam Pel-Ebstein, dimana suhu tubuh meinggi selama beberapa hari yang diselingi dengan suhu normal atau di bawah normal selama beberapa hari atau beberapa minggu. Gejala lainnya timbul berdasarkan lokasi pertumbuhan sel-sel limfoma.

Gejala dari Penyakit Hodgkin Gejala Berkurangnya jumlah sel darah merah (menyebabkan anemia, sel darah putih & trombosit kemungkinan nyeri tulang Penyebab

Limfoma sedang menyebar ke sumsum tulang

Hilangnya kekuatan otot suara serak

Pembesaran kelenjar getah bening menekan saraf di tulang belakang atau saraf pita suara Limfoma menyumbat aliran empedu dari hati Pembesaran kelenjar getah bening menyumbat aliran darah dari kepala ke jantung Limfoma menyumbat aliran getah bening dari tungkai Limfoma menyebar ke paru-paru

Sakit kuning (jaundice

Pembengkakan wajah, leher & alat gerak atas (sindroma vena kava superior)

Pembengkakan tungkai dan kaki

Keadaan yang menyerupai pneumonia

Berkurangnya kemampuan untuk melawan infeksi & meningkatnya kecenderungan mengalami infeksi Penyakit sedang menyebar karena jamur & virus

DIAGNOSA Pada penyakit Hodgkin, kelenjar getah bening biasanya membesar secara perlahan dan tidak menimbulkan nyeri, tanpa adanya infeksi. Jika pembesaran ini berlangsung selama lebih dari 1 minggu, maka akan dicurigai sebagai penyakit Hodgkin, terutama jika disertai demam, berkeringat di malam hari dan penurunan berat badan. Kelainan dalam hitung jenis sel darah dan pemeriksan darah lainnya bisa memberikan bukti yang mendukung. Tetapi untuk menegakkan diagnosis, harus dilakukan biopsi dari kelenjar getah bening yang terkena, untuk menemukan adanya sel Reed-Sternberg.

Stadium Penyakit Hodgkin. Sebelum pengobatan dimulai, harus ditentukan luasnya penyebaran limfoma atau stadium dari penyakit ini. Penyakit ini dikelompokkan menjadi 4 stadium berdasarkan penyebaran dan gejalanya. Pemilihan pengobatan dan prognosisnya tergantung kepada stadium penyakit ini.

Keempat stadium dikelompokkan lagi menjadi A (tidak adanya) atau B (adanya) satu atau lebih dari gejala berikut: - demam yang penyebabnya tidak diketahui (lebih dari 37,8? Celsius selama 3 hari berturut-turut) - keringat malam - penurunan berat badan yang tidak diketahui penyebabnya sebanyak lebih dari 10% berat badan sebelumnya dalam waktu 6 bulan. Beberapa prosedur digunakan untuk menentukan stadium dan menilai penyakit Hodgkin: 1. Pemeriksaan rontgen dada membantu menemukan adanya pembesaran kelenjar di dekat jantung 2. Limfangiogram bisa menggambarkan kelenjar getah bening yang jauh di dalam perut dan panggul 3. CT scan lebih akurat dalam menemukan pembesaran kelenjar getah bening atau penyebaran limfoma ke hati dan organ lainnya 4. Skening gallium bisa digunakan untuk menentukan stadium dan menilai efek dari pengobatan 5. Laparatomi (pembedahan ntuk memeriksa perut) kadang diperlukan untuk melihat penyebaran limfoma ke perut.

Stadium & Prognosis Penyakit Hodgkin > Kemungkin untuk sembuh (angka harapan hidup selama 15 tahun tanpa penyakit lebih lanjut)

Stadium Penyebaran penyakit

Terbatas ke kelenjar getah bening dari satu bagian tubuh (misalnya leher bagian kanan) Mengenai kelenjar getah bening dari 2 atau lebih daerah pada sisi yang sama dari diafragma, diatas atau dibawahnya (misalnya pembesaran kelenjar getah bening di leher dan ketiak)

Lebih dari 95%

II

90%

III

Mengenai kelenjar getah bening diatas & dibawah diafragma (misalnya pembesaran kelenjar getah bening di leher dan selangkangan)

80%

IV

Mengenai kelenjar getah bening dan bagian tubuh lainnya 60-70% (misalnya sumsum tulang, paru-paru atau hati

PENGOBATAN 2 jenis pengobatan yang efektif untuk penyakit Hodgkin adalah terapi penyinaran dan kemoterapi. Dengan salah satu atau kedua pengobatan tersebut, sebagian besar penderita bisa disembuhkan. Terapi penyinaran sendiri menyembuhkan sekitar 90% penderita stadium I atau II. Pengobatan biasanya dilakukan selama 4-5 minggu, penderita tidak perlu dirawat. Penyinaran ditujukan kepada daerah yang terkena dan kelenjar getah bening di sekitarnya. Kelenjar getah bening di dada yang sangat membesar diobati dengan terapi penyinaran yang biasanya mendahului atau mengikuti kemoterapi. Dengan pendekatan ini, 85% penderita bisa disembuhkan. Pengobatan untuk stadium III bervariasi, tergantung kepada keadaan. Jika tanpa gejala, kadang terapi penyinaran saja sudah mencukupi. Tetapi hanya 65-75% penderita yang sembuh. Penambahan kemoterapi akan meningkatkan kemungkinan untuk sembuh sampai 75-80%. Jika pembesaran kelenjar getah bening disertai dengan gejala lainnya, maka digunakan kemoterapi dengan atau tanpa terapi penyinaran. Angka kesembuhan berkisar diantara 70-80%. Pada stadium IV digunakan kombinasi dari obat-obat kemoterapi. 2 kombinasi tradisional adalah: - MOPP (mekloretamin, vinkristin/onkovin, prokarbazin dan prednison) - ABVD (doksorubisin/adriamisin, bleomisin, vinblastin dan dakarbazin). Setiap siklus kemoterapi berlangsung selama 1 bulan, dengan waktu pengobatan total adalah 6 bulan atau lebih. Bisa juga digunakan kombinasi obat lainnya. Pengobatan ini memberikan angka kesembuhan lebih dari 50%. Kemoterapi memiliki efek samping yang serius, yaitu bisa menyebabkan: - kemandulan sementara atau menetap - meningkatnya kemungkinan menderita infeksi - kerontokan rambut yang bersifat sementara. Leukemia dan kanker lainnya terjadi pada beberapa penderita dalam 5-10 tahun atau lebih setelah

pemberian kemoterapi atau terapi penyinaran atau keduanya. Penderita yang tidak menunjukkan perbaikan setelah terapi penyinaran atau kemoterapi atau yang membaik tapi kemudian kambuh kembali dalam 6-9 bulan, memiliki harapan hidup yang lebih kecil dibandingkan dengan penderita yang mengalami kekambuhan dalam 1 tahun atau lebih setelah terapi awal. Kemoterapi lebih lanjut yang dikombinasikan dengan terapi penyinaran dosis tinggi dan pencangkokan sumsum tulang atau sel stem darah, bisa menolong penderita tersebut. Kemoterapi dosis tinggi yang dikombinasikan dengan pencangkokan sumsum tulang memiliki resiko tinggi terhadap infeksi, yang bisa berakibat fatal. Tetapi sekitar 20-40% penderita yang menjalani pencangkokan sumsum tulang terbebas dari penyakit Hodgkin selama 3 tahun atau lebih dan bisa sembuh. Hasil terbaik bisa dicapai pada penderita yang berusia dibawah 55 tahun dengan keadaan kesehatan yang baik.

Kombinasi sediaan kemoterapi untuk Penyakit Hodgkin Sediaan Obat Mekloretamin (nitrogen mustard) Vinkristin (onkovin) Prokarbazin Prednison Keterangan

MOPP

Merupakan sediaan pertama, ditemukan pada tahun 1969,kadang masih digunakan

ABVD

Doksorubisin (adriamisin) Bleomisin Vinblastin Dakarbazin

Dikembangkan untuk mengurangi efek samping dari MOPP (misalnya kemandulan menetap & leukemia) Menyebabkan efek samping berupa keracunan jantung & paru2 Angka kesembuhannya menyerupai MOPP Lebih sering digunakan dibandingkan MOPP

ChiVPP

Klorambusil Vinblastin Prokarbazin Prednison

Kerontokan rambut yg terjadi lebih sedikit dibandingkan pada pemakaian MOPP & ABVD

MOPP/ABVD

Bergantian antara MOPP & ABVD

Dikembangkan untuk memperbaiki angka kesembuhan menyeluruh, tetapi belum terbukti Angka harapan hidup bebas kekambuhan lebih baik dibandingkan sediaan lainnya

MOPP bergantian dengan Doksorubisin MOPP/ABVhibrid (adriamisin) Bleomisin Vinblastin

Dikembangkan untuk memperbaiki angka kesembuhan menyeluruh & untuk mengurangi keracunan Masih dalam penelitian