Anda di halaman 1dari 2

Seperti disebutkan di atas, azoles yang fungistatik daripada fungisida, dan ini kurangnya aktivitas fungisida dapat membatasi

kemanjuran kelas ini senyawa dalam jangka panjang rezim pengobatan, bahkan menyediakan lingkungan yang selektif subur bagi munculnya strain yang resistan terhadap obat. Baru-baru ini, obat imunosupresif F !"# dan siklosporin telah ditunjukkan untuk bertindak secara sinergis dengan senyawa azole, mengkonversi azoles dari fungistatik terhadap obat fungisida $%, &', ()* tanpa secara signifikan mengubah kerentanan $+,- !". /+,-!"0* terhadap obat per se . edua F !"# dan bertindak siklosporin melalui penghambatan dari -a12 sangat dilestarikan 3 kalmodulin-tergantung serin 3 treonin protein fosfatase, kalsineurin $('*, komponen kunci dari kalsium sinyal dalam ragi $11*. alsineurin diperlukan untuk bertahan hidup stres membran dalam ragi $), %* dan diperlukan untuk toleransi -andida albicans untuk senyawa anti jamur $!, !%*. alsium sinyal dalam ragi mengontrol proses seluler yang beragam, termasuk penangkapan feromon, morfogenesis, dan regulasi siklus sel. 4al ini diyakini bahwa membran perturbasi oleh pengobatan azole menyebabkan masuknya kalsium ekstraseluler $-a12* melalui membran plasma atau rilis dari toko intraseluler ke dalam sitosol $&'*. -a12 intraseluler yang terkotak dalam organel yang berbeda, termasuk retikulum endoplasma $56*, mitokondria, dan vakuola. Sel telah berevolusi mekanisme pengaturan banyak untuk mempertahankan konsentrasi sitosol dari -a12 diperlukan untuk sinyal intraseluler dengan mengkoordinasikan efflu7 dan masuknya -a12 dari lingkungan ekstraselular $!"*. Salah satu mekanisme -a12 masuknya melalui membran plasma disebut sebagai capacitative -a12 entri $'#* dan dimediasi oleh saluran -a12 tinggi afinitas terdiri dari -ch&p dan +id&p $&!, 1(, ''*. -ch&p adalah homolog dengan subunit katalitik dari tegangan-gated -a12 saluran dalam sel mamalia, dan +id&p adalah 8-glyco-sylated, plasma protein membran integral yang berfungsi sebagai subunit regulasi dari saluran ini $1"*. edua -ch&p dan protein +id&p telah terbukti diperlukan untuk -a1 masuknya dan kelangsungan hidup dari tekanan 56 di S. cerevisiae $), &!, 1(, (#, ''*. ami telah dimanfaatkan di sini pendekatan genomik fungsional untuk mengidentifikasi faktorfaktor utama yang bertanggung jawab untuk kerentanan flukonazol terbatas -andida glabrata dengan mengidentifikasi mutan yang menampilkan kerentanan flukonazol diubah. Salah satu kelas penting dari mutan yang menyebabkan tingkat tinggi resistensi flukonazol dihasilkan dari gangguan gen penting dalam fungsi mitokondria. ami melaporkan di sini bahwa frekuensi tinggi $mitokondria terkait* resistensi flukonazol diperoleh selalu dikaitkan dengan hilangnya fungsi mitokondria tetapi, dalam banyak isolat, tidak dengan hilangnya genom mitokondria. 9alam isolat tersebut, fenotip mitokondria-kompeten resistensi flukonazol sebenarnya fenotip dikembalikan. Selain itu, tingkat di mana ketidakmampuan mitokondria dapat dibeli kembali dalam isolat jauh lebih tinggi daripada tingkat mutasi diharapkan, menunjukkan bahwa -andida glabrata dapat beralih di antara negara-negara kompetensi mitokondria dan inkompetensi dalam menanggapi paparan azole. ami juga menemukan, seperti yang telah dilaporkan sebelumnya untuk -andida glabrata $'", !)*, bahwa transporter multidrug memiliki peran yang signifikan dalam mengurangi kerentanan flukonazol. Selain itu, kami mengidentifikasi dua mutan melibatkan kalsium sinyal dengan kerentanan flukonazol di -andida glabrata. :enelitian kami menunjukkan untuk pertama kalinya bahwa -andida glabrata mutan cacat dalam saluran -a12 -ch&3+id&p kehilangan viabilitas

setelah terpapar flukonazol berkepanjangan, menunjukkan bahwa sinyal kalsium diperlukan untuk bertahan hidup stres flukonazol di -andida glabrata.