4

GENETIKA REPRODUKSI
Joserizal Serudji, Djusar Sulin

Pada fertilisasi terjadi penyatuan antara dua gamet yaitu ovum dan spermatozoa . Kedua gamet ini mengandung semua faktor sehingga individu yang baru terbentuk mewarisi faktor tersebut dari kedua orang tuanya. Dengan demikian konstitusi anak (keturunan) ditentukan oleh konstitusi herediter (yang diwariskan), dari orang tuanya, dalam perkembangannya diperngaruhi oleh sifat sifat alam dan lingkungan . Pembawa unsur unsur pewarisan ini, yaitu gen, adalah kromosom yang berada dalam inti sel . Perbedaan gen menyebabkan terdapatnya perbedaan antar individu . !ila terjadi kelainan pada pembawa sifat maka kelainan ini punya potensi untuk diwariskan kepada anak anaknya, yang bermanifestasi sebagai penyakit bawaan (keturunan). "leh sebab itu terhadap pasien dalam usia reproduksi, harus diselidiki adanya riwayat kelainan bawaan, retardasi mental, Down syndrome dan lain lain. #nalisa terhadap keturunan akan membuka peluang untuk mengidentifikasi potensi transmisi genetik yang mungkin se$ara anamnesa tidak terungkapkan. %ika keturunan (anak) tidak dipunyai, maka informasi yang sangat relevan akan hilang. SITOGENETIKA &anusia terdiri dari '( pasang kromosom pada setiap selnya. Kromosom terdiri dari lengan pendek (disimbulkan dengan p) dan lengan panjang (disimbulkan dengan )) yang keduanya dihubungkan oleh $entromere . Kromosom ini diberi nomor * s+d '' dengan ukuran yang semakin ke$il sementara kromosom seks ditempatkan pada urutan setelah kromosom autosom . ,ntaian kromosom digambarkan sebagai bentuk kerakteristik yang disebut dengan karyotipe. Karyotipe dapat dilihat dari sel darah putih dengan proses tertentu di laboratorium Karyotipe yang normal ditulis dengan standar penamaan sebagai -../0 (laki laki) dan -..// (wanita). 1uploid yaitu bila terdapat kromosom haploid ('() atau kelipatannya didalam germ $ell. Kromosom diploid didapatkan pada individu normal. 2alaupun triploidi (( n) dan tetraploidi (- n) digolongkan ke dalam haploid, tapi dapat menghasilkan abnormalitas fenotip yang biasanya mengakibatkan abortus spontan dan jarang sekali bisa lahir hidup. Penggunaan utama sitogenetik se$ara klinis adalah untuk mendiagnosa adanya aneuploidi (kelainan jumlah kromosom yang bukan kelipatan jumlah haploid) dan abnormalitas struktur, seperti deletion (hilangnya salah satu bagian kromosom) translo$ation. dan inversion. #neuploidi yang paling sering adalah trisomi dan monosomi. Kelainan kromosom harus lebih di waspadai pada keadaan tertentu seperti usia ibu yang lebih tua. Pada keadaan ini sering ditemui 3risomi '* (Down 4yndrome), 3risomi *5, 3risomi *(6 dan juga 3risomi kromosom seks seperti Klinefelter syndrome (-7 //0) dan -7 ///). Kelainan pada kromosom autosom lebih sering menimbulkan kelinan fenotip yang berat dan retardasi mental dibandingkan dengan kelainan pada kromosom seks.

4itogenetik sangat membantu dalam memahami kematian janin (reprodu$tive fetal losse). 8ebih dari separuh abortus yang terjadi pada trimester pertama mengalami kelainan kromosom dan walaupun resikonya berkurang dengan bertambahnya usia kehamilan namun resiko terulang pada trimester berikutnya masih $ukup berarti. 9esiko terulang pada kehamilan berikutnya juga lebih tinggi. Kelainan yang sering adalah translo$ation yang terdiri dari ' tipe yaitu 9oberstonian dan resipro$al. 3ranslokasi bisa berimbang yang menunjukkan seperti fenotip normal dan tidak ada atau hanya sedikit material kromosom yang hilang. 3ranslokasi tidak berimbang menimbulkan efek fenotip termasuk retardasi mental dan beberapa kelainan somati$. Pada 9oberstonian translokation terjadi kerusakan lengan pendek dua kromosom a$ro$entri$ dan lengan panjang satu kromosom bergabung dengan lengan panjang kromosom yang lain. 4edangkan resipro$al translo$ation timbul bila dua kromosom rusak dan terjadi pertukaran material kromosom. #nalisa sitogenetik harus diutamakan pada individu dengan beberapa kelainan genetik dan retardasi mental. Dalam bidang "bstetri : ;inekologi di.antaranya adalah hipogonadism. !ila didapatkan pubertas yang terlambat disertai peninggian kadar gonadotropin harus diperiksa karyotipe untuk menyingkirkan adanya kelainan kromosom. 2anita dengan amenore primer dan adanya peninggian kadar gonadotropin bisa saja mempunyai koryotipe -. /0 . Demikian juga bila didapatkan amenore primer atau sekunder disertai kelainan jantung dan ginjal dengan koryotipe -</. Kira kira separuh dari wanita dengan amenore primer dan hipergonadotropi$ hipogonadism mempunyai kelainan pada kromosom /. Pemeriksaan sitogenetik juga harus dilakukan pada laki laki dengan hipergonadotropi$ hipogonadism. Kelainan. karyotipe mungkin saja ditemukan pada kasus ini seperti Klinefelter syndrome (-7 //0). GENETIKA MEDIK MOLEKULER Dengan kemajuan dibidang genetik molekuler, penelusuran kromosom sampai ke tingkat gen dapat dilakukan. Pengetahuan tentang struktur D=# penting sekali dalam memahami teknik biologi molekuler. D=# terdiri dari untai helik ganda (double stranded stru$ture). Di samping gula posfat sebagai pembangun utama, didapatkan komplemen yang terdiri dari adenine (#) yang berikatan dengan thymine (3) dan guanine (;) yang berikatan dengan $ytosine (>). Denaturation adalah pemisahan D=# menjadi dua untaian tunggal. !ila untaian tunggal bergabung sesamanya disebut dengan hibridization atau annealing. Teknik DNA Beberapa teknik DNA telah digunakan dalam diagnostik klinik. Southern Blot Analisis ,ntuk mempelajari struktur gen dengan deletion yang luas atau rearagement. Dengan teknik ini dapat diperiksa antara lain gen '* hydro?ilase pada $ongenital adrenal hyperplasia, gen reseptor androgen pada androgen insensitivity, gen globin pada thalasemia , gen dystrophin pada Duhene mus$ular destrophy dan gen $ysti$ fibrosis tranmembrane $ondu$tan$e regulator protein pada $ysti$ fibrosis.

Polymerase Chain Reaction (PCR @asilnya diperoleh dalam waktu yang lebih $epat. Dapat mendeteksi kelainan yang lebih ke$il (point mutation). Penyakit yang dapat didiagnosis antara lain A $ysti$ fibrosis, fragile / syndrome, a$hondroplasia, Du$hene mus$ular dystrophy dan @utington desease. Dot !lots an" Allele#S$eci%ic Oli&on'cleoti"e (y)ri"i*ation (ASO 4ering didapat penyakit penyakit mempunyai variasi mutasi yang berbeda diantara keluarga yang berbeda sehingga diagnosis klinik lebih sulit. Deteksi se$ara P>9 terhadap setiap mutasi akan memerlukan waktu yang lama, ,ntuk itu digunakan pemeriksaan dengan $ara Dot !lots and #4". @arus diketahui bahwa $ara ini hanya untuk mengetahui ada tidaknya suatu mutasi spesifik. >ara ini terutama dilakukan pada si$kle $ell anemia. Tipe Mutasi Pada Penyakit Genetik Manusia 3ipe mutasi pada penyakit genetik tergantung kepada penyakit tersebut dan adanya faktor etnik. 4e$ara umum deletion terjadi pada *BC kasus. &utasi yang lebih sering terjadi adalah point mutation. 4edangkan tipe lain adalah triple repeat e?pantion yang disebut juga anti$ipation . +lo'rescent Insit' (y)ri"i*ation (+IS( DE4@ adalah teknik yang dapat digunakan dalam hubungan dengan analisa karyotipe, tapi tidak bisa menggantikan teknik analisa karyotipe. 4ama seperti pada teknik D=#, $uma disini sample dinilai dibawah mikroskop fluore$ent. DE4@ dapat mendiagnosa trisomi, translo$ation dan gene deletion yang terlalu ke$il untuk diperiksa dengan sitogenetik. Dengan perkembangan teknik mejadi multiple DE4@ kemampuan diagnostik semakin tinggi. Teknik Evaluasi NA 9=# dibentuk dari D=# oleh enzim 9=# polymerase. 4trukturnya hampir bersamaan dengan D=#. 9=# sukar dianalisa karena enzim yang menghan$urkan 9=# (9=# ase) ada dimana mana. 3idak seperti D=#, 9=# hanya ada pada organ tertentu., seperti gonadotropin releasing hormone (;n9@) pada hypotalamus dan plasenta, D4@ pada hypofise. #nalisa dapat dilakukan dengan Dot !lot. %ika gen sangat sedikit dapat diperiksa dengan teknik 9everse trans$riptase (93) P>9. Dengan $ara ini 9=# di$opy menjadi >omplementary D=# oleh enzim reverse tran$riptase.
P!"A PE#A $SAN PEN%A&$T GENET$&

Penyakit genetik klasik

Pola pewarisan genetik klasik meliputi penyakit autosomal dan / linked. 4e$ara praktik penurunan penyakit 0 linked tidak penting ke$uali gen penentu seks dan kemungkinan beberapa gen spermatogenesis. !ila dibutuhkan ' kopi mutan gen (satu dari ibu dan satu dari bapak) untuk mendapatkan fenotip, maka gangguan ini disebut resesif . %ika hanya

dibutuhkan satu kopi gen mutan. disebut dominant. Pada penyakit tertentu didapatkan ' mutasi pada lokus yang berbeda, disebut $ompound heterozigot. A'tosomal Resesi%, Endividu yang di kenai kelainan autosomal resesif adalah homozigot (terdapat dua gen yang sifatnya sama) sedangkan orang tuanya heterozigot (terdapat dua gen yang sifatnya berbeda). Karakteristik penyakit autosomal resetif adalah A a). 3ransmisi horizontal (saudara, kakak adik), b). distribusi yang sama untuk laki laki dan perempuan, $). resiko pewarisan '< C untuk setiap kehamilan berikutnya bagi pasangan heterozigot, d). bagi keturunan (anak anak) yang tampaknya normal, '+( adalah $arier dan *+( nya adalah homozigot yang normal. Kelainan autosomal resesif diantaranya adalah sebahagian besar defekt enzim enzim, 3ay 4a$h, $ysti$ fibrosis , si$kle $ell anemia, thalassemia dan ata?ia telange$tasia.. !ila terjadi perkawinan sedarah ($onsanguinitas) maka terjadi peningkatan resiko penyakit autosomal resesif karena terjadinya sharing alele. A'tosomal#"ominan, Pada kelainan ini hanya dibutuhkan satu kopi gen mutan untuk menghasilkan fenotip. Kadang kadang didapatkan homozigot dan keadaan ini meningkatkan derajat kesakitan pada individu yang dikenai seperti yang terlihat pada pasien dengan familial type ' hyperlipoteinemia, yang mengalami mutasi pada reseptor 8D8. 3ype heterozigot meningkatkan resiko penyakit jantung pada usia pertengahan dan menderita lipoma, sedangkan type homozigot menderita penyakit jantung yang lebih hebat pada usia yang lebih muda 6 dan biasanya merupakan penyakit jantung yang fatal di usia anak anak. Karakteristik yang penting dari penyakit autosomal dominan adalah a). tranmisi vertikal ( dari orang tua ke anak ), b). seks ratio, <B A <B , $). resiko rekuren untuk kehamilan berikutnya <BC. >ontoh penyakit autosomal dominan antara lain A neurofibromatosis, miotoni$ dystrophy, sebagian osteogenesis inperfe$ta, a$hodro plasia, penyakit @utington, dan sebagian familial $an$er syndrome seperti sindroma 8i Draumeni, retino blastoma, >a mamae : >a ovarium . &utasi dominan biasanya menimbulkan penyakit bila Fprotein en$odedG dari alele mutan bergabung dengan produk protein en$oded dari alele normal. &ekanisme seperti ini disebut dengan dominant negative effe$t. ;ambaran penting penyakit autosomal dominan adalah penetran$e, variable e?pressivity dan anti$ipation. Penetran$e adalah all or none phenomenan yang menunjukkan apakah orang tersebut mendapatkan atau tidak mendapatkan gen mutan yang memun$ulkan penyakit . !ila suatu gen mutan tidak selalu memun$ulkan penyakit, keadaan ini disebut dengan penetran$e inkomplit + parsial 6 misalnya penetran$e 7BC, maksudnya adalah hanya 7BC dari mereka yang mengalami mutasi yang mun$ul menjadi penyakit. Penetran$e inkomplit misalnya pada retinoblastoma dan split hand deformity. Hariable e?pressivity menunjukkan variasi manifestasi suatu penyakit, baik dalam beratnya penyakit maupun bentuk kelainan yang mun$ul, termasuk yang terjadi dalam satu keluarga 6 misalnya pada neurofibromatosis tipe E dan &arfan syndrome. Kadang kala derajat beratnya penyakit autosomal dominan meningkat dari satu generasi ke generasi berikutnya misalnya seperti pada myotoni$ distropy, keadaan seperti ini disebut anti$ipation.

,#lin-e" resesi%. 3erjadi pada laki laki dimana mutasi terjadi pada kromosom /. ;ambaran klinis adalah a). hampir semuanya terjadi pada laki laki, b). didapatkan dari $arier wanita oleh separoh anak laki lakinya, $). separoh anak wanita dari $arier adalah $arier yang beresiko tinggi untuk menurunkan kepada separoh anak laki lakinya, d). tidak pernah diwariskan oleh laki laki yang terkena penyakit ini kepada anak laki lakinya, e). penyakit diwariskan melalui $arier wanita. 8aki laki yang tekena disebut hemizigous karena mempunyai satu gen kromosom / mutan. 2anita jarang sekali dikenai penyakit ini, dan bila ada, kromosom / abnormal harus ada, misalnya wanita dengan karyotip -< / atau yang mengalami translokasi / autosom. Pada kasus ini analisa kromosom perlu dilakukan pada wanita dengan penyakit / linked resesif, seperti pada Du$hene mus$ular distrophy, Kallman syndrome, hemophilia # dan ! dan androgen insensitivity syndrome. ,#lin-e" "ominant. 4angat jarang dan sukar dibedakan dengan penyakit turunan lain kerena memiliki karakteristik autosomal dominant dan / linked resesive. 4ama seperti pada autosomal dominant, gen mutan pada / linked dominant terdapat hanya pada satu kromosom dan laki laki maupun wanita dapat dikenai. ;ambaran yang menonjol adalah A a). laki laki yang terkena dengan pasangan normal tak mewariskan penyakit ini kepada anak laki lakinya, b). laki laki maupun wanita yang lahir dari $arier wanita mendapat kemungkinan <BC dikenai pada setiap kehamilan, $). laki laki dan wanita dapat dikenai, tapi pada kasus kasus yang jarang wanita hampir dikenai ' kali laki laki. Penyakit / linked dominant misalnya vitamin D resistant (hypophos phatemi$) ri$kets, the urea $y$le defe$t ornithine trans$arbamilase ("3>) defi$ien$y dan 9ett syndrome. Pada 9ett syndrome terdapat retardasi mental pada wanita sedangkan pada laki laki bersifat letal, sehingga seolah olah hanya mempunyai anak wanita saja. Pada fragille / syndrome terdapat retardasi mental dan ma$ro or$hidism. Pola pe'arisan non klasik Disamping pola klasik , terdapat pula pewarisan non klasik seperti pada mito$hondrial inheritan$e, uniparental disomy, genomi$ imprinting dan somati$ $ell and germline mosai$ism. Mitochon"rial inheritance. 2anita mewariskan kelainan ini kepada seluruh anak anaknya sedangkan laki laki tidak demikian. @al ini disebabkan ovum terdiri dari beberapa ribu sampai *BB ribu D=# mito$hondria, sedangkan spermatozoa hanya beberapa ratus saja. 4e$ara praktis setelah terjadi fertilisasi boleh dikatakan bahwa semua D=# mito$hondria berasal dari pihak ibu. Penyakit D=# mito$hondria biasanya mengenai organ yang membutuhkan energi tinggi seperti otot, otak, sistem syaraf pusat, jantung, ginjal dan organ kelenjar terutama pankreas. Penyakit yang tergolong disini antara lain 8eber hereditary opti$ neuropathy (8@"=), myo$lonus epilepsy with ragged red fiber (&199D) dan mito$honrial en$ephalopathy Uni$arental "isomy ( UPD . ,PD adalah keadaan dimana kedua kromosom pada suatu pasangan kromosom berasal dari salah satu orang tua, misalnya pada Prader 2illi syndrome, #ngelman syndrom dan $yti$ fibrosis. &eskipun $yti$ fibrosis merupakan penyakit autosomal resesif, tapi dapat ditemukan keadaan yang membingungkan pada satu keluarga. 4alah satu orang tua heterozigot sedangkan yang lain homozigot normal ,

mendapatkan anak dengan $yti$ fibrosis. #nalisa D=# menunjukan bahwa kedua kromosom berasal dari orang tua yang sama (ibu). Eni memperlihatkan pentingnya pewarisan pasangan kromosom baik dari bapak maupun ibu . Genomic im$rintin& . Dimaksudkan sebagai ketidak seimbangan e?preasi alele dari bapak maupun ibu, misalnya Prader 2illi syndrom dan #ngelman syndrom dimana terjadi deletion pada kromosom *< )**)*(. Pada Prader 2illi syndrom deletion terjadi pada kromosom paternal sedangkan pada #ngelman terjadi pada kromosom maternal . Germline mosaicism . yaitu terdapatnya alele mutan pada gamet tetapi tidak terdapat pada sel sel lain . Keadaan ini dapat menerangkan mengapa orang tua dengan fenotip normal mempunyai anak dengan kelainan autosomal dominan atau non $arier melahirkan anak laki laki dengan penyakit / linked, misalnya a$hondroplasia dan Du$hene mus$ular distrophy. Pada soma i! sel mosai!ism mutasi hanya terjadi pada beberapa sel saja pada satu organ misalnya 6 pada neoplasma jinak dan $an$er . &elainan kompleks ( poligen ) multi *aktor +, Kebanyakan penyakit manusia tidak mengikuti pola pewarisan &endel dengan tegas, yang mungkin merupakan pengaruh dari sejumlah faktor faktor gen dan lingkungan. 3idak ditemukan riwayat adanya penyakit tersebut atau individu yang dikenai dalam suatu keluarga, seperti hipertensi, D&, $left palate, s$hizophrenia, mani$ depressive, neural tube defe$t, pylori$ stenosis dan $ongenital heart anomalies. 9esiko rekuren berkisar antara * - C, tergantung kepada tipe penyakit, prevalensi dan banyaknya anggota keluarga yang dikenai . Pada kelainan tertentu juga di pengaruhi oleh jenis kelamin.
&EP-STA&AAN
*. '. @arper, P.4 A Pra$ti$al ;eneti$ >on$elling, "?ford, !utterworth @einemann, *II(. 8ayman, 8.> 6 9eprodu$tive ;eneti$s (En) 4eifer, D.!, 4amuels, P : Kniss, D.# 6 3he Phyiologi$ !asis of ;yne$ology and "bstetri$s , Philadephia, 8ippin$ott 2illliams : 2ilkins, 'BB*. &artin .#."6 >ytogeneti$, (En) 4$iarra %ip (ed) A ;yne$ology and "bstetri$s, Philadephia, %.! 8ippin$ott >ompany, *II'. 9oberts %.#.D : Pembrey, &.1 A #n introdu$tion to medi$al ;eneti$s. alih !ahasa @artono, Pengantar genetika Kedokteran, %akarta, *II<. 2ard, K A ;eneti$s and Prenatal Diagnosis (En) 4$ott %.9 ( ed ) . DanforthJs "bstetri$s and ;yne$ology, Philadephia %.!, 8ippin$att >ompany , *II-.

(. -. <.