Antibiotice folosite n terapia infeciei

Antibiotice antibacteriene
Ia. Antibiotice care inhib sinteza peptidoglicanului Antibiotice beta-lactamice structur chimic: conin inelul beta-lactamic; mecanism de aciune: se fixeaz pe enzime din membrana citoplasmatic, proteine de legare a penicilinelor (PLP), care inhib sinteza peptidoglicanului n faza terminal; efect antibacterian: bactericide n perioada de multiplicare exponenial; mecanism de rezisten: modificarea PLP prin mutaie sau ctigarea de gene de rezisten (ex la S.pneumoniae, respectiv S.aureus); impermeabilitatea membranei externe sau eflux (ex la P.aeruginosa); sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent ntlnit (att la bacterii gram-pozitive ct i gram-negative, aerobe sau anaerobe).

Peptidoglycan synthesis
Cytoplasm

Cell Membrane
undecaprenol

Cell wall

sugar

amino acid

 Antibiotice beta-lactamice (continuare) 1. Peniciline biosintez

reprezentani: benzil-penicilina, fenoximetil-penicilina, procainpenicilina, benzatin-penicilina; spectru antibacterian: coci i bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, spirochete, bacterii anaerobe cu excepia Bacteroides fragilis.

semisintez
a. rezistente la penicilinaza stafilococic (grup M)

reprezentani: meticilin, nafcilin, oxacilin, cloxacilin; spectru antibacterian: active n special pe stafilococi productori de penicilinaz. reprezentani: ampicilin, amoxicilin, bacampicilin; spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosintez, n plus active fa de unii bacili gram negativi (Haemophilus, Escherichia, Salmonella, Shigella, Proteus mirabilis).

b. aminopeniciline (grup A)

1. Peniciline (continuare) semisintez

c. peniciline cu spectru lrgit

- reprezentani:

carboxipeniciline: carbenicilin, ticarcilin ureidopeniciline: azlocilin, mezlocilin, piperacilin

- spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, n plus active fa de Klebsiella,

Enterobacter, Serratia, Proteus indologeni, Pseudomonas.

d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamaz

- reprezentani: ampicilin+sulbactam, amoxicilin+acid clavulanic, ticarcilin+acid clavulanic, piperacilin+tazobactam - spectru antibcterian: specii din genurile Staphylococcus, Neisseria,

Moraxella, Haemophilus, Escherichia, Salmonella, Shigella, Klebsiella.

 Antibiotice beta-lactamice (continuare)

2. Cefalosporine
generaia 1

- reprezentani: cefalotin, cefapirin, cefazolin (parenterale) cefalexin, cefradin, cefadroxil (orale) - spectru antibacterian: ~ aminopenicilinelor, n plus active fa de
- reprezentani

tulpinile Staphylococcus productoare de penicilinaz, Klebsiella , dar inactive pe Enterococcus, Haemophilus, anaerobi.

generia 2

cefalosporine propriu-zise: cefuroxim, cefamandol, ceforanid,

cefunocid (parenterale); cefaclor, cefuroxim-axetil, cefprozil (orale); cefamicine: cefoxitin, cefotetan, cefmetazol (parenterale). Spectru antibacterian: ~ cu CG1, n plus active fa de Haemophilus, Enterobacter, Serratia, Proteus indologeni; cefamicinele sunt active

2. Cefalosporine (continuare) generaia 3

- reprezentani: cefotaxim, ceftizoxim, ceftriaxon, ceftazidim,

cefoperazon (parenterale); cefpodoxim-axetil, cefixim, ceftibuten (orale); spectru antibacterian: ~ CG2, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima i cefoperazona au activitate i pe P.aeruginosa; lipsite de activitate fa de L.monocytogenes.

generaia 4

- reprezentani: cefepim, cefpirom (parenteral) - spectru antibacterian: ~ cu CG3, active n egal msur fa de

bacterii gram-pozitive i gram-negative, inclusiv P.aeruginosa.

3. Monobactam

- reprezentant: aztreonam - structur chimic: antibiotic monociclic; - spectru antibacterian: activ numai fa de Enterobacteriaceae i
P.aeruginosa

 Antibiotice beta-lactamice (continuare) 4. Carbapeneme

- reprezentani: imipenem+cilastatin, meropenem, ertapenem; - spectru antibacterian: deosebit de larg, fa de bacterii gram-pozitive
i gram-negative, aerobe i anaerobe, fiind mai rezistente la aciunea beta-lactamazelor; ertapenem este lipsit de activitte fa de P.aeruginosa.

Glicopeptide

- reprezentani: vancomicin, teicoplanin - structur chimic: complex solubil glicopeptidic cu gr.mol. mare; - mecanism de aciune: ataare la poriunea terminal a lanului -

pentapeptidic (D-ala D-ala), blocnd incorporarea de noi subuniti n macromolecula de peptidoglican, cu efect bactericid n faza exponenial de cretere; spectru de activitate: bacterii aerobe i anaerobe gram-pozitive; mecanism de rezisten: nlocuirea printr-o deviaie metabolic a
D-ala D-ala cu D-ala D-lac cu afinitate sczut pentru glicopeptide.

Ib. Antibiotice care inhib sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului

Izoniazida

- structura chimic: hidrazida acidului izonicotinic; - mecanism de aciune: inhib sinteza acizilor micolici, cu efect bactericid fa de bacili extra- i intra-celulari - spectru de actiune: complexul M.tuberculosis - mecanism de rezisten: modificare prin mutaie a enzimelor
implicate n sinteza acizilor micolici.

Pirazinamida

- structura chimic: analog structural al nicotinamidei; - mecanism de aciune: ~ izoniazidei, cu efect bactericid numai intracelular, la pH acid; inactiv fa de M.bovis; - spectru de activitate i mecanism de rezisten: ~ izoniazidei.

Ib. Antibiotice care inhib sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului (continuare)
Etambutol

- mecanism de aciune: inhib sinteza arabinogalactanului, cu efect bacteriostatic numai fa de micobacterii extracelulare; - spectru de activitate: bacilii tuberculozei i complexul M.aviumintracellulare; - mecanism de rezisten: modificarea prin mutaie a enzimelor implicate n sinteza arabinogalactanului.

II. Antibiotice care altereaz funciile membranei citoplasmatice

- reprezentani: polimixina B, polimixina E (colistin) - structur chimic: polipeptide bazice cu greutate molecular mare; - mecanism de aciune: distorsioneaz structura membranei citoplasmatice, cu perturbare funciilor

acesteia; efect bactericid n toate fazele de cretere; spectru antibacterian: bacili i cocobacili gramnegativi aerobi-facultativ anaerobi; dobndirea rezistenei este rar ntlnit.

IIIa. Antibiotice care interacioneaz cu

subunitatea 30S ribozomal

Aminoglicozide reprezentani: streptomicin, neomicin, kanamicin, tobramicin, spectinomicin, gentamicin, sisomicin, amikacin, netilmicin; structur chimic: dou sau mai multe aminozaharuri legate prin legturi glicozidice de inelul aminociclitol; mecanism de aciune: transport transmembranar dependent de oxigen; fixarea ireversibil pe subunitatea 30S determin inhibarea sintezei proteice prin citirea greit a codului genetic, cu efect bactericid;

- spectru antibacterian: bacili gram-negativi facultativ anaerobi i specii Staphylococcus; - gentamicina, tobramicina, amikacina i netilmicina sunt active fa de P.aeruginosa; au efect sinergic cu peniciline sau glicopeptide fa de Enterococcus; streptomicina este activ fa de Mycobacterium, Y.pestis, F.tularensis; spectinomicina poate fi folosit n infecii gonococice cu tulpini penicilino-rezistente; mecanisme de rezisten: impermeabilittea structurilor de nveli (rezisten de nivel jos); modificarea afinitii intei ribozomle; inactivrea enzimatic (acetil-transferaze, adenil-trnsferze sau fosforilaze) este cel mai frecvent mecanism de rezisten.

IIIa. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 30S ribozomal (continuare) Tetracicline

- reprezentani: tetraciclin, oxitetraciclin, clortetraciclin, rolitetraciclin, doxiciclin, minociclin; - structur chimic: conin n formul 4 inele benzen; - mecnism de aciune: efect bacteriostatic prin blocarea legrii ARNt la complexul ARNm-ribozomi; - spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii -

gram-pozitive i gram-negative, aerobe (excepie P.aeruginosa) i anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii; mecanisme de rezisten:impermeabilitatea nveliurilor bacteriene, eflux, modificarea intei ribozomale.

IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu

subunitatea 50S ribozomal

Fenicoli

- reprezentani: clormfenicol, tiamfenicol; - structura chimic: conine n formul inelul nitrobenzen; - mecanism de aciune: se fixeaz la subunitata 50S blocnd ataarea
unor noi amioacizi la ARNt, efectul find cel mai frecvent bacteriostatic; spectru antibacterian: asemntor cu cel al tetraciclinelor, fiind remarcat activitatea fa de bacterii intracelulare i anaerobi; mecanisme de rezisten: impermeabilitatea nveliurilor bacteriene, inactivare enzimatic.

IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal (continuare) Macrolide

- reprezentani

cu 14 atomi C: eritromicin, roxitromicin, claritromicin,

diritromicin; cu 15 atomi C: azitromicin; cu 16 atomi C: spiramicin, josamicin, rokitamicin;

- structur chimic: conin inelul lactonic macrociclic cu 14, 15 sau 16 atomi C la care sunt ataate zaharuri prin legturi glicozidice; - mecanism de aciune: efect bacteriostatic prin mecanism ~ cu fenicolii; -.

- spectru antibacterian: efect variabil fa de coci i

bacili gram-pozitivi aerobi i anaerobi, M.catarrhalis, B.pertussis, L.pneumophila, H.influenzae, specii Campylobacter, Helicobacter, micoplasme, chlamidii; claritromicina este activ n plus fa de complexul M.avium-intracellulare; mecanisme de rezisten: modificarea intei ribozomle cu scderea afinitii pentru antibiotic; eflux; mai rar prin inactivare enzimatic

IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal (continuare) Ketolide

- n prezent cu un singur reprezentant: telitromicina - structura chimic: derivat de eritromicin; - mecanism de aciune: ~ cu eritromicina dar cu acces la noi situsuri de fixare, efectul fiind bacteriostatic; - spectru d activitate: asemntor cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii gram-pozitive; - mecnism de rezisten: prin modificarea afinitii intei
ribozomale.

IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal (continuare)

Lincosamide

- reprezentani: lincomicina, clindamicina; - mecanism de aciune, efect antibacterian, mecanisme de rezisten: asemanatoare cu macrolide; - spectru antibacterian: n special active pe bacterii
gram-pozitive, n special fa de Staphylococcus i pe anaerobi.

IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal (continuare)

Sinergistine (streptogramine)

- reprezentni: pristinamicin, virginamicin,

quinupristin/dalfopristin; structur chimic: doi constituieni, un polipeptid i o lacton macrociclic; mecanism de aciune i spectru antibacterian: ~ cu macrolidele; fiecare din cei doi compui au aciune bacteriostatic dar asociaia este bactericid; includ n spectru i tulpini multirezistente de S. pneumoniae, E.faecium sau S.aureus.

IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu

subunitatea 50S ribozomal

(continuare)

Oxazolidinone

- clas nou n dezvoltare, n prezent cu un singur reprezentant : linezolid; - mecanism de aciune: inhib sinteza proteic prin legare la subunitatea 50S; efect bacteriostatic; - spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe i anaerobe, inclusiv tulpini multirezistente la alte antibiotice; - mecanism de rezisten: nu se cunoate.

IV.Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

Quinolone

- structur chimic: au n formul inelul chinolon;

fluorochinolonele sunt derivai care conin unul sau mai muli atomi de fluor; mecanism de aciune: interacioneaz cu dou enzime care intervin n replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) i topoizomeraza IV; mecanisme de rezisten: diminuarea concentraiei intracitoplasmatice prin impermeabilitate sau eflux rezisten de nivel sczut; modificarea afinitii celor dou enzime cu rezisten de nivel variabil;

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

Quinolone
generaia 1

- reprezentani: acid nalidixic, acid pipemidic, acid oxolinic, cinoxacina; - spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae. - reprezentani : norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina; - spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci i cocobacili gram-negativi, unele bacterii
gram-pozitive (stafilococi i streptococi beta-hemolitici), specii Mycoplasma i Chlamydia.

generaia 2

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

Quinolone
generaia 3

- reprezentani: levofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina; - spectru de activitate: ~ cu generaia 2, n plus active fa de S.pneumoniae i
mai active fa de Mycoplasma i Chlamydia.

generaia 4
anaerobe.

- reprezentani: trovafloxacina; - spectru antibacterian: identic cu generaia 3, n plus activ pe bacterii

- mecanism de aciune: inhib sinteza ARN prin legare la ARN-polimeraza ADN-dependent; efect bactericid prin blocarea transcrierii mesajului genetic; - spectru antibacterian: specii Mycobacterium, coci gram-pozitivi, coci i cocobacili gram-negativi, Chlamydia; - mecanism de rezisten: modificarea afinitii ARN-polimerazei.

Rifampicina

Acid nalidixic

Norfloxacina

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

Sulfamide

Cotrimoxazol

reprezentani: numeroi compui, dintre cei mai cunoscui sulfadiazina, sulfizoxazol, sulfametoxazol, ftalil-sulfatiazol, sulfone; structur chimic: derivai de sulfanilamid, omolog structural al acidului p-aminobenzoic; mecanism de aciune: efect bacteriostatic prin inhibarea acidului folic, interacionnd cu dihidropteruat-sintetaza; spectru antibacterian: coci i bacili gram-pozitivi, coci i bacili grmnegativi cu excepia Pseudomonas aeruginosa, Actinomyces israelii dar nu fa de alte bacterii anaerobe, Chlamydia; dapsona (o sulfon) este activ fa de Mycobacterium leprae; mecanisme de rezisten: modificri de permeabilitate, modificarea afinitii enzimei pentru antibiotic, hiperproducie de enzim. asdociaie sinergic ntre sulfametoxazol i trimetroprim, compus care blocheaz aceeai cale metabolic dar ntr-un stadiu mai tardiv dect sulfamidele, interacionnd cu dihidrofolat-reductaza; efectul asociaiei este sinergic, bactericid.

p-aminobenzoic acid + Pteridine Pteridine synthetase Dihydropteroic acid Dihydrofolate synthetase Dihydrofolic acid

Dihydrofolate reductase
Tetrahydrofolic acid Thymidine Methionine

Purines

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

Metronidazol

- structur chimic: derivat de nitroimidazol; - mecanism de aciune: produi intermediari rezultai din aciunea nitrat-reductazei bcteriene , activai n condiii anaerobe, interacioneaz cu ADN; efect bactericid; spectru antibacterian: activ fa de bacterii anaerobe i microaerofile.

Nitrofurani

- reprezentani: nitrofurantoin, furazolidon; - structur chimic: derivai de furani; - mecanism de aciune: complex, perturb sinteza acizilor nucleici i a proteinelor; - spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia
Enterobacteriaceae, coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus.

Criterii n iniierea i conducerea antibioterapiei

1. Oportunitatea tratamentului antibacterian criterii clinice : pneumonii lobare, infecii genitourinare, meningite purulente, endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febr prelungit la cei cu valvuloptii cardiace, stri febrile la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare, unturi, catetere venoase; criterii de laborator: leucocitoz cu polinucleoz, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen, V.S.H. izolarea i identificrea agentului etiologic.

Criterii n iniierea i conducerea antibioterapiei

2. Criterii n alegerea antibioticului adecvat sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic; sediul infeciei; particulariti individuale: vrst, stri fiziologice, tare
organice, stri alergice, stri de imunodepresie; criterii ecologice; criteriu economic.

3. Aprecierea eficienei terapiei cu antibiotice criterii clinice: scderea febrei, ameliorarea strii
generale; criterii de laborator:

- nespecifice: scderea CRP, procalcitonin, fibrinogen; - specifice : negativarea examenelor bacteriologice.

Explicaii posibile ale eecului tratamentului cu antibiotice

testarea sensibiliti fa de o bacterie fr semnificaie

clinic; lipsa realizrii n focarul de infecie a unor concentraii active; selectarea unor mutani rezisteni; pacient imunodepresat; metoda de testare nu furnizeaz informaii reale - condiiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo; - fenotipuri de rezisten nedepistate prin metode uzuale.

Ageni terapeutici antivirali (sem II)

numr mai redus de compui cu toxicitate selectiv; n unele infecii virale manifestarea clinic apare

dup o incubaie lung; n infecii latente, agenii antivirali sunt activi numai n cursul reactivrii infeciei; n cursul tratamentului antiviral, virusurile pot dezvolta rezisten secundar.

Chimioterapice antivirale n utilizare

I. Blocarea decapsidrii

reprezentani: amantadina, rimantadina; structur chimic: amine sintetice; mecanism de aciune: impiedic decapsidarea i afecteaz etapa final de asamblare a virionului; spectru de activitate: virusul gripal A.

II. Inhibitori ai sintezei acidului nucleic viral (a). Inhibitori ai ADN-polimerazei

reprezentani: aciclovir, famciclovir, ganciclovir structura chimic: analogi nucleozidici; mecansm de aciune: inhib ADN-polimeraza viral dup activare prin fosforilare de ctre enzime virale sau celulare; spectru de activitate: virusuri herpetice.

II. Inhibitori ai sintezei acidului nucleic viral (b) Inhibitori ai reverstranscriptazei

- reprezentani: zidovudina, didanozina, zalcitabina, stavudina, lamivudina; - structura chimic: analogi nucleozidici; - mecanism de aciune: blocheaz sinteza ADN proviral al HIV dup activare prin fosforilare de ctre kinaze celulare; - spectru de activitate: n tratamentul infeciei HIV n asociere cu ali
compui pentru prevenirea rezistenei secundare.

III. Inhibitori ai proteazelor virale

- reprezentani:indinavir, saquinavir, ritonavir; - structur chimic: peptide sintetice; - mecanism de aciune: reproduc situsul de clivare a proteazei virale; - spectru de aciune: realizeaz asociaii sinergice cu inhibitori ai
reverstransctriptazei n tratamentul infeciei HIV.

IV. Ali ageni antivirali

sau ADN).

- foscarnet (virusuri herpetice, HIV); ribavirin (unele virusuri ARN