ANTI INFLAMASI Radang atau inflamasi merupakan mekanisme pertahanan tubuh disebabkan adanya respons jaringan terhadap pengaruh-pengaruh

merusak baik bersifat lokal maupun yang masuk ke dalam tubuh. Pengaruh-pengaruh merusak (noksi) dapat berupa noksi fisika, kimia, bakteri. parasit dan sebagainya. Noksi fisika misalnya suhu tinggi, cahaya, sinar X dan radium, juga termasuk benda-benda asing yang tertanam pada jaringan atau sebab lain yang menimbulkan pengaruh merusak. sam kuat, basa kuat dan racun termasuk noksi kimia. !akteri patogen antara lain "treptococcus, "taphylococcus dan Pneumococcus. Reaksi radang dapat diamati dari gejala-gejala klinis. #i sekitar jaringan terkena radang terjadi peningkatan panas (kalor), timbul $arna kemerah-merahan (rubor) dan pembengkakan (tumor). %emungkinan disusul perubahan struktur jaringan yang dapat menimbulkan kehilangan fungsi. %erusakan sel akibat adanya noksi akan membebaskan berbagai mediator atau substansi radang antara lain histamin, bradikinin, kalidin, serotonin, prostaglandin, leukotrien dan sebagainya. &istamin terdapat pada semua jaringan juga pada leukosit basofil. #i dalam jaringan, histamin disimpan dalam sel mast dan dibebaskan sebagai hasil interaksi antigen dengan antibodi 'g( pada permukaan sel mast, berperanan pada reaksi hipersensitif dan alergi. "ubstans tersebut merupakan mediator utusan pertama dari sedemikian banyak mediator lain, segera muncul dalam beberapa detik. Reseptor-reseptor histamin adalah &) dan &*. "timulasi pada kedua reseptor ini menyebabkan +asodilatasi pada arterial dan pembuluh darah. Proses radang dimulai dari respons kardio+askular pada proses radang tergantung dari karakteristik dan distribusi noksi. #ilatasi dan peningkatan permeabilitas kapiler di sekitar jaringan yang mengalami pengaruh-pengaruh merusak pada fase akut berlangsung cepat dimulai ) sampai ,- menit sejak terjadi perubahan-perubahan pada jaringan dan berakhir ). sampai ,- menit dan kadang-kadang sampai /- menit. 0olume darah yang memba$a leukosit ke daerah radang bertambah, dengan gejala klinis di sekitar jaringan berupa rasa panas dan $arna kemerah-merahan (P1(* dan P1'*). liran darah menjadi lebih lambat leukosit beragregasi di sepanjang dinding pembuluh darah menyebabkan pembuluh darah kehilangan tekstur. Peningkatan permeabilitas kapiler disebabkan

kontraksi sel-sel endotel sehingga menirnbulkan celah-celah bermembran. Permeabilitas kapiler ditingkatkan oleh histamin, serotonin, bradikinin, sistim pembekuan dan komplemen diba$ah pengaruh faktor &ageman dan "R"- . 2arutan mediator dapat mencapai jaringan karena meningkatnya permeabilitas kapiler dengan gejala klinis berupa udem. 3ase radang sub-akut berlangsung lambat, mulai dari beberapa jam sampai beberapa hari misalnya karena pengaruh noksi bakteri. 0asodilatasi dan peningkatan permeabilitas kapiler masih berlangsung. %arakteristik paling menonjol adalah infiltrasi fagosit yaitu sel polimorfonuklir dan monosit ke jaringan. "elain itu aliran darah lambat, pendarahan dan terjadi kerusakan jaringan yang ekstensif. Proses fagosit mencapai daerah peradangan dinamakan kemotaktik. 4igrasi fagosit diakti+asi oleh salah satu fragmen dari komponen komplemen, untuk leukosit polimorfonuklir yaitu 5 , a. "elain itu 26!7 dan P 3 ikut berperanan. 3agosit bergerak pada permukaan sel endotel, pada ujung depan mengecil dan memanjang sehingga dapat memasuki antar sel endotel kemudian melarutkan membran (diapedesis). 3agosit melepaskan diri dari antar sel, masuk ke jaringan dan berakumulasi ('nsel, )88)9 4elmon clan 4orreli, )8:;9 Roitt, et al, )8;.). 3agosit yang mula-mula ke luar dari dinding pembuluh darah adalah leukosit polimorfonuklir yang menyerang dan mencerna bakteri dengan cara fagositosis. #isusul datangnya monosit (makrofag) sebagai petugas pembersih, mencerna leukosit polimorfonuklir dan sel jaringan yang telah mati akibat toksin bakteri. Pada radang kronik makrofag juga ikut mencerna bakteri. sam arakidonat merupakan konstituen diet pada manusia, sebagai salah satu senya$a yang kehadirannya bersama diet asam linoleat. !era$al dari perubahan fosfolipid menjadi asam arakidonat yang merupakan substrat bagi en<im prostaglandin endopero=ide synthase (P1&"9 5>X, cycloo=ygenase) menjadi P11*, dan reduksi pero=idati+e P11* menjadi P1&*. "elanjutnya sebagai bahan baku prostaglandin, endopero=ide P1&* dirubah menjadi berbagai prostaglandin. "aat ini dikenal dua isoen<im 5>X, yaitu 5>X-) dan 5>X-*. 5>X-) sebagai en<im ?constituti+e? merubah P1&* menjadi berbagai jenis prostaglandin (P1'*, P1(*) dan trombo=an (6X *) yang dibutuhkan dalam fungsi homeostatis. 5>X-* yang terdapat di dalam sel-sel imun (macrophage dll), sel endotel pembuluh darah dan fibroblast sino+ial, sangat mudah

diinduksi oleh berbagai mekanisme, akan merubah P1&* menjadi P1(* yang berperan dalam kejadian inflamasi, nyeri dan demam. >leh karena itu 5>X-* dikenal sebagai en<im ?inducible?. Pada kenyataannya, baik 5>X-) dan 5>X-* adalah isoen<im yang dapat diinduksi. "ediaan N" '# yang mampu menghambat sintesis mediator nyeri prostaglandin mempunyai struktur kimia yang heterogen dan berbeda di dalam farmakodinamiknya. >leh karena itu berbagai cara telah diterapkan untuk mengelompokkan 'N", apakah menurut )). struktur kimia, *). tingkat keasaman dan ,). ketersediaan a$alnya (pro-drug atau bukan) dan sekarang berdasarkan selekti+itas hambatannya pada 5>X-) dan 5>X*, apakah selektif 5>X-) inhibitor, non-selektif 5>X inhibitor, preferentially selektif 5>X-* inhibitor dan sangat selektif 5>X-* inhibiotr. %hasiat suatu N" '# sangat ditentukan kemampuannya menghambat sintesis prostaglandin melalui hambatan akti+itas 5>X. Pemilihan N" '# sebagai obat inflamasi karena beberapa pertimbangan antara lain @ 1. Mula kerja NSAID yang segera (dini) 4ula kerja obat biasanya berkaitan dengan kecepatan penyerapan obat, makin cepat kadar puncak obat tercapai makin dini efek N" '# muncul. #iklofenak bila diberikan peroral akan diserap dengan cepat dan sempurna akan memberikan mula kerja yang segera. 5ontoh sediaan N" '# lain yang juga cepat penyerapannya adalah asam mefenamat, ibuprofen, ketoprofen, nimesulide dan lainnya. "elain itu, kerja suatu N" '# sangat dipengaruhi oleh distribusinya ke cairan sino+ium. #iklofenak yang terdistribusi ke cairan sino+ium menunjukkan hubungan konsentrasi-efek diklofenak. "uatu hal yang perlu menjadi catatan bah$a distribusi N" '# ke cairan sino+ium akan meningkat pada fase inflamasi. 2. Masa kerja AINS yang lama (panjang) !iasanya, makin panjang $aktu paruh N" '# makin lama masa kerja N" '#. "ebaiknya suatu N" '# bekerja lama kalau perlu lebih dari *7 jam sehingga barangkali cukup diberikan satu kali dalam satu minggu. "alah satu deri+ate o=icam (melo=icam) memiliki $aktu paruh sekitar *- jam, membuat sediaan ini layak untuk diberikan sekali sehari. Namun di sisi lain makin panjang $aktu paruh N" '# (misalnya t A piro=icam B .- jam atau lebih dari * hari * malam ) makin mudah terjadi akumulasi (penumpukan)

N" '# di dalam tubuh penderita. pa bila N" '# tersebut diberikan lebih sering, sudah tentu sebagai akibatnya makin mudah terjadi efek toksik N" '# dengan segala resiko. Cpaya untuk memperpanjang masa kerja N" '# dengan $aktu paruh singkat (misalnya ibuprofen dan diklofenak) dapat dilakukan merubah formulasinya menjadi sediaan lepas lambat. "ediaan lepas lambat memiliki kelebihan dalam hal tidak adanya perubahan $aktu paruh sediaan, dengan kata lain secara farmakologis lebih aman daripada N" '# dengan $aktu paruh panjang. "uatu hal yang perlu dicatat adalah apabila suatu sediaan N" '# telah terdistribusi ke sino+ium biasanya akan memberikan $aktu paruh yang lebih panjang daripada yang ada di plasma. 3. Bahan akti AINS !ukan rasemik #alam pengembangan analgetika N" '# dari deri+ate asam propionate akan selalu dalam bentuk racemik, campuran "-enantiomer dan R-enantiomer. #ari banyak kajian diketahui bah$a bentuk "-enantiomer memiliki akti+itas biologic N" '# yang nyata dibandingkan bentuk R-enantiomer, misalnya pada ketorolac dan ketoprofen. #engan kata lain setiap kali dokter meresepkan ketoprofen sebagai N" '# pilihan untuk penderitanya berarti dokter menyuruh penderita menghabiskan separuh dari dana pengobatan untuk bahan obat yang kurang berkhasiat R-enantiomer ketoprofen. ". Bahan akti AINS !ukan pr#drug. da beberapa 'N", misalnya sulindac dan nabumeton, baru akan berkhasiat 'N" tersebut dimetabolisme lebih dahulu dari sebagai analgetik antiinflamasi apabila $. % ek samping AINS yang minimal #alam penanggulangan rasa sakit dan gejala inflamasi lainnya pada seorang penderita, kesempatan untuk mengetahui apakah penderita ra$an efek samping > 'N" sangat terbatas. Namun harus mempertimbangkan apakah kualitas hidup penderita setelah mendapat 'N" lebih baik dari pada tidak mendapat pengobatan. 'N" memiliki berbagai efek yang merugikan, termasuk efeknya pada saluran cerna dan ginjal, namun kejadian efek samping ini berbeda diantara 'N" yang ada dipasaran. Perbedaan ini sering menjadi factor utama dalam pemilihan 'N" oleh para dokter.

bahan yang tidak aktif menjadi metabolit yang aktif.

&. Mem!erikan interaksi yang minimal Cmumnya semua sediaan 'N" akan berikatan kuat dengan protein plasma. &al ini akan memberikan dampak tertentu dalam hal interaksinya dengan obat-obatan lain yang membutuhkan albumin sebagai protein plasma (2elo, *--)). 'nteraksi obat antara 'N" dengan beraneka ragam jenis obat selalu memberikan efek yang tak menguntungkan pada penderita misalnya penggabungan penyerta juga dapat berakibat fatal, misalnya penggunaan jantung (2elo, *--)). '. Mekanisme kerja multi a(t#r Nyeri inflamasi seperti yang dikeluhkan penderita rematik, bukan semata-mata akibat peningkatan mediatar inflamasi prostaglandin. !erbagai mediator inflamasi lain (misalnya bradikinin) dan sitokin (6N3-alfa dan interleukin) turut serta dilepaskan dan berperan serta dalam mencetuskan nyeri inflamasi. 'nterleukin-)beta, suatu proinflammatory cytokine, menyebabkan pembebasan secara perlahan P1(*. "ebaliknya, bradikinin, suatu mediator kimia$i pada inflamasi, memacu pembebasan P1(* dengan cepat. sam asetilsalisilat (aspirin) sebagai prototip nonsteroidal anti-inflammatory drugs (N" '#) merupakan analgetika nonsteroid, non-narkotik. %erja utama asam asetilsa'isilat dan kebanyakan obat antiradang nonsteroid lainnya sebagai penghambat en<im siklooksigenase yang mengakibatkan penghambatan sintesis senya$a endoperoksida siklik P11* dan P1&*. %edua senya$a ini merupakan pra<at semua senya$a prostaglandin, dengan demikian sintesis rostaglandin akan terhenti. sam asetilsalisilat (salisilat) tidak menghambat metabolisme asam arakidonat melalui alur lipoksigenase. Penghambatan en<im siklooksigenase kemungkinan akan menambah pembentukan leukotrien pada alur lipoksigenase. %emungkinan ini dapat terjadi disebabkan bertambahnya sejumlah asam arakidonat dari yang seharusnya dibutuhkan en<im lipoksigenase. "elain sebagai penghambat sintesis prostaglandin dari berbagai model eksperimen yang telah dicoba kepada manusia untuk tujuan terapeutik, N" '# ternyata menunjukkan berbagai kerja lain sebagai antiradang 'N" dengan 5(-inhibitor dapat mengundang terjadinya sinkop. "ementara interaksi 'N" terhadap penyakit 'N" pada penderita payah

>bat antiradang nonsteroid menurut struktur kimia dengan beberapa pengecualian dapat dibagi dalarn delapan golongan. ()) 6urunan asam salisilat@ asam asetilsalisilat, diflunisal. (*) 6urunan pira<olon@ fenilbuta<on, oksifenbuta<on, antipirin, arninopirin, (,) 6urunan para-aminofenol@ fenasetin. (7) 'ndometasin dan senya$a yang masih berhubungan@ indometasin dan sulindak. (.) 6urunan asam propionat@ ibuprofen, naproksen, fenoprofen, ketoprofen, flurbiprofen. (/) 6urunan asam antranilat @ asam flufenamat, asam mafenamat. (:) >bat antiradang yang tidak mempunyai penggolongan tertentu@ tolmetin, piroksikam, diklofenak, etodolak, nebumeton, senya$a emas. (;) >bat pirro (gout), kolkisin, alopurinol. "elain sebagai penghambat sintesis prostaglandin, beberapa contoh kerja lain N" '# adalah sebagai berikut. 3enilbutason (reumatoid artritis, pirai akut, sino+itis, ankilosing spondilitis dan osteoartritis), mirip asam asetilsalisilat yaitu uncouple oksidatif fosforilasi, interaksi dengan protein selular, menghambat pembebasan histamin, menghambat sintesis mukopolisakarida, menstabilkan membran lisosomal dan mengurangi respons terhadap en<im lisosomal. 'ndometasin (reumatoid dan beberapa tipe artritis termasuk pirai akut), menghambat motilitas leukosit polimorfonuklir, uncouple oksidatif fosforilasi dan menghambat sintesis mukopolisakarida. 6urunan asam propionat (reumatoid artritis, osteoartritis dan ankilosing spondilitis), beberapa diantaranya dapat menghambat migrasi dan fungsi leukosit, khususnya naproksen sangat potensial. %etoprofen dapat menstabilkan membran lisosomal dan aksi antagonis terhadap bradikinin. Piroksikam (reumatoid artritis, osteoartritis), menghambat akti+iasi neutrofil. #iklofenak (rheumatoid artritis, osteoartritis dan ankilosing spondilitis), mengurangi konsentrasi intraselular asam arakidonat bebas pada leukosit. N" '# yang khusus bekerja sebagai obat pirai, bukan sebagai penghambat sintesis prostaglandin. %olkisin misalnya terutama diduga bekerja sebagai penghambat fungsi mikrotubule. %erja lain adalah berinterferensi dengan akti+itas kalikrein, mencegah pembebasan histarnin in +itro dan menghambat respirasi selular dan motilitas leukosit polimorfonuklir. !iosintesis eikosanoid ditingkatkan oleh hormon, autakoid dan beberapa substansi melalui interaksi reseptor membran plasma yang membentuk coupling guanin nukleotid dengan protein 1 pengikat. Pembentukan coupling diakti+asi oleh fosfolipase 5,

fosfolipase * atau meningkatnya konsentrasi 5a*D di sitosolik yang dapat mengaktifkan ke dua en<im tersebut. "timuli fisik dipercaya sebagai penyebab meningkatkan 5a *D yang berasal dari kerusakan membran sel sehingga mengakibatkan aktifnya fosfolipase 3osfolipase *.

* kemudian menghindrolisis ikatan sn-* dari senya$a ester membran * secara tidak langsung dengan menginduksi sintesis

fosfolipid dan dibebaskannya asam arakidonat. %erja obat antiradang glukokortikoid menghambat en<im fosfolipase protein 1Elipokortin 1..

nalog dengan glukokortikoid, asam asetilsalisilat dapat

menghambat fosfolipase 5 tetapi tidak memberikan hasil yang berarti terhadap pembebasan asam arakidonat. "elain menghambat pembebasan asam arakidonat yang mengakibatkan terhambatnya sintesis prostaglandin dan leukotrien, glukokortikoid juga menghambat P 3, tumor nekrosis faktor (6N3) clan interleukin-) ('2-)). '2-) mempunyai peranan penting pada aksi radang antara lain menstimulasi P1( * dan kolagenase, mengakti+asi limfosit 6, menstimulasi proliferasi fibroblast, kemotraktan leukosit dan menyebabkan neurofilia. 1lukokortikoid juga menghambat pembentukan akti+ator plasminogen oleh neutrofil. 1lukokortikoid bersifat paliatif, digunakan untuk menekan berbagai gejala klinis pada proses radang yang disebabkan dilatasi kapiler, udem, migrasi leukosit, akti+itas fagosit dan sebagainya. "elain itu glukokortikoid dapat mencegah terjadinya perubahanperubahan lanjutan seperti proliferasi kapiler, fibroblast dan kolagen. 1lukokortikoid juga dapat diberikan sebagai imunosupresan untuk menekan gejala klinis pada reaksi imun. Pada penyakit yang disebabkan infeksi bakteri glukokortikoid hanya diberikan bersama antibiotika atau khemoterapeutika. "ebagai antiradang glukokortikoid digunakan pada penyakit reumatik (demam reumatik akut dengan karditis, artritis reumatoid, poliartritis, osteo- artritis serta kolagenosis), reaksi alergi, udem otak, tumor ganas, radang pada kulit, mata, telinga dan sebagainya. 6ermasuk obat antiradang golongan glukokortikoid antara lain@ kortison hidrokortison, prednison, prednisolon, triamsinolon, betametason, deksametason dan sebagainya %alium diklofenak adalah suatu <at anti inflamasi non steroid dan mengandung garam kalium dari diklofenak. Pada kalium diklofenak, ion sodium dari sodium

diklofenak diganti dengan ion kalium. Fat aktifnya adalah sama dengan sodium diklofenak. >bat ini mempunyai efek analgesik dan antiinflamasi. 6ablet kalium diklofenak memiliki mula kerja yang cepat. Penghambatan biosintesa prostaglandin, yang telah dibuktikan pada beberapa percobaan, mempunyai hubungan penting dengan mekanisme kerja kalium diklofenak. Prostaglandin mempunyai peranan penting sebagai penyebab dari inflamasi, nyeri dan demam. Pada percobaan-percobaan klinis %alium #iklofenak juga menunjukkan efek analgesik yang nyata pada nyeri sedang dan berat. #engan adanya inflamasi yang disebabkan oleh trauma atau setelah operasi, kalium diklofenak mengurangi nyeri spontan dan nyeri pada $aktu bergerak serta bengkak dan luka dengan edema. %alium diklofenak secara in +itro tidak menekan biosintesa proteoglikan di dalam tulang ra$an pada konsentrasi setara dengan konsentrasi yang dicapai pada manusia.

PA P E R FAR MAK O LO G I ANTI I N F LA M A S I

Disusun Oleh : Nama NIM Kel%m&%' : Febtiana Nuridati : K !! !"! !#$ : (. I.

LA(ORATORI)M KIMIA FARMASI FAK)LTAS FARMASI )NI*ERSITAS M)+AMMADI,A+ S)RAKARTA

$!!-