Anda di halaman 1dari 26

MAKALAH IMUNOLOGI TENTANG IMUNOTERAPI KANKER DAN DEGENERATIF

OLEH : KELOMPOK 1
Putri Irma Yuliyanti Rosyta Velayanti Dewinta Annisa H F Suryani Dian Afnitasari Anis Rahmatun Sari Mulyana Tya Permatasari Aprilia Indah S Dara Riza Yanuari (25131029) (25131033) (25131040) (25131041) (25131042) (25131043) (25131051) (25131065) (25131071) (25131072)

SEKOLAHTINGGIFARMASI BANDUNG PROGRAM PENDIDIKAN STRATA 1 PROGRAM STUDIFARMASI 2013

IMUNOTERAPI

A. DEFINISI Imunoterapi adalah peningkatan daya tahan tubuh terhadap penyakit dengan meningkatkan pengadaan antibodi dalam tubuh. Imunoterapi adalah pengobatan yang bertujuan mengubah reaksi imunologik untuk menguntungkan penderita pada suatu proses penyakit (Davies dalam Wiyono dan Yunus, 1991). Pengobatan ini bersifat individual, periodik dan memakan waktu lama (Wells dalam Wiyono dan Yunus, 1991).

B. IMUNOTERAPI PENYAKIT KANKER Kanker merupakan suatu penyakit yang ditandai oleh perkembangan populasi sel yang lolos pada pertumbuhan regulasi normal, replikasi, dan diferensiasi dan yang menyerang jaringan di sekitarnya. Kanker dihasilkan dari fungsi sel yang abnormal dan kelainan ini hasil dari mutasi dalam struktur nukleotida DNA yang paling sering diperoleh selama hidup (mutasi somatik) (Wiseman, 2007). Kanker dapat dianggap sebagai penyakit dari sel-sel tubuh yang berkembang secara abnormal. Pengembangannya melibatkan kerusakan pada selsel DNA (Deoxyribonucleic Acid), dan kerusakannya ini terakumilasi dari waktu ke waktu. Sel-sesl ini merusak dan melepaksan diri dari mekanisme yang berfungsi untuk melindungi dari pertumbuhan dan invasi atau penyebaran ke jaringan lain. Pertumbuhan neoplasma ganas biasanya merusak jaringan sekitarnya dan dapat menyebar ke organ lainnya, proses ini dikenal sebagai metastasis (Grant, 2008). B.1 Gejala kanker Menurut Corwin( 2001) gejala kanker secara umum timbul tergantung dari jenis atau organ tubuh yang terserang yaitu : a. Nyeri dapat terjadi akibat tumor yang meluas menekan syaraf dan pembuluh darah disekitarnya, reaksi kekebalan dan peradangan terhadap kanker yang sedang tumbuh , dan nyeri juga disebabkan karena ketakutan atau kecemasan.

b. Pendarahan atau pengeluaran cairan yang tidak wajar, misalnya ludah, batuk atau muntah yang berdarah , mimisan yang terus menerus, cairan punting susu yang mengandung darah , cairan lubang senggama yang berdarah (diantara menstruasi/menopause) darah dalam tinja, darah dalam air kemih. c. Perubahan kebiasaaan buang air bersih. d. Penurunan berat badan dengan cepat akibat kurang lemak dan protein (kaheksia) e. Gangguan pencernaan , misalnya sukar menelan yang terus menerus. f. Nyeri akibat penekanan syaraf dan pembuluh darah terutama terjadi pada jaringan jaringan yang terletak diruangan yang terbatas seperti tulang atau otak. g. Anemia yang terjadi akibat berbagai sebab. h. Kelelahan sering terjadi akibat gizi yang buruk, malnutrisi protein, dan gangguan oksigenasi jaringan akibat anemia.

Menurut Corwin (2001), Wilson ( 2003), dan Escott (2008), terdapat beberapa gejala kanker yang secara khusus berdasarkan jenis kanker yang dialami, yaitu : a. Kanker Paru-paru Batuk persisten, dispnea, nyeri pleura (dada), hemoptisis ( batuk berdarah ). Aneroksia, penurunan berat badan adalah manifestasi kanker paru yang lanjut. b. Kanker Payudara Adanya benjolan, penebalan kulit ( tickening), perubahan bentuk, kulit menjadi merah , panas , edematosa ( pembengkakan), beridurasi ( benjolan ) dan nyeri. c. Kanker Lambung Gejala dini rasa sedikit tidak enak pada abdomen bagian atas, rasa penuh setelah makan.Pada akhirnya terjadi aneroksia dan penurunan berat badan. d. Kanker Kolon

Perubahan kebiasaan defekasi, pendarahan, nyeri, aneroksia dan penurunan berat badan. e. Kanker kandung kemih atau ginjal Ada darah pada seni, rasa sakit atau perih pada saat buang air kecil, keseringan atau kesulitan buang air kecil, sakit pada kandung kemih. f. Kanker prostat Kencing tidak lancar, rasa sakit ketika buang air kecil rasa terbakar. g. Leukimia Pucat, kekelahan kronis, penurunan berat badan, anemia , mual , muntah dan demam. h. Kanker otak Sakit kepala sering merupakan manifestasi kanker otak stadium lanjut. i. Kanker Mulut Bengkak kecil di dasar mulut yang dapat bergerak dan tidak menimbulkan nyeri. j. Kanker hati Nyeri akut karena pendarahan dari tumor, acites ( penumpukan cairan di rongga perut), nafsu makan menurun dan muncul ikterus ( kuningan ) k. Kanker Pankreas Penurunan nafsu makan, penurunan berat badan dan nyeri punggung. l. Nasofaring Gejala pertama baru muncul setelah pertumbuhan masuk meluas kelingkungan sekitar misalnya menyebabkan mata juling, tuli satu telinga dan bengkak dileher akibat metastatis di kelenjar limfe leher. m. Kanker serviks Gangguan silus haid, keputihan berlebihan dan bau busuk, penderita sering mendadak sakit perut.

B.2 Pengobatan Kanker Meskipun pengobatan kanker seperti operasi, kemoterapi, radiasi telah meningkatkan masa hidup penderita, manipulasi respon imun terhadap kanker untuk meningkatkan destruksi kanker, merupakan hal yang penting. Mengontrol

kanker dengan cara-cara imunologis berperan dalam eradiksi kanker primer, metastasis, dan residu yang tertinggal setelah regimen terapi konvensional. Imunoterapi adalah bentuk terapi kanker yang baru diciptakan yang memanfaatkan dua sifat atau ciri utama dari sistem imun : spesifitas dan daya ingat. Imunoterapi dapat digunakan untuk mengidentifikasi tumor dan memungkinkan pendeteksian semua tempat metastasis yeng tersembunyi. Imunoterapi dapat merangsang sistem kekebalan penjamu agar berespon secara lebih agresif terhadap tumor , atau sel sel tumor dapat diserang oleh antibodi yang dibuat di laboratorium. Imunoterapi yang digunakan seperti ; Antibodi Berlabel Fluoresen,

Stimulan Imunitas dan Antibodi penyerang. Selain itu, sedang dikembangkan terapi yang didasarkan pada biologi molekuler sel tumor yang khas yang berbeda dengan sel sel non kanker, contoh terapi biologi untuk tumor yang menggunakan obat-obat yang secara spesifik menghambat faktor angiogenesis dan enzim-enzim tumor tertentu misalnya tipe IV. Hasil imunoterapi yang ideal adalah eradiksi spesifik kanker dengan kerusakan minimal terhadap sel normal penjamu. a) Imunoterapi Pasif 1. Antibodi Monoklonal Imunoterapi (IT) pasif yang menggunakan antibody monoclonal (mAb) untuk menghancurkan sel ganas telah dicoba, namun tidaklah spesifik. Anti CD20 adalah mAb yang banyak digunakan dalam onkologi. mAb membunuh sel kanker melalui apoptosis atau aktivasi komplemen, ADCC atau fagositosis. Sebagai contoh CD20 diekspresikan pada sel B normal dan sel limfoma.Infus anti CD20 dapat mengurangi atau menyembuhkan 50% limfoma sel B. Anti CD20 menghancurkan sel B ganas melalui aktivasi komplemen dan sitotoksisitas selular, serta menginduksi apoptosis sel B. Anti-CD20 telah pula dikonjugasikan dengan bahan radioaktif untuk menghantarkan dosis tinggi radioaktif langsung ke tempat kanker. AntiCD20 juga merusak sel normal dan bila dilabel dengan bahan radioaktif

dapat juga digunakan untuk mengetahui luas penyebaran limfoma dalam tubuh. 2. Imunotoksin Imunoterapi dengan mAb terhadap TAA telah dicoba bersama toksin yang dapat mencegah proses selular atau bersama radioisotop yang membantu membunuh DNA dan melepas partikel dengan energy tinggi. Namun dosis yang diperlukan adalah tinggi dan toksik untuk sumsum tulang. Cara pemberian antibody ini belum nampak berhasil. b) Imunoterapi Aktif Imunoterapi aktif telah digunakan dalam usaha mencegah anergi sel T. Anergi terjadi bila antigen kanker dipresentasikan ke sel T tanpa bantuan molekul konstimulator.Jalan mudah untuk melakukan hal itu ialah dengan menginfuskan sitokin. IL-2 akan mengaktifkan sel T dan sel NK secara langsung. Namun IL-2 dapat menimbulkan efek samping berat yaitu kebocoran kapiler, edem dan hipotensi.Pemberian IFN sistemik, baik IFN- dan IFN- meningkatkan ekspresi MHC-1.IFN juga menunjukkan efek antiproliferasi terhadap sel kanker, meskipun pemberian sistemik memberikan efek samping. c) Lymphokine Activated Killer cells CTC/Tc dapat diaktifkan di luar tubuh dan kemudian diinfuskan kembali dengan atau tanpa IL-2.Limfosit perifer dibiakkan dengan IL-2 untuk memperoleh Lymphokine Activated Killer (LAK) sitotoksik yang diaktifkan. Sel tersebut tidak lain adalaha sel NK, jadi tidak mempunyai spesifisitas sel T, tetapi hanya bereaksi dan membunuh sel kanker saja yang tidak atau sedikit mengekspresikan MHC-I. Cara tersebut menunjukkan toksisitas yang bermakna. d) Tumor Infiltrating Lymphocyte Pada pemeriksaan histologi kanker padat ditemukan infiltrasi sel. Tumor.Infiltrating Lymphocyte (TIL) tersebut terutama terdiri atas makrofag dan limfosit yang terdiri atas sel NK dan CTL.Seperti halnya dengan LAK, TIL diperoleh dari penderita dengan kanker, diaktifkan dengan IL-2.TIL adalah limfosit CD8+ yang diperoleh dari kanker penderita

yang beberapa diantaranya spesifik untuk kanker.Cara yang juga menginfuskan kembali ke penderita dengan atau tanpa IL-2 ini menunjukkan toksisitas yang berarti. e) Macrophage Activated Killer Cells Pendekatan lain yaitu menggunakan sitokin dan makrofag yang diaktifkan. Monosit diisolasi dari darah perifer penderita dengan kanker, dibiakkan in vitro dengan sitokin (IFN-) yang mengaktifkan sel dan meningkatkan sitotoksisitas sebelum diinfuskan kembali ke

penderita.Meskipun sel yang diperoleh sangat sitotoksik dan fagositik, namun non-spesifik.

C. IMUNOTERAPI PENYAKIT DEGENERATIF Penyakit degeneratif adalah penyakit yang mengiringi proses penuaan. Sistem imun mengalami perubahan seiring bertambahnya umur, karena terjadi kemunduran respon imun seluler dan humoral terhadap antigen, juga terjadi peningkatan respon imun terhadap autoantigen.Timbulnya penyakit degenerative berhubungan dengan penyakit autoimun dimana system imun tidak mengenali jaringan tubuh sendiri dan menyerangnya. Gangguan ini bercirikan terdapatnya auto-antibodi atau sel T autoreaktif, dan lazimnya dibagi dalam dua kelompok : - auto-imunitas organ spesifik (menyangkut organ tunggal), misalnya anemia; - auto-imunitas non-organ spesifik (menyangkut pelbagai organ) misalnya SLE, rema, MS. (multiple sclerosis = banyak pengerasan, cth bicara kaku, kaki tangan kaku, persendian kaku. Penyakit degeneratif yang dibahas ada dua macam yaitu penyakit generative yang disebabkan karena gangguan autoimun yaitu rema dan diabetes mellitus tipe 1.

C.1 PENYAKIT REMA (ARTHRITIS RHEUMATICA) Arthitis rheumatic, singkatan A.R., rematik atau rema adalah penyakit sendi kronis dan sistematis yang termsuk kelompok gangguan autoimun. Bercirikan perubahan-perubahan beradang kronis dari sendi dan

membrannya (Synovium) dan kemudian destruksi tulang rawan dengan perubahan anatomis. Yang khusus dihinggapi rema adalah persendian tangan dan kaki, lutut, bahu, dan tengkuk. Gejalanya yang khas berupa bengkak dan nyeri simetris di sendi-sendi tersebut. Nyeri ini paling hebat waktu bangun pagi dan umumnya berkurang setelah melakukan aktivitas. Nyeri waktu malam dapat menyulitkan tidur. Sendisendi menjadi kauk waktu pagi (morning stiffnes), sukar digerakkan dan kurang bertenaga, khususnya juga setelah bangun selama 1-2 jam lebih. Gejala lainnya adalah perasaan lelah dan malaise umum. Pada lebih kurang 20% dari pasien terdapat benjolan-benjolan kecil (noduli), terutama di jeriji serta pergelangan tangan dan kaki. Jalannya penyakit. Rema berlangsung dengan serangan bergelombang secara progresif, artinya berangsur-angsur bertambah berat akibat degenerasi tulang rawan. Sering kali penyakit ini mengakibatkan cacat seperti pada artrose akibat pertumbuhan sendi yang keliru, misalnya jeriji dan tangan membengkok. Progres rema sukar diramalkan, kadang-kadang kerusakan hanya terbatas tetapi adakalanya terjadi dekstruksi hebat setelah beberapa tahun sampai puluhan tahun, yang dapat menyebabkan invaliditas. Selain itu, sering kali terjadi komplikasikomplikasi di luar sendi (extra articular) misalnya di paru-paru, jantung, ginjal, kulit (nodules), dan organ-organ lain. Prevalensi rema menghinggapi kira-kira 2% dari populasi baik di Negaranegara dingin dan lembab seperti Eropa Barat. Insidensinya kira-kira tiga kali lebih sering pada wanita daripada pria. Rema dapat timbul sejak usia 10 tahun, tetapi paling sering antara 30-40 tahun. Pada penyakit ini, factor keturunan memegang peranan yang nyata. Pathogenesis Rema merupakan suatu penyakit auto-imun, dimana antibody tubuh menyerang dan merusak organ/jaringan sendiri. Penyakit diawali dengan masuknya suatu antigen (entah mikro-organisme atau zat lain) ke dalam sirkulasi. Antigen ini diperangkap oleh makrofag, tetapi tidak dimusnahkan atau

dikeluarkan karena sebab-sebab yang tidak diketahui. Akibatnya adalah terbentuknya antibodies dari jenis igM, yang disebut factor rema. Antigen dan antibodies bergabung dengan komplemen dan menghasilkan suatu

imunokompleks, yang kemudian menimbulkan serentetan reaksi peradangan. Akibat penggabungan ini antara lain terjadi pelepasan zat-zat chemotactic, yang berdaya menarik lekosit tertentu (neutrofil) ke daerah peradangan (Yun. taxis=pergerakan, regulasi). Dalam 24 jam, kira-kira satu milyar neutrofil menginvasi sendi bersangkutan. Granulosit tersebut memakan imunokompleks (fagocytose), lalu mati sambil melepaskan enzim-enzim lysosomal, seperti protease, glikoprotease dan fosfatase. Semua enzim ini dapat merusak tulang rawan dan bahan dasar tulang (matrix). Tulang rawan terdiri dari jaringan lebat benang-benang kolagen kuat dengan diantaranya molekul-molekul besar dari proteoglycan, yang dapat mengikat air. Kadar air di dalam tulang rawan adalah 80%. Proteoglycan adalah molekul-molekul besar yang terdiri dari inti protein, tempat terikatnya zat-zat glucosamino-glycan (GAG) SEPERTI Chondroitinsulfat (CS) keratansulfat (KS). Fungsinya ialah untuk memelihara kelenturan dan melumasi tulang rawan. Bila tulang rawan mengalami kerusakan, jaringan kuat itu pecah dab proteoglycan dapat lolos. Akibatnya, tulang rawan hilang kekuatan dan fleksibilitasnya. Berhubung tidak memiliki pembuluh darah atau neuron, maka kerusakannya pada umumnya tidak dapat diperbaiki lagi (irreversible). Zat-zat peronbakan dari tulang rawan dan sisanya kemudian dapat bekerja sebagai antigen lagi dan siklus peradangan senantiasa berlanjut. Diagnosa Pertama-tama didasarkan atas gejala tersebut di atas dan dapat dipastikan melalui foto X-ray yang pada umumnya selama 6 bulan pertama belum menunjukkan kelaian sendi. Selain itu, di dalam darah dapat ditentukan adanya factor rema (=IgM), kenaikan laju endap eritrosit, dan turunnya kadar hemoglobin (anemia), yang semuya tidak spesifik bagi rema. Lebih khas lagi adalah tes endapan mucine dalam cairan synovial (di antara sendi) serta pemeriksaan

mikroskopis dari nodule dan jaringan synovial, (di antara sendi) serta pemeriksaan mikroskopis dari nodule dan jaringan synovial, yang memperlihatkan kelainankelainan tertentu. Pengobatan Guna menanggulangi gejala nyeri, peradangan dan kelakuan banyak digunakan analgetika antiradang dan kortikosterida. a. Analgetika antiradang atau NSAIDs (Non-Steroidal Anti-inflmaatory Drugs) sangat berguna untuk menghalau gejala rema. Obat ini lebih efektif daripada analgetika perifer(parasetamol, asetosal atau kombinasinya denga obat antinyeri lain). Respons individual untuk NSAIDs amat bervariasi, maka sebaiknya dicoba beberapa obat untuk menentukan obat mana yang paling efektif bagi pasien tertentu. Setiap obat hendaknya diminum selama 1 minggu. Pilihan pertama adalah obat denga relative sedikit efek sampingnya, seperti ibuprofen, ketoprofen, naproksen, dan diclofenac, juga obat selektif baru nabumeton dan meloxicam. Yang ternyata efektif untuk morning stiffness adalah zat-zat long-acting atau sediaan timerelease yang diminum sebelum tidur, misalnya diklofenac retard 75 mg. Sebagai obat tambahan, kombinasi parasetamol dengan kodein atau propoksifen sering kali sangat ampuh. Penggunaan jangka panjang dianjurkan dengan tambahan suatu

penghambat asam lambung (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol) atau zat pelindung mukosa misopristol guna mencegah terjadinya tukak lambung . b. Kortikosteroid sangat efektuf tetapi sering kali mengakibatkan efek samping dan tetapi sukar dihentikan, maka terutama digunakan bila penyakit menjadi parah (exacerbatio). Misalnya, pada penderita lansia, exacerbasi dapat diatasi dengan dosis rendah prednisone (sekecil 10 mg) yang sepanjang tahun dapat dikurangi sampai dosis pemeliharaan. Tetapi, pada pasien yang lebih muda diperlukan dosis yang jauh lebih tinggi untuk waktu yang lama dengan resiko efek samping besar (6,7). Secara intraartikuler, kortikosteroid digunakan untuk kekuatan dan nyeri hebat pada sendi

c. Obat-obat

supresif

long acting, juga disebut DMARDS (Disease

Modifying AntirheumaTIC Drugs) memiliki khasiat antiradang kuat. Obat ini juga berdaya anti-erosif, artinya dapat menghentikan atau

memperlambat progress kerusakan tulang rawan. Senyawa-senyawa ini tidak dapat menghentikan atau memperlambat progress kerusakan tulang rawan. Senyawa-senyawa ini tidak bekerja analgetis, maka biasanya dikombinasi dengan NSAIDs guna memperkuat efeknya.

IMUNOSUPRESIVA Imunosupresiva adalah zat-zat yang justru menekan aktivitas system-imun dengan jalan interaksi di pelbagai titik dari system tersebut. Titik kerjanya dalam proses-imun dapat berupa penghambatan transkripsi dari cytokine, sehingga mata rantai penting dalam respons-imun diperlemah. Khususnya IL-2 adalah esensial bagi perbanyakan dan diferensiasi limfosit, yang dapat dihambat pula oleh efek sitostatis langsung. Lagi pula T-cells bisa diinaktifkan atau dimusnahkan dengan pemberian antibody terhadap limfosit. Penggunaannya. Imunosupresiva banyak digunakan untuk mencegah reaksi penolokan pada transplantasi organ, karena tubuh membentuk antibody terhadap sel-sel asing yang diterimanya. Guna mencegah penolakan transplantasi selalu diberikan: Kortikosteroida Azatioprin, siklofosfamida, atau mycofenolat Siklosporin-A dan tacrolimus Limfositimunoglobulin (lumfoglobulin)

Obat-obat imunosupresif lain adalah sulfasalazin dan talidomida.Guna menekan aktivitas penyakit autoimun sering digunakan zat-zat imunosupresif. Misalnya pada rematik dan penyakit radang usus (colitis ulcerosa, M. crohn) diberikan sulfasalazin dan sitostatika (MTX, azatropin) dengan hasil baik.

Penyakit autoimun. Pada gangguan ini, fungsi system-imun terganggu akibat adanya auto-antibodi, pada mana limfo-T dan NK-cells menyerang jaringan dan organ tubuh sendiri. Keadaan ini dapat terjadi bila system-imun tidak berdaya (lagi) untuk mengenali jaringan tubuh sendiri sebagai miliknya dan menyerangnya. Gangguan autoimun terkenal adalah rema, diabetes tipe I, dan radang tiroid. Penyebab mengapa system tangkis kehilangan daya pengenalannya belum begitu jelas, meskipun diketahui bahwa faktor genetis, hormonal, viral dan lingkungan berperan pada manifestasi dan hebatnya penyakit. Auto-antibodies dalam keadaan normal juga dibuat oleh system imun, tetapi segera dinonaktifkan oleh makrofag dan limfo-T. bila produksinya terlau banyak, barulah dapat merusak jaringan. Auto-antibodies dapat bereaksi langsung terhadap organ dengan menimbulkan peradangan dan kerusakan, seperti pada membrane glomerolus ginjal. Dapat pula mngacaukan fungsi suatu proses, misalnya dari reseptor asetikolin pada myasthenia grafis. Kemungkinan lain adalah terbentuknya kompleks imun yang beredar dengan aktivitas biologis. Zat-zat tersendiri a. Siklosporin Bersifat imunosupresif istimewa dengan jalan menghambat secara spesifik respon imun seluler. Siklosporin terutama digunakan padda transplantasi organ atau sumsum untuk profilakse dan penanganan reaksi penolakan. Siklosporin dapat dikombinasi dengan kortikoida atau imunosupresiva lain dengan maksud mengurangi nefrotoksiknya. Resorpsinya dari usus sangat variable, bersifat sangt lipofil, maka distribusinya baik ke semua jaringan tubuh. Dalam hati dirombak menjadi 15 metabolit yang terutama diekskresikan melalui empedu dengan siklus enterohepatis. Hanya 6% diekskresikan lewat kemih. Efek sampingnya adalah nefrotoksisitas yang tergantung dari dosis dengan turunnya nilai kreatinin. Bersifat karsinogen, terutama bila digunakan lama dengan dosis tinggi (limfoma, kanker).

b. Tacrolimus Khasiat dan mekanisme imunosupresifnya sama dengan siklosporin, namun lebih kuat dalam pencegahan sintesa. Juga bersifat sangat lipofil dan sama efektifnya dengan siklosporin padatransplantasi hati, jantung, paru-paru dan ginjal. Terutam digunakan bersama kortikosteroida. Lebih sering menimbulkan efek samping berupa toksisitas bagi ginjal dan saraf. a. Mycofenolat-mofetil Khasiat menekan perbanyakan dari khusus limfosit melalui inhibisi enzim dehidrogenase yang diperlukan untuk sintesis purinnya DNA/RNA. Dalam hati segera diubah menjadi asam mycofenolat aktif. Ekskresinya berlangsung melalui urin. b. Kortikosteroida Hormon anak ginjal berkhasiat anti radang, imunosupresif dan antialergis. Kedua efek terakhir untuk sebagian berhubungan dengan kerja antiradangnya dan terutama Nampak pada reaksi imun di jaringan. Kortikosteroida banyak digunakan sebagi obat tambahan pada penyakit auto-imun seperti rema. c. Talidomida Obat tidur dengan efek teratogen sangat kuat yang berdasarkan khasiat anti-angiogenesisnya. Juga berdaya imunosupresif dan antiradang. d. Sulfasalazin Bersifat antiradang dengan jalan blockade siklooksigenase serta lipooksigenase dan dengan demikian menghambat sintesis

prostaglandin dan leukotrien. Sulfasalazin. Mempengaruhi fungsi limfosit, juga berdaya antioksidan.

C.2 DIABETES MELLITUS TIPE 1 C.2.1 Etiologi dan Patofisiologi Diabetes Mellitus Tipe 1 Diabetes tipe ini merupakan diabetes yang jarang atau sedikit populasinya, diperkirakan kurang dari 5-10% dari keseluruhan populasi penderita diabetes.

Gangguan produksi insulin pada DM Tipe 1 umumnya terjadi karena kerusakan sel-sel pulau Langerhans yang disebabkan oleh reaksi otoimun. Namun ada pula yang disebabkan oleh bermacam-macam virus, diantaranya virus Cocksakie, Rubella, CMVirus, Herpes, dan lain sebagainya. Ada beberapa tipe otoantibodi yang dihubungkan dengan DM Tipe 1, antara lain ICCA (Islet Cell Cytoplasmic Antibodies), ICSA (Islet cell surface antibodies), dan antibodi terhadap GAD (glutamic acid decarboxylase). ICCA merupakan otoantibodi utama yang ditemukan pada penderita DM Tipe 1. Hampir 90% penderita DM Tipe 1 memiliki ICCA di dalam darahnya. Di dalam tubuh non-diabetik, frekuensi ICCA hanya 0,5-4%. Oleh sebab itu, keberadaan ICCA merupakan prediktor yang cukup akurat untuk DM Tipe 1. ICCA tidak spesifik untuk sel-sel pulau Langerhans saja, tetapi juga dapat dikenali oleh sel-sel lain yang terdapat di pulau Langerhans. Sebagaimana diketahui, pada pulau Langerhans kelenjar pancreas terdapat beberapa tipe sel, yaitu sel , sel dan sel . Sel-sel memproduksi insulin, selsel memproduksi glukagon, sedangkan sel-sel memproduksi hormon somatostatin. Namun demikian, nampaknya serangan otoimun secara selektif menghancurkan sel-sel . Ada beberapa anggapan yang menyatakan bahwa tingginya titer ICCA di dalam tubuh penderita DM Tipe 1 justru merupakan respons terhadap kerusakan sel-sel yang terjadi, jadi lebih merupakan akibat, bukan penyebab terjadinya kerusakan sel-sel pulau Langerhans. Apakah merupakan penyebab atau akibat, namun titer ICCA makin lama makin menurun sejalan dengan perjalanan penyakit. Otoantibodi terhadap antigen permukaan sel atau Islet Cell Surface Antibodies (ICSA) ditemukan pada sekitar 80% penderita DM Tipe 1. Sama seperti ICCA, titer ICSA juga makin menurun sejalan dengan lamanya waktu. Beberapa penderita DM Tipe 2 ditemukan positif ICSA. Otoantibodi terhadap enzim glutamat dekarboksilase (GAD) ditemukan pada hampir 80% pasien yang baru didiagnosis sebagai positif menderita DM Tipe 1. Sebagaimana halnya ICCA dan ICSA, titer antibodi anti-GAD juga makin lama makin menurun sejalan dengan perjalanan penyakit. Keberadaan antibodi

anti-GAD merupakan prediktor kuat untuk DM Tipe 1, terutama pada populasi risiko tinggi. Disamping ketiga otoantibodi yang sudah dijelaskan di atas, adabeberapa otoantibodi lain yang sudah diidentifikasikan, antara lain IAA (Anti-Insulin Antibody). IAA ditemukan pada sekitar 40% anak-anak yang menderita DM Tipe 1. IAA bahkan sudah dapat dideteksi dalam darah pasien sebelum onset terapi insulin. Destruksi otoimun dari sel-sel pulau Langerhans kelenjar pancreas langsung mengakibatkan defisiensi sekresi insulin. Defisiensi insulin inilah yang menyebabkan gangguan metabolisme yang menyertai DM Tipe 1. Selain defisiensi insulin, fungsi sel-sel kelenjar pankreas pada penderita DM Tipe 1 juga menjadi tidak normal. Pada penderita DM Tipe 1 ditemukan sekresi glukagon yang berlebihan oleh sel-sel npulau Langerhans. Secara normal, hiperglikemia akan menurunkan sekresi glukagon, namun pada penderita DM Tipe 1 hal ini tidak terjadi, sekresi glukagon tetap tinggi walaupun dalam keadaan hiperglikemia. Hal ini memperparah kondisi hiperglikemia. Salah satu manifestasi dari keadaan ini adalah cepatnya penderita DM Tipe 1 mengalami ketoasidosis diabetik apabila tidak mendapat terapi insulin. Apabila diberikan terapi somatostatin untuk menekan sekresi glukagon, maka akan terjadi penekanan terhadap kenaikan kadar gula dan badan keton. Salah satu masalah jangka panjang pada penderita DM Tipe 1 adalah rusaknya kemampuan tubuh untuk mensekresi glukagon sebagai respon terhadap hipoglikemia. Hal ini dapat menyebabkan timbulnya hipoglikemia yang dapat berakibat fatal pada penderita DM Tipe 1 yang sedang mendapat terapi insulin. Walaupun defisiensi sekresi insulin merupakan masalah utama pada DM Tipe 1, namun pada penderita yang tidak dikontrol dengan baik, dapat terjadi penurunan kemampuan sel-sel sasaran untuk merespons terapi insulin yang diberikan. Ada beberapa mekanisme biokimia yang dapat menjelaskan hal ini, salah satu diantaranya adalah, defisiensi insulin menyebabkan meningkatnya asam lemak bebas di dalam darah sebagai akibat dari lipolisis yang tak terkendali di jaringan adiposa. Asam lemak bebas di dalam darah akan menekan metabolisme glukosa di jaringan-jaringan perifer seperti misalnya di jaringan otot rangka,

dengan perkataan lain akan menurunkan penggunaan glukosa oleh tubuh. Defisiensi insulin juga akan menurunkan ekskresi dari beberapa gen yang diperlukan sel-sel sasaran untuk merespons insulin secara normal, misalnya gen glukokinase di hati dan gen GLUT4 (protein transporter yang membantu transpor glukosa di sebagian besar jaringan tubuh) di jaringan adiposa. Patofisiologi dari DM tipe satu yaitu hampir 90-95% islet sel pankreas hancur sebelum terjadi hiperglikemia akibat dari antibodi islet sel. Kondisi tersebut menyebabkan insufisiensi insulin dan meningkatkan glukosa. Glukosa menumpuk dalam serum sehingga menyebabkan hiperglikemia, kemudian glukosa dikeluarkan melalui ginjal (glukosuria) dan terjadi osmotik diuresis. Osmotik diuresis menyebabkan terjadinya kehilangan cairan dan terjadi polidipsi. Penurunan insulin menyebabkan tubuh tidak bisa menggunakan energi dari karbohidrat sehingga tubuh menggunakan energi dari lemak dan protein sehingga mengakibatkan ketosis dan penurunan BB. Poliphagi dan kelemahan tubuh akibat pemecahab makanan cadangan. Etiologi dari Diabetes Mellitus Tipe 1 yaitu tergantung insulin yang ditandai oleh penghancuran sel-sel beta pankreas disebabkan oleh : a. Faktor genetik Penderita DM tidak mewarisi DM tipe 1 itu sendiri tapi mewarisi suatu predisposisi atau kecenderungan genetik ke arah terjadinya DM tipe 1. Ini ditemukan pada individu yang mempunyai tipe antigen HLA ( Human Leucocyte Antigen ) tertentu. HLA merupakan kumpulan gen yang bertanggung jawab atas antigen transplatasi dan proses imun lainnya. b. Faktor Imunologi Respon abnormal dimana antibodi terarah pada jaringan normal tubuh dengan cara bereaksi terhadap jaringan tersebut yang dianggap seolah-olah sebagai jaringan asing. c. Faktor lingkungan Virus atau toksin tertentu dapat memicu proses autoimun yang menimbulkan destruksi sel beta.

C.2.2 Gejala dan Tanda Diabetes Mellitus Tipe 1

Pada DM Tipe I gejala klasik yang umum dikeluhkan adalah poliuria, polidipsia, polifagia, penurunan berat badan, cepat merasa lelah (fatigue), iritabilitas, dan pruritus (gatal-gatal pada kulit).

C.2.3 Penatalaksanaa Diabetes Mellitus Tipe 1 1. Pengaturan Diet Diet yang baik merupakan kunci keberhasilan penatalaksanaan diabetes. Diet yang dianjurkan adalah makanan dengan komposisi yang seimbang dalam hal karbohidrat, protein dan lemak, sesuai dengan kecukupan gizi baik sebagai berikut: Karbohidrat : 60-70% Protein : 10-15% Lemak : 20-25% Jumlah kalori disesuaikan dengan pertumbuhan, status gizi, umur, stres akut dan kegiatan fisik, yang pada dasarnya ditujukan untuk mencapai dan

mempertahankan berat badan ideal. Penurunan berat badan telah dibuktikan dapat mengurangi resistensiinsulin dan memperbaiki respons sel-sel terhadap stimulus glukosa. Dalam salah satu penelitian dilaporkan bahwa penurunan 5% berat badan dapat mengurangi kadar HbA1c sebanyak 0,6% (HbA1c adalah salah satu parameter status DM), dan setiap kilogram penurunan berat badan dihubungkan dengan 3-4 bulan tambahan waktu harapan hidup. Selain jumlah kalori, pilihan jenis bahan makanan juga

sebaiknyadiperhatikan.Masukan kolesterol tetap diperlukan, namun jangan melebihi 300mg per hari.Sumber lemak diupayakan yang berasal dari bahan nabati, yang mengandung lebih banyak asam lemak tak jenuh dibandingkan asam lemak jenuh. Sebagai sumber protein sebaiknya diperoleh dari ikan, ayam (terutama daging dada), tahu dan tempe, karena tidak banyak mengandung lemak. Masukan serat sangat penting bagi penderita diabetes, diusahakan paling tidak 25g per hari. Disamping akan menolong menghambat penyerapan lemak, makanan berserat yang tidak dapat dicerna oleh tubuh juga dapat membantu mengatasi rasa lapar yang kerap dirasakan penderita DM tanpa risiko masukan

kalori yang berlebih. Disamping itu makanan sumber serat seperti sayur dan buahbuahan segar umumnya kaya akan vitamin dan mineral. 2. Olah Raga Berolah raga secara teratur dapat menurunkan dan menjaga kadar guladarah tetap normal. Saat ini ada dokter olah raga yang dapat dimintakan nasihatnya untuk mengatur jenis dan porsi olah raga yang sesuai untuk penderita diabetes. Prinsipnya, tidak perlu olah raga berat, olah raga ringan asal dilakukan secara teratur akan sangat bagus pengaruhnya bagi kesehatan. Olahraga yang disarankan adalah yang bersifat CRIPE

(Continuous,Rhytmical, Interval, Progressive, Endurance Training).Sedapat mungkinmencapai zona sasaran 75-85% denyut nadi maksimal (220-

umur),disesuaikan dengan kemampuan dan kondisi penderita. Beberapa contoh olahraga yang disarankan, antara lain jalan atau lari pagi, bersepeda, berenang,dan lain sebagainya. Olahraga aerobik ini paling tidak dilakukan selama total30-40 menit per hari didahului dengan pemanasan 5-10 menit dan diakhiripendinginan antara 5-10 menit. Olah raga akan memperbanyak jumlah dan meningkatkan aktivitas reseptor insulin dalam tubuh dan juga meningkatkanpenggunaan glukosa. 3. Terapi Insulin insulin merupakan satu keharusan bagi penderita DM Tipe 1. PadaDM Tipe I, sel-sel Langerhans kelenjar pankreas penderita rusak, sehingga tidak lagi dapat memproduksi insulin. Sebagai penggantinya, maka penderita DM Tipe I harus mendapat insulin eksogen untuk membantu agar metabolism karbohidrat di dalam tubuhnya dapat berjalan normal. Walaupun sebagian besar penderita DM Tipe 2 tidak memerlukan terapi insulin, namun hampir 30% ternyata memerlukan terapi insulin disamping terapi hipoglikemik oral. Pengendalian sekresi insulin Pada prinsipnya, sekresi insulin dikendalikan oleh tubuh

untukmenstabilkan kadar gula darah. Apabila kadar gula di dalam darah tinggi, sekresi insulin akan meningkat. Sebaliknya, apabila kadar gula darah rendah, maka sekresi insulin juga akan menurun. Dalam keadaan normal, kadar gula darah di bawah 80 mg/dl akan menyebabkan sekresi insulin menjadi sangat rendah.

Stimulasi sekresi insulin oleh peningkatan kadar glukosa darah berlangsung secara bifasik. Fase 1 akan mencapai puncak setelah 2-4 menit dan masa kerja pendek, sedangkan mula kerja (onset) fase 2 berlangsung lebih lambat, namun dengan lama kerja (durasi) yang lebih lama pula. 3 berikut ini menunjukkan pengaruh pemberian infus glukosa terhadap kadar insulin darah. Infus glukosa diberikan untuk mempertahankan kadar gula darah tetap tinggi (lebih kurang 2 sampai 3 kali kadar gula puasa selama 1 jam). Segera setelah infus diberikan kadar insulin darah mulai meningkat secara dramatis dan mencapai puncak setelah 2-4 menit. Peningkatan kadar insulin fase 1 ini berasal dari sekresi insulin yang sudah tersedia di dalam granula sekretori. Peningkatan kadar insulin fase 2 berlangsung lebih lambat namun mampu bertahan lama. Peningkatan fase 2 ini merefleksikan sekresi insulin yang baru disintesis dan segera disekresikan oleh sel-sel b kelenjar pankreas. Jadi jelas bahwa stimulus glukosa tidak hanya menstimulasi sekresi insulin tetapi juga menstimulasi ekspresi gen insulin. Disamping kadar gula darah dan hormon-hormon saluran cerna, adabeberapa faktor lain yang juga dapat menjadi pemicu sekresi insulin, antara lain kadar asam lemak, benda keton dan asam amino di dalam darah, kadar hormon-hormon kelenjar pankreas lainnya, serta neurotransmiter otonom. Kadar asam lemak, benda keton dan asam amino yang tinggi di dalam darah akan meningkatkan sekresi insulin. Dalam keadaan stres, yaitu keadaan dimana terjadi perangsangan syarafsimpatoadrenal, hormon epinefrin bukan hanya meninggikan kadar glukosa darah dengan memacu glikogenolisis, melainkan juga menghambat penggunaan glukosa di sel-sel otot, jaringan lemak dan sel-sel lain yang penyerapan glukosanya dipengaruhi insulin. Dengan demikian, glukosa darah akan lebih banyak tersedia untuk metabolisme otak, yang penyerapan glukosanya tidak bergantung pada insulin. Dalam keadaan stres, sel-sel otot terutama menggunakan asam lemak sebagai sumber energi, dan epinefrin memang menyebabkan mobilisasi asam lemak dari jaringan.

Mekanisme kerja insulin

Insulin mempunyai peran yang sangat penting dan luas dalampengendalian metabolisme. Insulin yang disekresikan oleh sel-sel pancreas akan langsung diinfusikan ke dalam hati melalui vena porta, yang kemudian akan didistribusikan ke seluruh tubuh melalui peredaran darah. Efek kerja insulin yang sudah sangat dikenal adalah membantu transport glukosa dari darah ke dalam sel. Kekurangan insulin menyebabkan glukosa darah tidak dapat atau terhambat masuk ke dalam sel. Akibatnya, glukosa darah akan meningkat, dan sebaliknya sel-sel tubuh kekurangan bahan sumber energi sehingga tidak dapat memproduksi energy sebagaimana seharusnya. Disamping fungsinya membantu transport glukosa masuk ke dalam sel,insulin mempunyai pengaruh yang sangat luas terhadap metabolisme, baik metabolisme karbohidrat dan lipid, maupun metabolisme protein

danmineral.insulin akan meningkatkan lipogenesis, menekan lipolisis, serta meningkatkan transport asam amino masuk ke dalam sel. Insulin juga mempunyai peran dalam modulasi transkripsi, sintesis DNA dan replikasi sel. Itu sebabnya, gangguan fungsi insulin dapat menyebabkan pengaruh negative dan komplikasi yang sangat luas pada berbagai organ dan jaringan tubuh. Prinsip terapi insulin Indikasi 1. Semua penderita DM Tipe 1 memerlukan insulin eksogen karena produksi insulin endogen oleh sel-sel kelenjar pankreas tidak ada atau hampir tidak ada 2. Penderita DM Tipe 2 tertentu kemungkinan juga membutuhkan terapi insulin apabila terapi lain yang diberikan tidak dapat mengendalikan kadarglukosa darah 3. Keadaan stres berat, seperti pada infeksi berat, tindakan pembedahan, infark miokard akut atau stroke 4. DM Gestasional dan penderita DM yang hamil membutuhkan terapi insulin, apabila diet saja tidak dapat mengendalikan kadar glukosa darah. 5. Ketoasidosis diabetik 6. Insulin seringkali diperlukan pada pengobatan sindroma hiperglikemia hiperosmolar non-ketotik.

7. Penderita DM yang mendapat nutrisi parenteral atau yang memerlukan suplemen tinggi kalori untuk memenuhi kebutuhan energi yang meningkat, secara bertahap memerlukan insulin eksogen untuk mempertahankan kadar glukosa darah mendekati normal selama periode resistensi insulin atau ketika terjadi peningkatan kebutuhan insulin. 8. Gangguan fungsi ginjal atau hati yang berat 9. Kontra indikasi atau alergi terhadap OHO Cara Pemberian

Sediaan insulin saat initersedia dalam bentuk obat suntik yang umumnya dikemas dalam bentuk vial. Kecuali dinyatakan lain, penyuntikan dilakukan subkutan (di bawah kulit). Lokasi penyuntikan yang disarankan ditunjukan pada gambar 4 atas. Penyerapan insulin dipengaruhi oleh beberapa hal.Penyerapan paling cepat terjadi di daerah abdomen, diikuti oleh daerah lengan, paha bagian atas dan bokong. Bila disuntikkan secara intramuskular dalam, maka penyerapan akan terjadi lebih cepat, dan masa`kerjanya menjadi lebih singkat. Kegiatan fisik yang dilakukan segera setelah penyuntikan akan mempercepat waktu mula kerja (onset) dan juga mempersingkat masa kerja. Selain dalam bentuk obat suntik, saat ini juga tersedia insulin dalambentuk pompa (insulin pump) atau jet injector, sebuah alat yang akanmenyemprotkan larutan insulin ke dalam kulit. Sediaan insulin untuk disuntikkan atau ditransfusikan langsung ke dalam vena juga tersedia untuk penggunaan di klinik.Penelitian untuk menemukan bentuk baru sediaan insulin yang lebih mudah

diaplikasikan saat ini sedang giat dilakukan.Diharapkan suatu saat nanti dapat ditemukan sediaan insulin per oral atau per nasal.Gambar 4. Lokasi penyuntikan insulin yang disarankan Penggolongan sediaan insulin Untuk terapi, ada berbagai jenis sediaan insulin yang tersedia, yangterutama berbeda dalam hal mula kerja (onset) dan masa kerjanya (duration). Sediaan insulin untuk terapi dapat digolongkan menjadi 4 kelompok, yaitu: 1. Insulin masa kerja singkat (Short-acting/Insulin), disebut juga insulin reguler 2. Insulin masa kerja sedang (Intermediate-acting) 3. Insulin masa kerja sedang dengan mula kerja cepat 4. Insulin masa kerja panjang (Long-acting insulin) Keterangan dan contoh sediaan untuk masing-masing kelompok disajikan dalam tabel 6 (IONI, 2000 dan Soegondo, 1995b). Tabel 6. Penggolongan sediaan insulin berdasarkan mula dan masa kerja Jenis Sediaan Insulin Mula kerja (jam) Puncak (jam) Masa kerja (jam)

Masa

kerja

0,5

1-4

6-8

Singkat(Shortacting/ Insulin), disebut juga insulin Regular Masa kerja Sedang Masa kerja Sedang, Mula kerja cepat Masa kerja panjang 4-6 14-20 24-36 1-2 0,5 6-12 4-15 18-24 18-24

Respon individual terhadap terapi insulin cukup beragam, oleh sebab itu jenis sediaan insulin mana yang diberikan kepada seorang penderita danberapa frekuensi penyuntikannya ditentukan secara individual, bahkan seringkali memerlukan penyesuaian dosis terlebih dahulu.Umumnya, pada tahap awal

diberikan sediaan insulin dengan kerja sedang, kemudian ditambahkan insulin dengan kerja singkat untuk mengatasi hiperglikemia setelah makan.Insulin kerja singkat diberikan sebelum makan, sedangkan Insulin kerja sedang umumnya diberikan satu atau dua kali sehari dalam bentuk suntikan subkutan.Namun, karena tidak mudah bagi penderita untuk mencampurnya sendiri, maka tersedia sediaan campuran tetap dari kedua jenis insulin regular (R) dan insulin kerja sedang (NPH). Waktu paruh insulin pada orang normal sekitar 5-6 menit,

tetapimemanjang pada penderita diabetes yang membentuk antibodi terhadap insulin.Insulin dimetabolisme terutama di hati, ginjal dan otot. Gangguan fungsi ginjal yang berat akan mempengaruhi kadar insulin di dalam darah (IONI,2000). SEDIAAN INSULIN YANG BEREDAR DI INDONESIA Dalam tabel 7 disajikan beberapa produk obat suntik insulin yang beredardi Indonesia (IONI, 2000 dan Soegondo, 1995b). Tabel 7. Profil beberapa sediaan insulin yang beredar di Indonesia Nama Sediaan Golongan Mula kerja (jam) Puncak (jam) Masa kerja (jam) Sediaan*

Actrapid HM

Masa kerja Singkat

0,5

1-3

40 UI/ml

Actrapid HM Penfill Insulatard HM

Masa kerja Singkat

0,5

2-4

6-8

100 UI/ml

Masa kerja Sedang,Mula kerja cepat

0,5

4-12

24

40 UI/ml

Insulatard HM Penfill

Masa kerja Sedang,Mula kerja cepat

0,5

4-12

24

100 UI/ml

Monotard

Masa kerja

2,5

7-15

24

40 UI/ml

HM

Sedang,Mula kerja cepat

dan 100 UI/ml 4-6 14-20 24-36

Protamin Zinc Sulfat Humulin

Kerja lama

Sediaan Campuran

0,5

1,5-8

14-16

40 UI/ml 20/80

Humulin 30/70 Humulin 40/60 Mixtard 30/70 Penfill

Sediaan Campuran Sediaan Campuran Sediaan Campuran

0,5

1-8

14-15

100 UI/ml

0,5

1-8

14-15

40 UI/ml

100 UI/ml

*Untuk tujuan terapi, dosis insulin dinyatakan dalam unit internasional (UI). Satu UI merupakan jumlah yang diperlukan untuk menurunkan kadar gula darah kelinci sebanyak 45 mg%. Sediaan homogen human insulin mengandung 25-30 U/mg.

PENYIMPANAN SEDIAAN INSULIN (Soegondo, 1995)

Insulin harus disimpan sesuai dengan anjuran produsen obat yang bersangkutan. Berikut beberapa hal yang perlu diperhatikan: Insulin harus disimpan di lemari es pada temperatur 2-8o C. Insulin vialEli Lily yang sudah dipakai dapat disimpan selama 6 bulan atau sampai200 suntikan bila dimasukkan dalam lemari es. Vial Novo Nordisk insulinyang sudah dibuka, dapat disimpan selama 90 hari bila dimasukkanlemari es. Insulin dapat disimpan pada suhu kamar dengan penyejuk 15-20o C bilaisi vial akan digunakan dalam satu bulan. Penelitian menunjukkanbahwa insulin yang disimpan pada suhu kamar lebih dari 300Cakan lebih cepat kehilangan potensinya. Penderita dianjurkan untukmemberi tanggal pada vial ketika pertama kali memakai dan sesudahsatu bulan bila masih tersisa sebaiknya tidak digunakan lagi.

Penfill dan pen yang disposable berbeda masa simpannya. Penfill regulardapat disimpan pada temperatur kamar selama 30 hari sesudah tutupnyaditusuk. Penfill 30/70 dan NPH dapat disimpan pada temperatur kamarselama 7 hari sesudah tutupnya ditusuk.

Untuk mengurangi terjadinya iritasi lokal pada daerah penyuntikan yangsering terjadi bila insulin dingin suntik di disuntikkan, antara dianjurkan tangan

untukmengguling-gulingkan alat

telapak

ataumenempatkan botol insulin pada suhu kamar, sebelum disuntikkan.

DAFTAR PUSTAKA

Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 2005. Pharmaceutical Care untuk Penyakit Diabetes Mellitus. Jakarta : Departemen Kesehatan Sukandar, Elin Yulina, dkk. 2009. Iso Farmakoterapi. Jakarta : PT. Isfi Tjay, Drs. Tan Hoan. 2008. Obat-obat Penting Edisi Keenam. Jakarta : Elex Media Komputindo