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PROTOCOLO DE VALIDACIÓN DE LIMPIEZA

Ref. : SOP/QA-/1
Date :: QA
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Documento para revisión: Fecha

VALIDACIÓN DE LIMPIEZA

1. Introducción:

La validación o calificación de limpieza es la generación de evidencia

documentada que demuestra que una operación de limpieza es
consistentemente capaz de limpiar a predeterminados niveles de limpieza. Es
un importante mecanismo para proteger los productos farmacéuticos de la
contaminación cruzada.

Las instalaciones de fabricación de líquidos serán validadas basado sobre el

enfoque de la matriz donde se seccionará por el criterio de peor caso.

2. Objetivo:

Este ejercicio tiene por objeto validar las instalaciones de fabricación de

líquidos a fin de garantizar que los procedimientos de limpieza remueven
consistentemente residuos de activos farmacéuticos de las instalaciones de
fabricación y equipo a predeterminados niveles de aceptación.

Este ejercicio no es aplicable a la limpieza para operaciones no rutinarias tales

como derrames o rupturas durante la fabricación.

3. Alcance
 Se validará el procedimiento seguido para la limpieza de los equipos de
fabricación y locales. Los siguientes equipos que entran en contacto directo
con los activos son críticos y serán considerados durante la validación:
Recipiente de fabricación de líquidos, bomba peristaltica de llenado. El otro
equipo usado durante la fabricación, pero que no entran en contacto con los
activos no se considerarán durante la validación.

4. Equipo de Validación:

Nombre: Designación Responsabilidades

Gerente de Drawing validation protocols,Execution of

Producción protocol(Cleaning of equipment as per
SOP),selection of worst case scenario

QA Executive Co-ordinating the selection of worst case

scenario,analytical
support(sampling,testing),documentation of
results

QA Manger Approval of validation protocols

5. Productos cubiertos bajo el ejercicio:

La siguiente es una lista de productos fabricados en las instalaciones/equipo

cubiertos por este ejercicio:

Give List

6. Lista de los equipos:

La siguiente es una lista de los equipos cubiertos bajo este ejercicio:

Equipo Asset Producto Producto Producto PNO de PNO
No. A B C referencia evaluado

Recipiente 1 √
de granel

Tubería 1

Bomba P
peristáltica

Máquina X
llenadora

Bomba de Line 1
llenado

Tubería de
silicón

Equipo usado durante la fabricación de los productos A y C.

Las matices pertinentes se dan para cada fabricación del producto junto con la
clave al final de la table.

7. Procedimiento de limpieza: El siguiente procedimiento de limpieza

común ha sido racionalizado para la limpieza del equipo:

a) Limpie la superficie del recipiente usando chorros de agua desmineralizada.

b) Lave con agua caliente seguida por lavado de agua desmineralizada.

Give steps in brief

Este ejercicio de validación de limpieza incluye los productos en contacto con

el equipo – por ejemplo, tanques de solución, tanques de reposo, bombas de
llenado-.

Este ejercicio de validación de limpieza no incluye equipos que equipos que no

entran en contacto con el producto como por ejemplo, superficies externas de
equipos cerrados, bombas peristálticas , sistemas de desecho.
 Antes de comenzar este ejercicio, se han revisado todos los procedimientos
de limpieza para asegurar que el procedimiento está bien definido,
reproducible y puede validarse. Es también claro si se necesita un tratamiento
diferente para un producto en particular. Cada procedimiento de limpieza fue
revisado para parámetros tales como definiciones ambiguas de la limpieza del
lugar y el equipo, instrucciones de desamblado y ensamblado, elementos
auxiliares de la limpieza, concentración de los agentes de limpieza, número de
lotes consecutivos, antes de la limpieza, tiempo máximo entre el uso del
equipo y la limpieza, definición de parámetros clave tales como la calidad del
agua, temperature, duración, número de ciclos de enjuague (mínimos y
máximos), secado (sise require), etc.

Las referencias de los PNOs pertinentes se mencionan en la tabla anterior.

8. Enfoque de la validación:

Se ha elegido el enfoque de matriz ya que el mismo procedimiento de limpieza

se sigue para todo el equipo y las areas independientemente de los productos
fabricados en las instalaciones.

Se eligió el peor caso de contaminate, recipient y equipo para validar el

procedimiento de limpieza. El enfoque sencillo por ejemplo de validar cada
pieza del equipo para cada producto manufacturado es impractico debido a
que están involucrados un gran número de productos. El enfoque de matriz
permite que la validación se enfoque en los productos más críticos.

9. Identificación del compuesto marcador:

La matriz identificación del marcador se prepara para identificar el compuesto

marcador.
 Tamaño dosis Ingrediente( Solubilidad
Producto Toxicidad Afinidad
de lote (mg/día) s) activo (s) (mg/ml)

Producto A Baja No

Producto B Alta Si

Producto C media No

Se eligirá el producto que es menos soluble, más tóxico y que tiene una
afinidad para los materiales del equipo como el compuesto marcador. Se
puede elegir más de uno.

Si se usa detergente o agentes de limpieza, se deben realizar estudios de

residuo y deben usarse como una sustancia marcadora adicional.

10. Selección de peor caso - Justificación

- Peor caso del contaminante (activo)—Nombre----- Debido a que es

ligeramente soluble en agua.

- Peor caso del producto-----Debido a su tamaño de lote pequeño.

- Peor caso de equipo-----Recipientes de fabricación, bombas de llenado (Las

mangas de FBD son producto dedicado (para tabletas) por lo tanto tales
partes no son críticas así que el criterio de aceptación para tales partes sera
“visualmente limpio, seco y sin color” mientras se esté validando el proceso
de limpieza.

11. Métodos de muestreo: Se usarán los siguientes métodos:

a) Inspección visual.

b)Hisopeado directo sobre la superficie

c) Análisis de la solución de enjuague

El primero debe hacerse. Se puede elegir b o c, pero se prefiere el hisopado.

Como es impráctico hisopear el 100% del area del equipo de fabricación, se

definieron los puntos de muestreo y se dan en el diagrama siguiente:

Diagram to be given
 12. Determinación del area total común de la superficie en contacto con el
producto

Cada equipo se midió y el equipo complicado se descompuso en figuras

geométricas para poder realizar el cálculo.

Equipo: PNO de Superficie en Área de la

limpieza: contaco con el superficie en
producto: contacto con el
producto:

PLM(300 kg) Bowl, beater,lid 36,660 cm²

Total del área de la superficie de los equipos en contacto con el 79,110 cm²
producto:

13. Variables en el proceso de limpieza:

A) Temperatura del agente de limpieza: Generalmente se supone que el

proceso de limpieza se mejorará incrementando la temperature del agua
para promover la solubilización del material. El peor caso se ha validado
donde se ha usado el agua por debajo de la temperatura establecida

B) Duración de los enjuagues y volumen/Caudal del flujo: Una mayor

duración así como un flujo más rápido aumenta la probabilidad de que se
remueva el contaminante residual. Por lo tanto, se estudiaron la
duración de los enjuagues y volumen/caudal de flujo más bajos de los
indicados por el procedimiento

C) Número de lavados/Ciclos de enjuague: Se dió un enjuague menos del

procedimiento normal durante las corridas de validación.

D) Tiempo entre uso y limpieza: Los procedimientos de limpieza estipulan

los plazos máximos permisibles entre el uso del equipo y la limpieza.
Se realizó un peor caso donde el plazo fue más del tiempo estipulado.

E) Limpieza solo después de campañas: En el procedimiento de limpieza

está definido el número máximo de lotes que comprenden una campaña
y un tiempo máximo permisible lo cual incluye una campaña y las
operaciones de limpieza. La validación de limpieza se hará después de 3
 campañas consecutives cada una con diferente número de lotes y
períodos de tiempo.

F) Eficiencia del operador: Se ha abordado La consistencia de la

limpieza entre dos operadores de limpieza. Los operadores han sido
capacitados en las operaciones de limpieza y los registros se
encuentra en -------------------------------------------

14. Métodos analíticos de prueba:

El método analítico de prueba se ha validado y se encuentran en ------------

La eficiencia del método de muestreo también se ha incluido en la validación

del método. Se ha validado la técnica de hisopado para: - el solvente más
efectivo para cada compuesto marcador.

– el porcentaje del residuo del producto que el procedimiento de hisopado

recobró para cada equipo del material bajo prueba

– Las condiciones de almacenamiento y el tiempo límite entre el muestreo y

la prueba.

– El area de prueba recomendada para el hisopo es de 100 cm²

7. Límites y criterios de aceptación:

A) No más de 10 ppm de cualquier producto debe encontrse en el

siguiente producto

(Ejemplo de cálculo):

10 ppm es equivalente a 10 mg en 1 kg

500 mg de cumpuesto x en 50 kg del compuesto y

El criterio de aceptación sera no más de 500 mg de compuesto x en 50

kilos del lote del producto C.

B) No más de 1/1000 (0.1%) de la dosis diaria estándar del contaminante

debe aparecer en la dosis diaria estándar del siguiente producto.

Ejemplo:

1/1000 del compuesto x, es 1/1000 de 5 mg = 5 microgramos

 Dosis diaria estándar del producto C = 2 mg

Criterio de aceptación: No más de 5 microgramos del compuesto x deben

aparecer en 2 mg del producto C.

8. Revisión de la validación de limpieza:

Se realizará una vez cada tres años para confirmar que las operaciones de
limpieza permanecen en estado validado.

17. Revalidación de limpieza:

La revalidación o recalificación de los procesos de limpieza se realizará por

cambios importantes o fallas identificadas durante el monitoreo de la
validación de limpieza.