Anda di halaman 1dari 30

Peningkatan kejadianpenyakit atopi danobesitas dari tahun ke tahun menjadi masalah kesehatan global yang menimbulkan beban fisik,

sosial dan

ekonomi.1,2Kejadian asma pada anak usia diatas 4 tahun meningkat 1,5 kali, kejadian dermatitis atopi meningkat dua sampai tiga kali lipat, serta kejadian alergi kacang di Amerika meningkat dua kali lipat dalam sepuluh tahun terakhir. Berdasarkan data WHO tahun 2002, obesitas merupakan salah satu masalah kesehatan penting di dunia dengan jumlah mencapai mencapai 110 juta.Peningkatan kejadian obesitas terutama terjadi di negara-negara Barat terkait dengan maraknya gaya hidup modern dan tingginya asupan makanan murah tinggi kalori. Kecenderungan peningkatan kejadian obesitas pada anak juga terjadi di Indonesia. Hasil dari Survei Sosial Ekonomi Nasional (SUSENAS) pada tahun 1989kejadian obesitas pada balita mengalami peningkatan baik di perkotaan maupun pedesaan. Di perkotaan pada tahun 1989 didapatkan 4,6% laki-laki dan 5,9% perempuan, meningkat menjadi 6,3% laki-laki dan 8% perempuan pada tahun 1992 dan di pedesaan pada tahun 1989 didapatkan 2,3% laki-laki dan 3,8% perempuan, meningkat menjadi 3,9% laki-laki dan 4,7% perempuan pada tahun 1992.

Adapun rumusan masalah dari judul yang diambil adalah apakah terdapat peranan leptin dalam peningkatan kejadian obesitas dan atopi pada anak ? Berdasarkan uraian yang diatas tujuan penulis dalam artikel ini adalah menilai apakah leptin berperan dalam peningkatan kejadian obesitas dan atopi pada anak.

2.1Kajian Pustaka 2.1.1Obesitas Obesitas yaitu suatu kelainan atau penyakit yang ditandai dengan penimbunan jaringan lemak dalam tubuh secara berlebihan11,12 yang dapat menyebabkan gangguan kesehatan.12Secara klinis, anak obes mudah dikenali karena mempunyai ciri-ciri yang khas, antara lain wajah bulat dengan pipi tembem dan dagu rangkap, leher relatif pendek, dada membusung dengan payudara membesar, perut membuncit (pendulous abdomen) dan striae abdomen. Pada anak laki-laki dapat ditemukan penis yang tenggelam sehingga tampak kecil (buried penis), dan ginekomastia. Anak yang obes dapat mengalami pubertas dini, genu valgum (tungkai berbentuk x) dengan kedua pangkal paha bagian dalam salingmenempel dan bergesekkan yang dapat menyebabkan laserasi kulit.12 Pengukuran antropometri seperti indeks massa tubuh, pengukuran lingkar perut atau pinggang, dan penaksiran lemak tubuh dengan mengukur tebal lipatan kulit pada tempat-tempat tertentu dapat digunakan untuk menegakkan diagnosis obesitas pada anak.12Alat ukur obesitas pada anak yang ideal harus memenuhi beberapa kriteria sebagai berikut yaitu sederhana, mudah digunakan, dan biayanya terjangkau.13Pada tahun 2005, US Preventive Services TaskForce14 sepakat bahwa penggunaan IMT sesuai usia dan jenis kelamin merupakan alat ukur yang disukai untuk menilai berat badan pada anak dan dewasa muda karena mudah digunakan, terpercaya dan dapat

memperkirakan kejadian obesitas pada dewasa. Walaupun tidak secara langsung mengukur lemak tubuh, namun IMT dapat memperkirakan persentil lemak tubuh dengan baik.Cara menghitung IMT yaitu berat badan (kg) dibagi dengan tinggi badan (meter) dikuadratkan.15Seseorang dikatakan obesitas bila indeks massa tubuh >3SB berdasarkan WHO 2007.16

2.1.2 Etiopatogenisis obesitas Penyebab obesitas multifaktorial, secara umum terjadi berkaitan dengan

keseimbangan energi di dalam tubuh. Keseimbangan energi ditentukan oleh asupan energi yang berasal dari zat gizi penghasil energi yaitu karbohidrat, lemak dan protein serta kebutuhan energi yang ditentukan oleh kebutuhan energi basal, aktvitas fisik dan thermic effect of food (TEF) yaitu energi yang diperlukan untuk mengolah zat gizi menjadi energi. 17 Keseimbangan energi di dalam tubuh dipengaruhi oleh berbagai faktor baik yang berasal dari dalam tubuh yaitu regulasi fisiologis dan metabolisme maupun dari luar tubuh yang berkaitan dengan gaya hidup (lingkungan) yangakan mempengaruhi kebiasaan makan dan aktivitas fisik. Regulasi fisiologis dan metabolisme dipengaruhi oleh genetik dan juga oleh lingkungan. Berbagai penelitian menunjukkan bahwa obesitas 70% dipengaruhi oleh lingkungan dan 30% oleh genetik.17 Proses terjadinya obesitas dimulai dengan penimbunan lemak dalam sel lemak sehingga terjadi hipertrofi sel tersebut. Bila hipertrofi sel lemak (adipositas) ini mencapai tingkat tertentu akan terjadi rangsangan pembentukan sel lemak baru dari

bakal sel lemak (preadiposit) sehingga terjadi perbanyakan atau hiperplasia. Belum diketahui secara tepat faktor apa yang merangsang terjadinya diferensiasi preadiposit ini menjadi adipositas. Protein tertentu yang diproduksi reticulum endoplasmic sel lemak yaitu adipose differentiation related protein (ADRP) dan perilipin diduga berperan dalam diferensiasi adipositas. Regulasi negatif yang berfungsi untuk membatasi diferensiasi adipositas dan akumulasi lipid dilakukan oleh hasil fosforilasi faktor transkripsi peroxisome-proliferation-activated-receptor 2 (PPAR 2). Mutasi pada gen PPAR 2 akan mengaselerasi diferensiasi adiposit dan menjadi salah satu faktor penyebab obesitas. 12

2.1.3 Jaringan adiposa Secara fungsi biologis jaringan adiposa dibagi menjadi jaringan adiposa putih dan jaringan lemak coklat, dan yang dimaksud dengan lemak adalah jaringan adiposa putih yangmerupakan cadangan terbesar dalam tubuh dan ditemukan pada daerah subkutan dan visera. Hasil penelitian terakhir menemukan bahwa jaringan adiposa juga berperan sebagai jaringan endokrin yang mensekresi hormon leptin yang diharapkan dapat digunakan untuk terapi obesitas karena kadar leptin dapat menggambarkan jumlah cadangan lemak tubuh, tetapi juga sebagai prediktor ketidakseimbangan energi dalam tubuh.17 Pada tahun 1994 Freedman dkk menemukan temuan besar ketika mereka mengidentifikasi gen obes, mutasi pada tikus strain ob/ob. Gen obes (ob) ini mengkode leptin, suatu peptida 16 KD yang ditoleransikan oleh sel lemak. Tempat

kerja utama leptin adalah di hipotalamus untuk menghambat asupan makanan dan meningkatkan penggunaan energi. Pada tikus db/db, tikus dengan fenotip obesitas, ditemukan resistensi leptin. Hal serupa juga ditemukan pada manusia.17 Lipid dalam tubuh terdiri dari kolesterol dan trigliserida (tiga asam lemak yang menempel terhadap satu gliserol). Kolesterol memiliki beberapa fungsi penting dalam tubuh, antara lain yaitu sebagai komponen struktural dari membran sel, prekursor sintesis steroid, dan digunakan untuk pebentukan asam empedu. Fungsi utama trigliserida adalah sebagai penyimpan energi (dalam bentuk lemak) dan sebagai pengguna energi (asam lemak yang bebas diambil oleh otot saat puasa dan olah raga dan atau pembentukan keton).18 Lemak tidak dapat larut di dalam air (plasma), sehingga lipid ini bergabung dengan lipoprotein densitas sangat rendah (VLDL), lipoprotein densitas rendah (LDL) dan lipoprotein densitas tinggi (HDL). Fungsifungsi dari lipoprotein ini yaitu untuk mengangkut kolesterol dan trigliserida dari tempat asalnya ke tempat penyimpanan atau penggunaan seperti hati, otot dan jaringan lemak. Adipositas berihubungan dengan gangguan pada profil lipid, yang sangat penting utnuk menentukan apakah profil lipid secara bebas berhubungan dengan sensitisasi alergi atau memediasi suatu hubungan antara adipositas dengan sensitisasi alergi. Ouyang dkk4 menemukan bahwa persentase lemak tubuh berhubungan dengan sensitisasi alergi pada pria namun tidak pada wanita. Perbedaannya antara lain yaitu pada prevalensi sensitisasi alergi dan regulasi sitokin Th1 dan Th2. Selain itu, terdapat hubungan terbalik antara HDL dengan sensitisasi alergi. Wanita memiliki

persentase lemak tubuh dan HDL yang lebih tinggi daripada pria. LDL berhubungan dengan risiko sensitisasi alergi yang lebih tinggi pada pria setelah disesuaikan dengan persentase lemak tubuh. Hubungan ini dapat dijelaskan sebagian dengan faktor genetik umum yang dapat disesuaikan baik dengan sensitisasi alergi dan regulasi persentase lemak tubuh dan kadar lipid serum.4 Pada anak, HDL berhubungan dengan risiko sensitisasi alergi yang lebih rendah menurut the ThirdNational Health and Nutrition Examination Survey.Sebaliknya pada penelitian di Jerman, HDL yang lebih tinggi berhubungan dengan risiko sensitisasi yang lebih besar pada dewasa namun hubungan ini hilang setelah hasil disesuaikan dengan umur dan jenis kelamin.16

2.1.4 Hormon dan sitokin pada jaringan adiposa Jaringan adiposa berfungsi sebagai penyimpan lemak dan mensuplai energi ke seluruh tubuh.19 Jaringan adiposa terdiri dari beberapa macam tipe sel, yang terbanyak yaitu sel adiposit. Sel-sel adiposit mensekresi adipokin seperti leptin dan adiponektin yang merupakan sinyal-sinyal protein serta sitokin dan kemokin seperti TNF , IL-6, IL-10, IL-1. Tabel 1 menjelaskan beberapa mediator yang dilepaskan oleh jaringan adiposa.20

Tabel 2 Mediator yang Dilepaskan oleh Jaringan Adiposa Mediator Leptin TNF Lemak viseral + + Lemak subkutan ++ +

IL-6 PAI-1 Insulin-like Growth Factor 1 Sumber: Bergeron1

++ ++ +

+ + +

Keadaan obesitas merupakan suatu keadaan inflamasi kronis derajat rendah. Pendapat ini didasari oleh adanya beberapa penanda inflamasi seperti IL-6, IL-8, leptin, CRP, PAI-1 dan haptoglobin yang meningkat pada individu dengan obesitas yang berkurang seiring penurunan berat badan. Normalnya, sepertiga dari kadar IL-6 yang beredar dalam sirkulasi perifer berasal dari jaringan adiposa. Keadaan peningkatan berat badan seperti pada obesitas akan meningkatkan jumlah IL-6 yang diproduksi oleh jaringan adiposa. TNF yang merupakan salah satu sitokin utama yang diproduksi oleh jaringan adiposa menyebabkan peningkatan produksi dari sitokin Th2 seperti IL-4 dan IL-5.21 Hipotesis ini menyatakan bahwa obesitas, salah satu ciri khas dari gaya hidup Barat, berasal dari perubahan imunologis akibat berkurangnya toleransi imunologis terhadap antigen sehingga mengarahkan sistem imun untuk lebih condong terhadap sitokin Th2 yang meningkatkan risiko alergi. Hal ini dapat dijelaskan pada gambar 1. Pada individu normal, jaringan adiposa mensekresikan lebih sedikit IL-6, leptin dan lebih banyak adiponektin. IL-6 dan leptin memiliki efek inhibisi pada sel T regulator daan adiponektin menginduksi sekresi IL-10. Sebaliknya pada obesitas, jaringan adiposa mensekresi lebih banyak IL-6, leptin dan sejumlah kecil adiponektin. Konsentrasi adiponektin meregulasi umpan balik produksi IL-10 dari jaringan

adipose. IL-10 merupakan sitokin anti inflamasi yang berperan penting dalam menjaga toleransi imunologis. 21

Gambar 2.1 Mekanisme Gangguan Sistem Imun pada Obesitas Sumber: Hersoug21

2.1.4.1 Leptin Leptin berasal dari bahasa Yunani leptos yang berarti kurus,22 ditemukan tahun 1994 pada tikus obesitas (gen ob/ob).23 Leptin merupakan suatu hormon yang diproduksi sebagian besar oleh jaringan adiposa22,24 yang bekerja sebagai suatu sensor massa lemak sebagai bagian dari suatu umpan balik yang menjaga set point simpanan lemak tubuh. Konsentrasi leptin dalam sirkulasi bersifat paralel terhadap indeks massa tubuh, persentase lemak tubuh dan berat lemak tubuh total, dan kadarnya lebih tinggi secara signifikan pada obesitas.23 Fungsi utama leptin yaitu untuk menyediakan sinyal simpanan energi (adiposa) yang ada dalam tubuh pada sistem ssaraf pusat sehingga otak dapat melakukan penyesuaian yang dibutuhkan untuk

menyeimbangkan asupan energi dan pengeluaran.24 Sebagian besar individu obesitas memiliki kadar leptin yang tinggi, namun tidak merangsang hilangnya massa lemak yang diharapkan.25Leptin mempengaruhi sejumlah besar fungsi biologis antara lain metabolisme lipid dan glukosa, sintesis glukokortikoid, insulin dan proliferasi limfosit CD4+, sekresi sitokin, fagositosis, dan transimisi sinaps seperti yang terlihat pada gambar 2.26

Gambar 2.2. Efek pleiotrofik leptin Sumber: Matarese


26

2.1.4.2Reseptor dan Pensinyalan Leptin Reseptor leptin merupakan suatu protein membran tunggal dengan struktur yang memiliki kemiripan dengan keluarga reseptor sitokin kelas I. Reseptor leptin (ObR) memiliki beberapa isoformdengan domain intraseluler yangkhas. Isoform-isoform ini ini diklasifikasikan berdasarkan panjang domain intraseluler menjadi pendek atau

panjang. Isoform pendek (ObRa, ObRb, ObRc, ObRd, ObRe dan ObRf) memiliki kapasitas pensinyalan yang terbatas sedangkan isoform ObRb panjang dipercaya menjadi bentuk pensinyalan primer dari reseptor. ObRa dan ObRc diekspresikan pada kadar tinggi di mikrovena serebri yang berada pada sawar darah otak dan berperan penting terhadap transpor leptin ke dalam susunan saraf pusat. Struktur reseptor leptin dijelaskan pada gambar 3. Transpor leptin terganggu pada tikus yang kekurangan ObR dan tikus obesitas yang diinduksi diet. Gangguan transport ini diduga berasal dari saturasi transporter leptin akibat tingginya kadar leptin endogen pada tikus ini.27

Gambar 2.3 Struktur reseptor leptin bentuk panjang dan pendek (ObR). Sumber: Matarese26

10

Nukleus arkuata (ARC) di hipotalamus merupakan tempat utama pensinyalan leptin dan ARC mentranduksikan sinyal perifel ke dalam respon neuronal.24Nukleus arkuata mengandung dua kelas populasi saraf yang memiliki kerja berlawanan pada asupan makanan.24 Salah satu populasi mengekspresikan peptida anoreksigenik (penahan nafsu makan), kokain- dan amphetamine-regulated transcript dan -melanocytestimulating hormone [-MSH; berasal dari perkusor

proopiomelanokortin(POMC).24Populasi lain mengekspresikan peptida oreksigenik (perangsang nafsu makan), neuropeptida Y (NPY) dan peptide agouti-related (AgRP).24 Saraf-saraf pada ARCsecara berkesinambungan menginervasi berbagai second-order target hipotalamik yang mengeskpresikan reseptor melanokortin-4 (MC4R) dan NPY.24 Leptin mengatur aktivitas saraf-saraf POMC dan AgRP. Leptin mengurangi ekspresi mRNA NPY/AgRP dan menghambat aktivitas saraf AgRP/NPY dan sebaliknya leptin mengaktivasi saraf POMC, yang ditunjukkan dengan meningkatknya ekspresi mRNA POMC sehingga mendorong pelepasan -MSH, anoreksigen kuat pada sentral MC4R.24 Pensinyalan intraseluler dari bentuk panjang (ObRb) melibatkan jalur JAK-STAT seperti halnya sebagian besar sitokin. Reseptor bentuk pendek (ObRa, c,d,e) sebagian tidak mampu memberi sinyal ke dalam sel dan kemungkinan berperan sebagai transporter dan molecular sink untuk katabolisme leptin.26Ekspresi membran ObRb sebagian diatur oleh protein Ob-R yang mengkontrol internalisasi endositik. Berkurangnya ObRb fungsional bertanggung jawab untuk obesitas dan sindrom metabolik yang diamati pada model tikus db/db.27

11

Aktivasi ObRb menginisiasi suatu jalur transduksi sinyal bertahap, defisit salah satunya akan berperan penting dalam etiologi resistensi leptin. Jalur transducer JAK/STAT (Janus kinases/signal transducersdanactivators of transcription)

merupakan bagian penting. ObRb tidak memiliki aktivitas tirosin kinase intrinsik sehingga harus mengikutsertakan cytoplasmic kinases terutama JAK2, sehingga kemudian memfosforilasi sejumlah residu tirosin pada domain intraseluler. Walaupun mekanisme pasti dari aktivasi dan pensinyalan JAK2 masih belum dapat dijelaskan, terdapat sejumlah bukti yang mendukung ikatan leptin memicu agregasi ObRb menjadi oligomers sehingga berikatan dengan molekul JAK2 yang dibawa dekat dengan satu sama lain, sehingga memungkinkan autofosforilasi. Kemungkinan terdapat tiga residu tirosin yang tersimpan di dalam domain intraseluler yang terfosforilasi dan berkontribusi terhadap pensinyalan yaitu Y985, Y1138, dan Y1077. Domain yang terfosforilasi menyediakan tempat ikatan yang sangat spesifik untuk src homologi 2 (SH2) yang mengandung protein seperti STATs yang diaktivasi dan ditranslokasikan ke dalam nukleus dan berlaku seperti faktor transkripsi. STAT3, diketahui penting untuk keseimbangan energi, dan setelah berikatan dengan ObR menjadi substrat untuk reseptor JAKs dan kemudian berdisosiasi dari reseptor sebelum membentuk dimer aktif seperti yang terlihat pada gambar 4. 27

12

Gambar 2.4Jalur utama pensinyalan leptin Sumber: Oswal25

2.1.4.3Peranan Leptin dalam Imunitas Selama beberapa tahun, bukti-bukti percobaan menunjukkan efek leptin tidak hanya pada fungsi neuroendokrin dan metabolik, tapi juga pada respon fase akut, fungsi sumsum tulang, respon imun alamiah dan adaptif. Malnutrisi dan berkurangnya massa lemak menyebabkan imunodefisiensi pada hewan dan manusia. Penelitian yang ada menunjukkan bahwa defisiensi leptin bertanggungjawab atas terjadinya imunosupresi dan atrofi timus yang diaamati selama kelaparan akut dan malnutrisi. Pada keaadaan malnutrisi, kadar leptin darah menurun akibat berkurangnya lemak tubuh menyebabkan gangguan fungsi imun.26 Hewan ob/ob dan db/db telah lama dijelaskan sebagai hewan percobaan dengan obesitas, hiperfagia dan hiperinsulinemia. Tikus obesitas defisiensi leptin ob/ob menunjukkan banyak abnormalitas yang serupa dengan hewan kelaparan dan

13

manusia kurang gizi, termasuk gangguan fungsi limfosit T CD4+. Hewan-hewan ini menunjukkan gangguan imunitas yang diperantarai sel dan atrofi timus. Defisiensi leptin kronis menentukan berkurangnya sekresi walaupun setelah stimulasi spesifik antigen, pada sitokin proinflamasi T helper (Th) 1 seperti IL-2, interferon -26

Gambar 2.5 Efek leptin pada sistem imunitas. Leptin mempengaruhi fungsi timus dan pembentukan limfosit T nave. Pada perifer, adanya leptin mendorong terbentuknya respon Th1, setelah sel T CD4+ bertemu dengan antigen serta menghambat sitokin Th2. Berkurangnya kadar leptin pada saat primingdengan antigen mengurangi respon imun proinflamasi Sumber: Matarese
26

2.1.4.4Resistensi Leptin Dalam konteks obesitas dan penyakit, resistensi leptin diawali oleh suatu ide bahwa keadaan biomeolekuler tubuh menurunkan sensitivitas keseluruhan kerja leptin menjadi normal atau peningkatan produksi leptin menyebabkan respon yang tidak adekuat (defisiensi leptin relatif). Konsep ini didukung oleh pengamatan bahwa hampir sebagian individu obesitas tidak berada dalam keadaan defisiensi leptin

14

bahkan memiliki konsentrasi leptin serum yang meningkat. resistensi leptin antara lain : 1. Mutasi genetik

22

Mekanisme terjadinya

Resistensi leptin dapat diturunkan. Menurut hukum pensinyalan umpan balik, mutasi gen ob menyebabkan produksi leptin namun tidak efektif pada pensinyalan sehingga terjadi hiperleptinemia dan resistensi leptin. Hal yang serupa juga dapat terjadi pada mutasi reseptor leptin. Tikus diabetes (db/db) dan tikus Zucker (fa/fa) mengalami gangguan reseptor leptin sehingga menyebabkan hiperleptinemia dan resistensi leptin.25 2. Gangguan transport leptin melewati sawar darah otak Penelitian-penelitan menunjukkan sawar darah otak merupakan tempat penting terjadinya resistensi leptin. Pada massa molekuler sebesar 16 kDa, leptin terlalu besar untuk menjalani difusi transmembran dan ditransport ke dalam otak melalui sistem transport saturasi. Walaupun leptin secara luas ditransport melalui SSP, region yang paling intensif yaitu hipotalamus ARC. Beberapa faktor telah diidentifikasi untuk mempengaruhi kecepatan transport leptin ke dalam SSP. Stimulasi -adrenergi adalah salahsatu contoh meningkatnya aktivitas transporter, yang dipengaruhi oleh hipertrigliserida. Hipertrigliseridemia umumnya terjadi pada keadaan kelaparan lama dan diduga kemampuan trigliserida untuk menghambat transport leptin merupakan sebagian mekanisme untuk melawan propagasi sinyal anoreksia selama kekurangan makanan. Sebaliknya, hipertrigliseridemia juga berhubungan degnan obesitas dan

15

sebagian bertanggung jawab atas gangguan transpor leptin yang diaamati pada individu obesitas dan menjelaskan keadaan resistensi leptin perifer.27 Rasio leptin dalam cairan serebrospinal terhadap konsentrasi leptin serum menurun pada obesitas dibandingkan dengan orang normal. Kemampuan untuk mentranspor leptin melewati sawar darah otak menentukan sensitivitas leptin.23 Trigliserida menginduksi resistensi leptin pada sawar darah otak. Pada kelaparan dan tikus DIO (diet induced obesity) menunjukkan peningkatan konsentrasi trigliserida serum, disertai dengan penurunan transpor leptin melewati sawar darah otak sedangkan puasa jangka pendek menurunkan kadar serum trigliserida dan meningkatkan transport leptin.
23

Trigliserida juga berkontribusi terhadap induksi

reduksi transport leptin melewati sawar darah otak tanpa menginduksi perubahan ekspresi mRNA ObRa pada pembuluh darah mikro otak yang diisolasi. Data ini menunjukkan pntingnya konsentrasi trigliserida dalam sirkulasi dalam perkembangan resistensi leptin perifer. 23 3. Resistensi leptin perifer Sinyal transduksi leptin intraseluler diperantarai oleh jalur fosforilasi Janus Kinase 2 (JAK2)-signal transducerdanactivator of transcription 3 (STAT3). Pemberian leptin sentral mengembalikan sebagian aktivasi STAT3 pada tikus diet induced obesity(DIO), walaupun aktivasi STAT3 berkurang setelah pemberian leptin perifer. Fosforilasi STAT3 pada nukleus arkuata hipotalamus resisten selektif pada tikus DIO, yang menunjukkan peningkatan ekspresi suppressor of cytokine signaling (SOCS3).23

16

Jalur JAK/STAT mengalami regulasi umpan balik oleh protein SOCS. Pensinyalan leptin melalui Y1138 dan STAT3 menginduksi ekspresi mRNA SOCS3 di hipotalamus, dengan menghambat fosforilasi dan aktivasi JAK2 dan Y985.25 Kelebihan ekspresi dan aktivasi SOCS3 merupakan salah satu mekanisme yang diajukan untuk resistensi leptin.25 Molekul penghambat lain yaitu protein tyrosine phosphatase (PTP)-1B juga berperan dalam pengaturan pensinyalan reseptor leptin. PTP1B mendefosforilasi leptin receptor-associated kinase, JAK2, dan pada tikus dengan defisiensi PTP1B menunjukkan hipersensitivitas leptin. Ekspresi berlebihan PTP1B pada tikus hypothalamic cell line, GTI-7, menunjukkan dose-dependent decrease pada JAK2 endogen dan STAT3 tyrosine dephosphorylation dan menyebabkan penurunan akumulasi mRNA SOCS3. Tikus defisiensi leptin dengan kekurangan PTP1B menunjukkan peningkatan respon efek leptin. Data ini menunjukkan bahwa PTP1B merupakan salah satu molekul penting dalam pembentukan resistensi leptin sentral selain STAT3 dan SOCS3. 23 Aktivasi insulin receptor substrate (IRS) memerantarai aktivasi phosphatidylinositol 3-kinase (P13K). hypothalamus-specific IRS2 knockdown mice, dimana ekspresi IRS2 pada nukleus arkuata sangat berkurang, menunjukkan obesitas dan resistensi leptin, menunjukkan bahwa IRS2 penting bagi transduksi sinyal leptin pada nukleus arkuata. Jalur P13K-phosphodiesterase 3b-cyclic AMP kemungkinan berhubungan dengan pembentukan resistensi leptin sentral. Penemuan bahwa pemberian sentral inhibitor P13K memblok anoreksia yang diinduksi leptin menunjukkan pentingnya jalur ini. 23

17

SHP2 merupakan suatu regulator positif protein mitogen-activated (MAP) kinase (ERK) pada reseptor leptin. SHP2 memberikan umpan balik negative dari aktivasi JAK2/STAT3 oleh leptin di hipotalamus. Inhibisi hypothalamic AMP-activated protein kinase (AMPK) diperlukan sebagai efek anoreksigenik leptin akibat ekspresi dari AMPK akitif memblok efek induksi leptin. Penemuan terbaru bahwa inhibisi aktivitas 2-AMPK oleh leptin tidak dijumpai pada hipotalamus medial, arkuata, paraventrikuler tikus DIO menunjukkan bahwa respon defektif AMPK terhadap leptin mungkin berkontribusi terhadap resistensi kerja leptin terhadap asupan makanan dan keluaran energy dalam keadaan DIO.23 Pada beberapa tahun ini, JAK2 interacting protein telah diidentifikasi sebagai regulator kunci sensitivitas leptin. SH2-B berikatan simultan terhadap JAK2 dan IRS2, dan mendorong aktivasi jalur P13K yang distimulasi leptin pada sel kultur. Leptin menstimulasi aktivasi JAK2 dan fosforilasi STAT3 dan IRS2 terganggu pada hipotalamus tikus yang mengalami defisiensi SH2-B, dimana ekspresi reseptor leptin bentuk panjang dan SOCS3 tidak berubah. Delesi dari SH2-B dapat mengganggu sensitivitas leptin pada saraf hipotalamus NPY/AgRP. Ekspresi berlebihan dari SH2B melawan kerja PTP1B-mediated inhibition dari pensinyalan leptin pada sel kultur menunjukkan bahwa SH2-B sangat diperlukan dalam memediasi efek leptin. 23

18

2.1.5 Atopi Atopi berasal dari bahasa Yunanai atopos yang berarti di luar tempat,28 merupakan suatu kecenderungan pribadi atau keluarga untuk membentuk antibodi imunoglobulin E (IgE) sebagai respon terhadap paparan alergen dosis rendah.29 Penyakit atopi adalah penyakit yang dilandasi oleh atopi, misalnya dermatitis atopi, asma, rinitis alergi dan alergi makanan.Alergi adalah suatu reaksi hipersensitivitas yang diinisiasi oleh mekanisme imunologis.3

2.1.5.1Imunopatogenesis Atopi Pada tahun 1986 ditemukan bahwa jika sel T helper naf (CD4+) terstimulasi maka sel ini dapat berkembang menjadi dua populasi yang sesuai dengan asal stimulus. Populasi ini dibedakan berdasarkan tipe sitokin yang diproduksi. Salah satu populasi dari sel CD4+, T helper 1 (Th1) memproduksi interleukin (IL)-2, interferon- (IFN), dan tumor necrosis factor- (TNF-). Populasi kedua, disebut T helper 2 (Th2) akan memproduksi IL-4, IL-5,IL-6, dan IL-13. Sitokin yang menstimulasi sel Th akan menentukan, jalur perkembangan sel Th selanjutnya. Bila sel T naf terpapar oleh IFN- maka akan berkembang menjadi Th1 dan terjadi inhibisi jalur untuk menjadi Th2 (gambar 3).30

19

Gambar 2.6Diferensiasi Sel T helper Sumber: McGeady30

Semua bayi dilahirkan dengan kecenderungan terhadap respon Th2 sebagai respon terhadap antigen yang baru terpapar dan sementara waktu akan memproduksi antibodi IgE. Hal ini terjadi karena modus Th2 mencegah terjadinya rejeksi saat kehamilan. Pada bayi yang ditakdirkan menjadi individu atopi, terdapat lebih sedikit produksi IFN-, dan bias Th2 menetap sehingga anak-anak ini akan terus memproduksi antibodi IgE dalam jumlah banyak terhadap alergen makanan dan lingkungan.31 Terdapat berbagai macam aeroalergen berupa serbuk bunga, tungau debu rumah dan bulu kucing yang setiap hari dihirup oleh manusia. Individu secara umum baik dewasa maupun anak-anak tanpa atopi akan mengalami respon imunologis derajat rendah, berupa produksi antibodi IgG1 dan IgG4 yang spesifik terhadap alergen dan secara in vitro sel Th1 akan berespon terhadap alergen dengan proliferasi dan produksi IFN- derajat sedang. Pada individu dengan atopi, terjadi respon berlebihan yang ditandai dengan produksi antibodI IgE spesifik allergen. Sel Th2 akan berespon

20

in vitro terhadap alergen berupa produksi sitokin seperti IL-4, IL-5, IL-13. Terdapat berbagai macam variasi respon yang terjadi, namun tanda kunci imunopatologis penyakit alergi yaitu infiltrasi jaringan yang terkena oleh sel Th2.29

2.1.6Imunoglobulin E dan reseptornya Imunoglobulin E (IgE) merupakan suatu imunoglobulin monomer yang berukuran 188 kDa. IgE memiliki dua kelas reseptor Fc yaitu FcRI afinitas tinggi (45kDa) yang dikeluarkan oleh sel mast dan basofil dan merupakan reseptor IgE klasik dan FcRI afinitas rendah (CD23, 45kDa) yang diekspresikan oleh leukosit dan limfosit. Rantai dari FcRI merupakan suatu glikoprotein dan memiliki domain ekstraseluler yang homolog terhadap domain imunoglobulin dan merupakan anggota superfamili imunoglobulin.32

Gambar 2.7Struktur Imunoglobulin E Sumber: Male32

FcRII (CD23) merupakan reseptor berafinitas rendah. Dua bentuk dari CD23 pada manusia yaitu CD23a yang diekspresikan oleh sel B yang diaktivasi antigen dan mempengaruhi produksi IgE dan CD23b yang ekspresinya diinduksi oleh sejumlah

21

besar sel IL-4. CD23a dan CD23b berbeda pada enam atau tujuh asam amino pada sitoplasma terminal N dan terdiri dari beberapa motif signal yang berbeda fungsi.32 Reaksi alergi akut dihasilkan dari lepasnya preformed granule-associated mediators, membrane derived lipid, sitokin dan kemokin saat terjadi interaksi alergen dengan IgE yang berikatan dengan sel mast atau basofil pada rantai alfa dari reseptor IgE yang berafinitas tinggi (FcRI-). Reseptor ini juga muncul pada antigen-presenting cells, yang memfasilitasi IgE-dependent trapping dan presentasi alergen terhadap sel T dan juga dimiliki oleh eosinofil namun hampir seluruhnya berada dalam intrasel. Setelah terjadi degranulasi eosinofil, reseptor ini dapat membantu meregulasi kadar lokal IgE.30 Perangsang produksi IgE yang terpenting adalah interleukin-4 (IL-4) dan interleukin-13 (IL-13). Sitokin-sitokin ini menginisiasi transkripsi gen regio konstan kelas epsilon (C) pada immunoglobulin rantai berat. Produksi IgE juga membutuhkan dua faktor trankripsi, yaitu faktor nuclear B (melibatkan molekul kostimulan CD40 dan ligan CD40 [CD154]) dan STAT-6 9 (teraktivasi bila IL-4 berikatan dengan rantai afinitas tinggi dari reseptor IL-4. Alergen, termasuk hasil produk dari beberapa mikroorganisme infeksius (misalnya Aspergillus fumigatus) dan parasit helminth merangsang respon Th2 yang ditandai oleh tingginya kadar serum IgE sementara antigen bakteri (seperti Listeria monocytogenes dan Mycobacterium tuberculosis) merangsang respon yang

diperantarai Th1 yang didominasi oleh imunitas seluler (keberadaan sel T sitotoksik dan hipersensitif tipe lambat). Organisme ini memiliki DNA yang mengandung

22

rangkaian nukleosida sitosin dan guanosin yang disebut CpG repeats.CpG repeats dapat berikatan dengan reseptor antigen-presenting cells dan merangsang lepasnya IL-12. Sitokin ini yang diproduksi hampir secara eksklusif oleh antigen presenting cell, mendorong dan menjaga respon yang diperantarai Th1. Interferon yang diproduksi oleh sel Th1 dan IL-18 yang diproduksi makrofag bersatu untuk menekan produksi antibodi IgE. IL12, IL18 dan Interferon baik sendiri-sendiri atau berkombinasi memiliki efek menghambat sintesis IgE. 28 Kadar serum IgE dalam tubuh manusia yaitu sekitar <0,05g/mL. Jumlah serum IgE merupakan 50% dari total IgE di dalam tubuh yang sisanya berikatan dengan sel mast dan basofil melalui reseptor IgE afinitas tinggi FcRI. Walaupun jumlahnya di dalam serum relatif rendah dibandingkan imunoglobulin lain namun basofil dan sel mast mengekspresikan reseptor yang spesifik IgE dengan afinitas yang sangat tinggi sehingga secara terus menerus tersaturasi dengan IgE.32 Reseptor berafinitas tinggi FcRI berada pada permukaan sel mast dan basofil sebagai suatu ikatan kompleks dengan rantai (33kDa) dan dua (99kDa) untuk membentuk suatu unit reseptor 2. FcRI berikatan dengan IgE dengan suatu afinitas yang mencapai sekitar 1010 L/mol sehingga walupun konsentrasi serum IgE sangat rendah, namun reseptor ini tersaturasi permanen. Cross-linking dari ikatan IgE dengan reseptor ini menyebabkan aktivasi histamin dan vasoaktif dan mediator inflamasi lain. 32 Beberapa penelitian menunjukkan bahwa sekitar 40% populasi dari negara-negara Barat menunjukkan kecederungan untuk terbentuknya respon terbentuknya IgE

23

terhadap sejumlah besar alergen di lingkungan umum. Hal ini disebut atopi, terjadi terutama bila terdapat dasar keluarga yang kuat serta dipengaruhi oleh beberapa lokus-lokus genetik. Individu atopi memiliki kadar total IgE yang lebih tinggi di dalam sirkulasi dan kadar eosinofil lebih tinggi daripada normal. Selain itu, individu atopi juga lebih rentan terhadap penyakit alergi seperti hay fever dan asma. Lingkungan dan variasi genetik mempengaruhi sekitar 50% risiko penyakit alergi seperti asma.32 Pemeriksaan IgE total dengan PRIST (paper radioimmunosorbent test) berguna untuk menentukan status atopi penderita. Harga normal adalah 100 u/mL sampai umur 20 tahun. Kadar IgE lebih dari 300 u/ml pada umumnya menunjukkan bahwa penderita adalah atopi, atau mengalami infeksi parasit atau keadaan depresi imun seluler.32Kadar IgE dipengaruhi oleh beberapa faktor, antara lain penyakit parasit, rokok, minuman beralkohol, yang dianggap dapat meningkatkan kadar IgE.33
Tabel 1 Kadar normal serum IgE total berdasarkan usia Usia < 3 bulan 4-12 bulan 1-3 tahun 3-7 tahun 7-10 tahun 10 -14 tahun Sumber: Kardar 33 Geometric mean (KU/L) 1,8 11,1 18 24 38,3 26,8 Reference range 0,1-25 0,78-162 0,6-184 3-221 2,9-501 2-316 REF 0,2-4 0,8-15 0,2-17 1-161 1-571 2-195

24

2.2 Kerangka pemikiran Kejadian obesitas pada anak dan remaja pada dua decade terakhir telah meningkat secara drastis. Obesitas pada anak menjadi masalah karena menjadi predisposisi terhadap terjadinya obesitas pada dewasa serta timbulnya

komorbiditas.12Kejadian penyakit atopi pada negara-negara Eropa, Amerika dan Australasia juga meningkat.28 Peningkatan kejadian penyakit atopi kemungkinan berkaitan dengan peningkatan kejadian obesitas.34 Proses terjadinya obesitas dimulai dengan penimbunan lemak dalam sel lemak sehingga terjadi hipertrofi sel tersebut. Bila hipertrofi sel lemak (adipositas) ini mencapai tingkat tertentu akan terjadi rangsangan pembentukan sel lemak baru dari bakal sel lemak (preadiposit) sehingga terjadi perbanyakan atau hiperplasia. Belum diketahui secara tepat faktor apa yang merangsang terjadinya diferensiasi preadiposit ini menjadi adipositas.
12

Jaringan adiposa putih yang merupakan cadangan terbesar


17

dalam tubuh mensekresi hormon leptin.

Sintesis leptin meningkat sebagai respon

terhadap infeksi akut, sepsis dan sekresi dari mediator inflamasi seperti IL1, TNF. Leptin juga berpengaruh pada sejumlah spektrum biologis penting seperti metabolism glukosa dan lipid, sintesis glukokortikoid, insulin, proliferasi limfosit T CD4+, sekresi sitokin, fagositosis dan transmisi sinaps.26Leptin mempolarisasi produksi sitokin ke arah proinflamasi (Th1, IFN,IL2) yang diaktivasi melalui jalur STAT3. 35 Konsentrasi leptin dalam sirkulasi berbanding lurus dengan indeks massa tubuh, persentase lemak tubuh dan kadarnya secara signifikan lebih tinggi pada orang obesitas.23Obesitas dihubungkan dengan keadaan resistensi leptin yang dibuktikan

25

dengan adanya hiperleptinemia. Resistensi yang timbul dapat disebabkan oleh gangguan transport leptin melewati sawar darah otak dan gangguan pada pensinyalan reseptor leptin.36Leptin ditransportasikan melewati sawar darah otak di nukleus arkuata dan berikatan dengan reseptor spesifik yang merupakan anggota keluarga sitokin kelas I23. Transpor leptin melalui sawar darah otak oleh saturable transporter, dan gangguan transport dapat bersifat didapat, dan dapat mendahului defek reseptor/pasca reseptor, semakin memburuk dengan bertambahnya obesitas danpada kadar tertentu bersifat reversibel. Penelitian oleh Banks dkk36 menunjukkan bahwa diet yang diinduksi oleh obesitas dapat meningkatkan trigliserida sehingga mengurangi transpor leptin melewati sawar darah otak. Hal ini didukung oleh penelitian Chen dkk37 bahwa tikus dengan gangguan sintesis trigliserida terlindungi terhadap terjadinya obesitas yang diinduksi diet dan obesitas yang diinduksi resistensi leptin. Transduksi sinyal intraseluler leptin diperantarai sebagian besar melalui fosforilasi Janus kinase 2 (Jak2), yang merupakan jalur Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3). Fosforilasi STAT3 pada nukleus arkuata dihambat oleh jalur SOCS3sehingga berperan dalam umpan balik negatif intraseluler terhadap transduksi sinyal leptin.
23,38

Resistensi leptin akan menyebabkan leptin tidak dapat

bekerja pada reseptornya. Resistensi leptin menyebabkan supresi dari produksi sitokin Th1 dan sebaliknya akan terjadi peningkatan sekresi Th2 sehingga menyebabkan produksi sitokin Th1 menurun, sebaliknya dengan produksi sitokin th2 seperti IL4, IL5 dan IL13 meningkat. Sekresi IL4 akan menyebabkan proses

26

switching pada limfosit B sehingga menyebabkan limfosit B menghasilkan IgE yang merupakan penanda atopi.35 Berdasarkan hal di atas maka dapat dibuat alur kerangka pemikiran adalah sebagai berikut:
Angka kejadian penyakit atopi dan obesitas dalam dua dekade terakhir telah meningkat pesat.

Obesitas dipengaruhi oleh faktor genetik, lingkungan, fisiologis dan psikologis

Obesitas ditandai dengan penimbunan jaringan lemak (adiposa) dalam tubuh secara berlebihan

Pada obesitas yang diinduksi diet terjadi peningkatan trigliserida dalam darah

Jaringan adiposa berperan sebagai jaringan endokrin yang mensekresi berbagai hormon, antara lain adalah leptin

Hipertrigliseridemia menyebabkan gangguan transport leptin melalui sawar darah otak

Pada obesitas terjadi hiperleptinemia dan gangguan reseptor leptin

Mekanisme resistensi leptin antara lain akibat gangguan transport leptin melewati sawar darah otak dan gangguan pada reseptor leptin

Gangguan keseimbangan Th1 dan Th2

Supresi sitokin sel Th1

Peningkatan sekresi sel Th2 seperti IL4, IL5 dan IL13

Sekresi IL4 akan menyebabkan proses switching pada limfosit B sehingga menyebabkan limfosit B menghasilkan IgE yang merupakan penanda atopi. Gambar 2.8 Alur Kerangka Pemikiran

27

DAFTAR PUSTAKA
1. Bergeron C, Boulet L-P, Hamid Q. Obesity, allergy and immunology. J allergy clin immunol 2005:1102-4. 2. Scirica CV, Gold DR, Ryan L, Abulkerim H, Celedo JC, Platts-Mills TAE, et al. Predictors of cord blood IgE levels in children at risk for asthma and atopy. J allergy clin immunol. 2007:82-8. 3. Greer FR, Sicherer SH, Burks AW, Immunology CoNaSoAa. Effects of Early Nutritional Interventions on the Development of Atopic Disease in Infants and Children: The Role of Maternal Dietary Restriction, Breastfeeding, Timing of Introduction of Complementary Foods, and Hydrolyzed Formulas. Pediatrics. 2008;121:183-91. 4. Cali AMG, Caprio S. Obesity in Children and Adolescents. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:s31-s6. 5. Hidayati SN, Irawan R, Hidayat B. Obesitas pada anak. 6. Irei A, Sato Y, Wang M, Chan Y, Hung N. Overweight in associated with allergy in school children of Taiwan and Vietnam but not Japan. J Med Invest 2005:33-40. 7. Xu B, Jrvelin M-R, Juha Pekkanen. Body build and atopy. J Allergy Clin Immunol. 2000;105:393-4. 8. Musaad SMA, Patterson T, Ericksen M, Lindsey M, Dietrich K, Succop P, et al. Comparison of anthropometric measures of obesity in childhood allergic asthma: Central obesity is most relevant. J Allergy Clin Immunol. 2009;123:1321-7. 9. Chen Y, Rennie D, Cormier Y, Dosman J. Association between Obesity and Atopy in Adults. Int Arch Allergy Immunol. 2010;153:372-7. 10. Wahn U, Mutius Ev. Childhood risk factors for atopy and the importance of early intervention. J Allergy Clin Immunol. 2001;107:567-74. 11. Sjarif D, editor. Obesitas pada anak dan permasalahannya. In: Hot Topics in Pediatrics II. Jakarta2002. 12. Batubara JR, AAP BT, Pulungan AB, editors. Buku ajar endokrinologi anak. 1 ed. Jakarta2010. 13. Yan W, Bingxian H, Hua Y, Jianghong D, Jun C, Dongliang G, et al. Waist-to-Height Ratio is an Accurate and Easier Index for Evaluating Obesity in Children and Adolescents. Obesity. 2007;15:748-52. 14. US PSTF. Screening for Obesity in Children and Adolescents: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Pediatrics. 2010;125:361-7. 15. Falagas ME, Kompoti M. Obesity and infection. Lancet Infect Dis. 2006;6:438-46. 16. Sheikh J, Kaplan M. Association of being overweight with greater asthma symptoms in inner city black and hispanic children. Ped J. 1999;104:376-405. 17. Soegih R, Wiramihardja KK, editors. Obesitas: Permasalahan dan terapi praktis. Jakarta: Sagung seto; 2009. 18. Brunzell JD, Chait A. Lipoprotein Metabolism: Structure and Function2002. 19. Radon K, Schulze A. Adult obesity, farm childhood, and their effect on allergic sensitization. J Allergy Clin Immunol. 2006;118:1279-83.

28

20. Fernandez-Riejos P, Najib S, Santos-Alvarez J, ConsueloMartn-Romero, PerezPerez A, Gonzalez-Yanes C, et al. Role of Leptin in the Activation of Immune Cells. Hindawi Publishing Corporation Mediators of Inflammation. 2010:1-8. 21. Hersoug L-G, Linneberg A. The link between the epidemics of obesity and allergic diseases: does obesity induce decreased immune tolerance? Allergy. 2007;62:1205 13. 22. Martin SS, Qasim A, Reilly MP. Leptin Resistance. J Am Coll Cardiol. 2008;52:210110. 23. Shimizu H, Oh-I S, Okada S, Mori M. Leptin Resistance and Obesity. Endocrine Journal. 2007;54:17-26. 24. Enriori PJ, Evans AE, sinnayah P, Cowley MA. Leptin Resistance and Obesity. Obesity. 2006;14:254-8. 25. Oswal A, Yeo G. Leptin and the Control of Body Weight: A Review of Its Divrese Central Targets, Signaling Mechanisms, and Role in the Pathogenesis of Obesity. Obesity. 2010;18:221-9. 26. Matarese G, Sanna V, Fontana S, Zappacosta S. Leptin as a Novel Therapeutic Target for Immune Intervention. Current Drug Targets-Inflammation & Allergy. 2002;I:1322. 27. Oswal A, Yeo G. Leptin and the Control of Body Weight: A Review of Its Diverse Central Targets, Signaling Mechanisms, and Role in the Pathogenesis of Obesity. Obesity. 2010;18:221-9. 28. Mackay IR, Rosen FS. allergy and allergic diseases. NEJM. 2001:30-7. 29. Kay AB. Allergy and allergic diseases. N Engl J Med. 2001;344:30-7. 30. McGeady SJ. Immunocompetence and allergy. Pediatrics. 2004:1107-13. 31. McGeady SJ. Immunocompetence and Allergy. Pediatrics. 2004;113:1107-13. 32. Male D, Brostoff J, Roth DB, Roitt I. Immunology. seventh ed. Canada2006. 33. Kardar GA, Pourpak Z, Fard GJ, Eshraghian MR, Shams S. Total IgE Levels in Healthy Children in Tehran, Iran. Iran J Med Sci. 2006;31(3):167-9. 34. Shaheen S, Stern J, Montgomery S, Azima. Birth weight, body mass index and asthma in young adult. Thorax 1999;54:396-402. 35. Matarese G, Moschos S, Mantzoros CS. Leptin in Immunology. J Immunol. 2005;174:3137-42. 36. Banks WA, Coon AB, Robinson SM, Moinuddin A, Shultz JM, Nakaoke R, et al. Triglycerides induce leptin resistance at the blood brain barrier. Diabetes. 2004;53:125360. 37. Chen H, Smith S, Ladha Z, jensen D, Ferreira L, Pulawa L, et al. Increased insulin and leptin sensitivity in mice lacking acyl Coa: diacylglycerol acyltransferase 1. J Clin Invest. 2002;109:1049-55. 38. Pijl H. Leptin resistance. Ned Tijdschr klin Chem Labgeneesk. 2007;32:3-8. 39. Eldin LB, Algamal AA, El-Dory GF, Rashad M, Arab SEE, Al-ella NAA, et al. Relation between obesity, lipid profile, leptin an datopic disorders in children. Egypt J Pediatr Allergy Immunol. 2008;6:27-34. 40. Abbas A, Lichtman A, editors. Cellular and molecular immunology. 5 ed. Philadelphia: Elseviers Saunders; 2005.

29

30