Single-blind, randomized controlled trial evaluating the treatment of facial seborrheic dermatitis with hydrocortisone 1% ointment compared with

tacrolimus 0.1% ointment in adults

Yusuf Ardian

Abstrak
Latar Belakang : Tacrolimus adalah inhibitor calcineurin topikal dengan fungsi imunomodulator, anti inflamasi dan fungisidal yang dapat bermanfaat dalam terapi dermatitis seboroik wajah
Objektif : kami berusaha untuk membandingkan efikasi dan keamanan tacrolimus dengan pengobatan kortikosteroid standard pada orang dewasa dengan dermatitis seboroik wajah dalam fase II, single-blind, uji coba terkontrol secara acak

Abstrak
Metode : Pasien dewasa yang masuk dalam penelitian selama 12 pekan. Subyek secara acak diberikan tacrolimus 0,1% ointment (n = 16) atau hidrokortison 1% ointment (n = 14) dioleskan dua kali sehari ke daerah wajah yang menderita dermatitis seboroik .

Metode
Ukuran efikasi primer adalah tingkat keparahan dermatitis seboroik wajah di akhir pengobatan (hari 84) yang diukur dengan Indeks Keparahan dan Area dermatitis seboroik wajah
Langkah-langkah efikasi sekunder termasuk dokter dan penilaian pasien dermatitis seboroik, frekuensi pemberian obat dan efek samping

Hasil-hasil
Beratnya dermatitis seboroik wajah membaik pada kedua kelompok perlakuan (P = 86). Tacrolimus 0,1% ointment dipakai dengan jumlah hari yang lebih sedikit secara signifikan dari hidrokortison 1% ointment (rata-rata dosis yang hilang per pasien di kunjungan pertama: 15,6 vs 7,6, P <05, pada kunjungan terakhir, 13,5 vs 7,7, P = 08). Mayoritas dosis yang hilang karena gejala sudah berkurang. Profil kejadian tidak diinginkan kedua obat adalah sama, namun angka kejadian tidak diinginkan lebih tinggi pada kelompok hidrokortison

Abstrak
Keterbatasan : Penelitian ini merupakan penelitian kecil, open-label
Kesimpulan : Tacrolimus 0,1% ointment membutuhkan penggunaan yang lebih sedikit dibandingkan hydrocortisone 1% ointment untuk mencapai respon klinik yang sama pada pasien dermatitis seboroik wajah. Tacrolimus secara umum ditoleransi dengan baik

Latar Belakang
Dermatitis seboroik merupakan kelainan kulit kronik yang secara khas mempengaruhi daerah kulit yang kaya akan sebum seperti pada kulit kepala, wajah, leher dan daerah intertriginosa
Antifungal topikal atau kortikosteroid secara umum merupakan lini pertama terapi pada dermatitis seboroik dan kadang digunakan secara kombinasi

Latar Belakang
Manfaat klinik kortikosteroid topikal dibatasi oleh efek kortikosteroid topikal yang menyebabkan penipisan kulit dan atropi serta disfungsi barier epidermis Inhibitor calcineurin topikal telah digunakan pada pasien dermatitis seboroik karena mempunyai fungsi fungisidal, imunomodulator, dan anti inflamasi

Tujuan Penelitian
Belum ada penelitian yang membandingkan secara langsung antara tacrolimus ointment dengan kortikosteroid topikal pada terapi dermatitis seboroik wajah
Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk membandingkan efikasi dan keamanan tacrolimus 0.1% ointment dengan hidrokortison 1% ointment untuk terapi dermatitis seboroik wajah pada subjek dewasa

Metode Penelitian
Penelitian ini merupakan penelitian fase II, singlecenter, single-blind, acak dan terkontrol
Kriteria Inklusi : Subyek umur 18 tahun keatas, menderita dermatitis seboroik pada wajah, skor eritema 1 atau lebih, indeks area 5% atau lebih Kriteria Eksklusi : Subyek mengalami kondisi klinik yang menyebabkan susah untuk dikontrol, seperti hipersensitif terhadap obat, infeksi pada wajah yang tidak terkontrol dan tidak dapat diterapi dengan baik

Kriteria Eksklusi
Subjek dilarang menggunakan kortikosteroid sistemik pada dosis 10 mg perhari atau lebih tinggi
Subjek tidak mengalami keganasan kulit pada wajah yang tidak dapat diterapi dengan baik Subjek tidak menggunakan bahan topikal lain pada wajah sejak 2 pekan sebelum penelitian sampai selesai penelitian (hari ke-84)

Kriteria Eksklusi
Subjek tidak menggunakan bahan yang bersifat sistemik mempengaruhi aktifitas mikroba organisme jamur secara signifikan selama penelitian Wanita hamil, menyusui atau merencanakan untuk hamil selama masa penelitian dieksklusikan dari penelitian ini

Protokol Penelitian
Subjek penelitian dinilai secara acak terhadap terapi dengan menggunakan hidrokortison 1% ointment atau tacrolimus 0.1% ointment dioles tipis dan digosok secara lembut pada daerah wajah yang terkena dermatitis seboroik Durasi penelitian selama 12 pekan Setelah subyek diacak dalam penelitian, penilaian dilakukan pada hari ke 28, 56 dan 84

Protokol Penelitian
Investigator primer dibutakan terhadap terapi
Obat dibagikan dalam tube komersial oleh apoteker yang tidak dibutakan, yang menggunakan rahasia, dijamin pengeluaran log untuk menetapkan subyek individu dengan kelompok pengobatan tertentu. Subjek diinstruksikan untuk tidak membahas pelabelan, tekstur, atau konstituen obat yang digunakan dalam penelitian

Penilaian
Hasil akhir efikasi primer adalah evaluasi secara objektif derajat keparahan dermatitis seboroik wajah pada akhir pekan ke 12 pemberian terapi dengan menggunakan pengukuran eksplorasi klinik untuk dermatitis seboroik yang pada penelitian ini menggunakan Seborrhea Area and Severity Index-Face (SASI-F).

Penilaian
Indeks keparahan dan luas Seborhoa wajah( SASIeF) adalah versi modifikasi dari Indeks keparahan dan luas Psoriasis yang dikembangkan untuk Psoriasis Skor SASIeF dihitung sebagai berikut : daerah relatif keterlibatan wajah dilambangkan sebagai fraksi 1 dengan rambut yang normal mendefinisikan batas-batas wajah

Penilaian
Eritema dan skuama dinilai skor pada skala 5 -point menggunakan definisi yang digunakan untuk melakukan penilaian Psoriasis Area and Severity Index (yaitu , 0 = tidak ada , 1 = sedikit, 2 = sedang , 3 = mencolok ,dan 4 = sangat mencolok )
Dua nilai yang kemudian dijumlahkan dan dikalikan dengan daerah relatif rasio keterlibatan wajah

Penilaian
Skor maksimal seborrhea adalah 8 sedangkan tidak ada keterlibatan akan memiliki skor 0 .
Skor SASI-F dinilai oleh investigator primer pada seluruh periode pertemuan Penilaian keberhasilan lainnya termasuk rata-rata keparahan semua lesi , yang dievaluasi pada setiap kunjungan selama pengobatan oleh investigator utama

Penilaian
Dokter menggunakan Static global Assessment Face menggunakan skala 6 poin rata-rata atas semua lesi, dimana 0 = jelas, 1 = hampir jelas, 2 = ringan, 3 = sedang , 4 = parah, dan 5 = sangat parah
Pasien dinilai derajat keparahan dari seborrhea menggunakan 11 point skala penilaian seborrhea global, di mana 0 = tidak ada seborrhea , dan 10 = seborrhea yang terburuk yang dapat anda bayangkan .

Penilaian
Pada setiap kunjungan investigator mencatat frekuensi aplikasi obat penelitian , interval antara periode aplikasi, dan jumlah obat yang digunakan
Keselamatan dan tolerabilitas dinilai pada semua kunjungan yang dijadwalkan dengan menanyakan kepada subyek tentang efek samping dan efek samping yang serius Semua efek samping yang terjadi pada subjek dicatat termasuk iritasi, gatal dan kejadian lain yang mungkin terjadi karena sebab obat dalam catatan penelitian

Metode Statistik
Metode statistik sebagai penilaian sudah ditentukan , keberhasilan ditentukan dengan membandingkan peningkatan berarti dalam Skor SASIeF antara kelompok perlakuan pada akhir masa pengobatan 12 minggu menggunakan two sided Uji Fisher
Semua hasil statistik dianggap signifikan jika nilai P adalah .05 atau kurang

Metode Statistik
Subyek yang dikeluarkan lebih awal dari penelitian ini adalah yang melakukan kunjungan akhir sebelum hari ke 84
Semua subyek yang terdaftar dipertimbangkan dalam analisis keselamatan Hanya subyek menyelesaikan 4 minggu atau lebih pengobatan yang termasuk dalam analisis efektivitas pada intent-to -treat.

HASIL (Populasi Pasien)

Populasi pasien sebanyak 33 subjek disaring untuk penelitian ini dan dari jumlah ini , 30 pasien diambil secara acak untuk menjalani terapi penelitian
Empat belas subjek diambil secara acak memakai hidrokortison oint 1 % dan 16 subjek memakai tacrolimus oint 0,1 % Semua subyek ( n = 16 ) dari kelompok tacrolimus dan 13 subyek dari kelompok hidrokortison mengkuti penelitian 12 - minggu ( satu subyek dalam kelompok hidrokortison tidak mengikuti penelitian sampai selesai)

HASIL (Efektifitas Pengobatan)

Kedua kelompok hidrokortison 1 % oint dan kelompok tacrolimus 0,1 % oint menunjukkan peningkatan signifikan secara statistik nilai rata-rata SASIeF awal sampai penelitian selesai( Gambar 1)
Perbedaan ini diamati sebagai awal pekan keempat dan dipertahankan sampai akhir penelitian , tanpa perbaikan lebih lanjut di luar empat pekan .

HASIL (Efektifitas Pengobatan)

Penilaian derajat keparahan seborrhea (SASI-F score) menunjukkan peningkatan signifikan dari awal sampai akhir penelitian pada kelompok tacrolimus 0,1% (P<.001 ) tetapi tidak untuk kelompok hidrokortison 1 % ( P = 0,5 ) Pada akhir studi, rata-rata skor penilaian pasien secara signifikan lebih rendah pada kelompok tacrolimus 0,1 % dibandingkan dengan kelompok hidrokortison 1 % ( 1,75 vs 3,79 , P < .05 ) ,menunjukkan bahwa subjek yang diobati dengan tacrolimus berpikir seborrhea wajah mereka kurang parah daripada mereka yang diobati dengan hidrokortison ( data tidak ditampilkan )

HASIL (Efektifitas Pengobatan)

Ada penurunan yang signifikan dalam frekuensi aplikasi obat studi baik pada kelompok tacrolimus dan kelompok hidrokortison dari awal sampai akhir penelitian ( P <.005 untuk kedua kelompok perlakuan )
Secara keseluruhan subyek pada kelompok tacrolimus menggunakannya dengan jumlah hari yang lebih sedikit dibandingkan kelompok hidrokortison sepanjang penelitian selama 12 pekan

Keamanan dan Tolerabilitas

Kedua preparat hidrokortison oint 1 % dan tacrolimus 0,1% oint umumnya ditoleransi dengan baik .
Hanya 3 efek samping yang dianggap oleh peneliti kemungkinan berhubungan dengan studi obat (semua dalam kelompok tacrolimus : dua kasus terjadi flushing dan satu kasus iritasi pada lokasi tempat pengolesan obat ) Tidak ditemukan efek samping yang serius

DISKUSI
Pada fase II ini , single-center , percobaan terkontrol acak membandingkan efektivitas dan keamanan salep tacrolimus 0,1 % dengan salep hydrocortisone 1 % pada subyek dengan dermatitis seboroik wajah Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa tacrolimus topikal sama efektif dibanding kortikosteroid topikal dalam terapi dermatitis seboroik wajah, namun menawarkan manfaat pemberian obat yang lebih sedikit untuk mencapai efek terapi yang sama , tanpa efek jangka panjang yang merugikan dari pemberian kortikosteroid topikal

DISKUSI
Meskipun penilaian klinis dan skor penilaian dokter global menunjukkan perbaikan serupa baik tacrolimus topikal atau salep hidrokortison , penilaian subjektif pasien global menunjukkan bahwa seborrhea wajah kurang parah pada akhir penelitian pada mereka yang diobati dengan tacrolimus
Temuan kami mendukung hasil studi percontohan kecil sebelumnya mengevaluasi efektivitas tacrolimus salep untuk pengobatan dermatitis seboroik .

DISKUSI
Meshkinpour et al mengevaluasi tacrolimus 0,1 % salep pada 18 pasien berturut-turut dengan seboroik dermatitis di satu pusat , studi open-label Pengobatan Tacrolimus menghasilkan kesembuhan total pada 61 % dari pasien , dan pasien yang tersisa menunjukkan 70 % sampai 99 % kesembuhan di akhir pengobatan.

DISKUSI
Penelitian kecil lain , open-label , terkontrol pada 16 subyek dengan dermatitis seboroik dievaluasi 6 minggu pengobatan setiap hari dengan tacrolimus 0,1 % ointment
Rerata lesi eritema dan skor skuama meningkat signifikan secara statistik pada akhir penelitian dibandingkan dengan baseline ( keduanya P \ .05 ) .

DISKUSI
Dalam percobaan kecil, tidak terkontrol, tacrolimus 0,1 % salep , 5 dari 6 subjek dengan dermatitis seboroik wajah ( 83 % ) berespon sangat baik terhadap pengobatan dalam 2 minggu
Tacrolimus topikal dibandingkan langsung dengan betametason lotion topikal atau dengan shampo seng pyrithione untuk pengobatan dermatitis seboroik scalp dalam percobaan open-label pada 83 subjek

DISKUSI
Tacrolimus ditemukan seefektif betametason atau seng pyrithione, namun tacrolimus memberikan remisi yang lebih lama dibandingkan dengan betametason topikal
Keterbatasan penelitian ini meliputi desain open- label dan kecilnya jumlah subjek yang direkrut Waktu kambuh tidak dievaluasi , karena itu, penelitian ini tidak memberikan informasi mengenai durasi efek .

DISKUSI
Meskipun terdapat keterbatasan ini , studi fase II ini menyediakan dasar pemikiran yang rasional untuk mengevaluasi penggunaan tacrolimus topikal salep yang lebih besar , secara acak jangka panjang , percobaan double-blind

KESIMPULAN
Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa dermatitis seboroik wajah dapat diatasi oleh pengobatan dengan tacrolimus oint 0,1 % dan hidrokortison oint 1 % ,dengan tacrolimus menawarkan manfaat pemberian obat secara signifikan lebih jarang
Ini merupakan perbedaan penting , sebab dermatitis seboroik adalah kondisi kronis membutuhkan pengobatan jangka panjang agar penyakit ini terkontrol

CRITICAL APPRAISAL
Internal validity ( are the results of the trial valid?) What the question did the study ask? 1. Was the assignment of patients to treatment randomized? 2. Were the groups similar at the start of the trial ? 3. Aside from the allocated treatment, were groups treated equally ? 4. Were all patients who entered the trial acoounted for ? And were they analysed in the groups to which they were randomised ? 5. Were measures objective or were the patients and clinicians kept blinds to which treatment was being received ? Yes No Yes

Yes

No

What are the results ?

Unclear

How can I apply the results to my patients care? Were the study patients similar to my patients ? Were all patient-important outcomes considered ? Will the potential benefits of treatment outweigh the potential harms and costs of treatment for my patient ?

Yes Yes Yes No

Terima Kasih

 Tacrolimus
Tacrolimus belongs to a group of drugs called macrolide lactones or calcineurin inhibitors. It has similar immunosuppressant activity to ciclosporin and is given orally or by injection to prevent organ transplantation rejection. Tacrolimus is available as capsules and concentrated injection. The trade name in New Zealand is Prograf. Clinical trials have shown tacrolimus (given orally or applied topically) is often an effective treatment for inflammatory skin diseases such as atopic dermatitis and psoriasis. The topical form of tacrolimus called Protopic is now available in many countries but not yet in New Zealand (January 2004).

 How does tacrolimus work?

Tacrolimus works on the immune system and directly on skin cells. Its mechanism of action is similar to pimecrolimus (Elidel) cream. It binds to a receptor within the cell called the FK binding proteins.

This resulting drug-protein complex inhibits calcineurin (a calcium-dependent phosphatase transmitting chemical) that in turn reduces the activity of Tlymphocytes in the immune system.
As a consequence, T-cells fail to release their cytokines (these are the chemicals that cause inflammation, redness and itching).

In addition, tacrolimus may also have direct effects on skin cells (keratinocytes). It appears to reduce the number of IL-8 cytokine receptors on the keratinocyte, hence reducing inflammation.

 How to use tacrolimus

Tacrolimus ointment is a prescription medicine and should be used only as directed by your doctor. Initial treatment will be for a short period to assess the response. If it is effective it may be continued long-term (6-12 months) if required. A thin layer of ointment should be rubbed in gently and completely onto the affected area(s) twice daily. Once the inflamed skin has returned to normal, the ointment may be discontinued. To prevent frequent recurrences, it may be helpful to apply it to previously affected areas two or three times weekly.

Side effects
Most patients tolerate tacrolimus ointment well. The most common side effect that can be experienced around the site of application is a feeling of warmth or a sensation of burning. This is usually mild to moderate in severity and goes away within a few days after starting treatment. However, if this reaction persists for more than one week you should see your doctor. Other less common side effects include headache, cough, fever, flu-like symptoms, muscle aches, infection of the hair follicle (folliculitis) and acne.
Unlike topical corticosteroids, topical tacrolimus has not been shown to cause skin thinning, hence it is suitable for application to areas of skin that are thin such as the face, neck and flexures. There are concerns however that topical tacrolimus may aggravate herpes simplex and other viral infections. Long term use of oral tacrolimus, like other immune suppressive agents, is known to increase the risk of skin cancer.

Dermatitis seboroik

Patogenesis
Fungi dari genus Malassezia (Pityrosporum ovale) merupakan jamur

patogen pada D.S. Perubahan fungsi sistem imun terhadap faktor patogenik yang berperan menyebabkan penurunan pada respon dari sel T helper. Spesies ini juga dapat mencetuskan proses inflamasi pada kulit dari produk metaboliknya dan mengaktivasi jalur komplemen. Tidak selalu terpengaruh oleh sekresi sebum walaupun kelenjar sebasea dapat menjadi faktor pencetus

Dermatitis seboroik tampak sebagai infiltrat sel campuran perivaskular dengan acanthosis dan neutrofil