Anda di halaman 1dari 84

Stabilitas Obat

Oleh Dr. Mimiek Murrukmihadi, SU., Apt

Pustaka
Connors, K. A., Amidon, G. L., Stella, V. J., 1986, Chemical Stability of Pharmaceutical, 2nd Edition, John C Wiley & Sons, New York. Carstensen, J. T., 1990, Drug Stability, Marcel Dekker Inc., New York. Tonnesen, H. H., 1999, The Photostability of Drugs and Drugs Formulations, Taylor & Francis, Bristol. Lewis, D. A., 1995, Plant Product as Drugs, in Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Vol 12, Swarbrick, J., and Boylan, J. C., Edits, Marcel Dekker, Inc, New York.

STABILITAS OBAT
Obat dan produk obat dapat mengalami beberapa degradasi : 1.Dekomposisi kimiawi 2.Dekmposisi fisika 3.Degradasi atau kontaminasi mikrobial

Obat rusak dapat menyebabkan


Aktivitas obat berkurang Hilangnya keaktifan obat Timbul efek samping (bau tak enak, rasa tak enak, perubahan warna) Terbentuk produk yang toksis

Dekomposisi fisika
Pembentukan polimorfi dan hidrat Misal : ampisilin anhidrat mempunyai kelarutan yg lebih besar daripada bentu hidrat. Hilangnya uniformitas : sublimasi, adsorpsi Misal : nitrogliserin dapat menguap ---- hati-hati! Dalam tablet --------------- kadar berkurang Carbon ------------- dapat mengadsorpsi racun Hilangnya estetika : wadah luntur, sobek, pecah
5

Degradasi atau kontaminasi mikrobial


Misal yang harus bebas dari mikroba hidup : Obat-obat injeksi Obat mata, hidung, telinga Produk kosmetika Alat bedah

RUTE DEGRADASI OBAT


1.Solvolisis : obat mengalami reaksi dengan solvent yang digunakan 2.Oksidasi : terjadi karena oksigen udara 3.Fotolisis : degradasi karena sinar/cahaya (UV) 4.Dehidrasi : karena keluarnya air dari struktur molekul 5.Raseminasi : terjadi di dalam/luar molekul 6.Hidrasi : adanya air 7.Dekarboksilasi : karboksilatnya hilang 8.Pirolisis : rusak karena panas 9.Inkompaktibilas : beriteraksi dengan senyawa lain ----tidak campur
7

SOLVOLISIS
Hidrolisis ------- yang merusak air Aminolisis Alkoholisis

CONTOH DEKOMPOSISI KIMIAWI


a. Atropin ------- As. Tropat + Tropin (HIDROLISIS)
+ H2O

H C H2C NCH3 H2C C H

CH2 CH CH2 O

O C

C6H5 CH H2O CH2O-

CH2 CHOH CH2

CH2OH CH C6H5

HOC

tropin

as. tropat

CONTOH DEKOMPOSISI KIMIAWI


b. Epinefrin (tetes mata) ------ Adrenokrom (merah)

OH

H O

OH H

O2
HO C H HO CH2NHCH3 N O CH3

Adrenalin

Adrenokrom (merah)

10

CONTOH DEKOMPOSISI KIMIAWI


c. Produk toksis
1). Tetrasiklin ----------- epianhidrotetrasiklin

CH3 HO CH3 H N CH3

CH3

H3C N

CH3 H

C OH OH OH O O O

NH2 OH OH OH O O

C O

NH2

(Fanconi Syndrom)

11

CONTOH DEKOMPOSISI KIMIAWI


2). Benzil penicilin ------- asam penisilinat

CH3 HS H C O CH2C H N N O COOH S CH3 CH3 H2 C N C O C O N H CH COOH CH3

(alergik)

12

CONTOH DEKOMPOSISI KIMIAWI


3). Asetosal ----- asetosal anhidrat

O COOH C O

O C

O OC O CH3 C CH3 O

O C CH3 O

Asetosal

Asetosal anhidrat (alergik)

13

PERSAMAAN KECEPATAN REAKSI


Orde reaksi kimia = tingkat reaksi Orde di sini digunkan untuk pengertian apparent order Kecepatan reaksi proporsional dengan jumlah tabrakan ------ proporsional dengan konsentrasi masing-masing reaktan

Hilangnya obat ditulis :

K2 = kecepatan reaksi

Ini disebut REAKSI ORDE DUA


14

PERSAMAAN KECEPATAN REAKSI..


Definisi ORDE : jumlah eksponen dari term konsentrasi dalam persamaan kecepatan konsentrasi

ORDE SATU SEMU / PSEUDO ORDE SATU


15

PERSAMAAN KECEPATAN REAKSI..


Orde SATU

16

PERSAMAAN KECEPATAN REAKSI..


Orde Satu Semu / Pseudo Orde Satu

17

Waktu paro = Half life = t1/2


Waktu yg dibutuhkan agar obat utuh masih separo

18

Waktu kadaluwarsa : shelf life = t90


Waktu dimana (D) mencapai 0,90 (D)0 atau 10 % dari (D)0 mengalami dekomposisi (waktu dimana obat masih dapat dijual)

19

ORDE NOL

Reaksi Orde Nol tidak tergantung konsentrasi awal Contoh : pada Suspensi
20

DEGRADASI ASETOSAL
A + H2O B as. salisilat (alkohol)
COOH

asetosal
COOH

as. asetat

k + H2O
OH

CH3COOH

COOCH3

Fe3+ + FeCl3

pusat reaksi

21

DEGRADASI ASETOSAL
W >>> D Obat 10 g ----- = 10/400 molar = 1/40 molar Air 1 liter ------ = 1000/18 molar = 55 molar Untuk bereaksi,air hanya kehilangan sedikit --- dianggap : air konstan ORDE SATU SEMU
22

ln A ln A0 = - k1 (t-t0) ---- ln At ln A0 = -k1.t ln At ln A0 = -k1.t ---- log At = log A0 k1.t


2,303

---- ORDE SATU (garis lurus) log At vs t dg slope = k1.t 2,303 DALAM PRAKTIKUM

At = obat utuh yang tersisa (asetosal tersisa) A0 = jumlah asetosal mula-mula


23

Dlm praktek yang terdeteksi jml. As. Salisilat ----- At yg. diplotkan grafik ----- harus dikembalikan ke reaksi degradasi : 1 mol Asetat = 1 mol As. Salisilat = 1 mol Asetosal yg rusak Yang terdeteksi : Jml. Salisilat = jml. Asetosal yg rusak ----- sehingga At = A0 jml. As. Salisilat At ---- asetosal utuh tersisa

24

Jk. Kurva baku dlm. mg % ---- As. Salisilat = mg % Molar As. Salisilat = mg % as. Salisilat / BM as. Salisilat = molar asetosal yang rusak
At Aset = A0 mol. Asetosal yang rusak At Aset = (mol. Aset. Utuh tersisa x BM Aset.) mg %

Diplotkan ke grafik :

25

PENENTUAN ORDE REAKSI


Metode substitusi Metode Grafik Metode Waktu Paro

26

Metode substitusi
Data kadar masuk rumus orde reaksi 0,1,2, ---- k konstan ---- termasuk orde tersebut ---- orde reaksi orde rumus tersebut

Metode ini memakan waktu

27

Metode Grafik
Metode yang praktis, cepat, tepat a. D vs t ----- linear ----- orde 0 b. Log D vs t ----- linear ----- orde 1 c. 1/D vs t ----- linear ----- orde 2

28

Dengan kertas semi log

29

Metode Waktu Paro


Jarang digunakan 1. Orde 0 ------ t = Do / 2k 2. Orde 1 ------ t = 0.693 / k 3. Orde 2 ------ t = 1/Do.k

30

EFEK TEMPERATURE (T)


Efek T terhadap kecepatan reaksi (k) ----- T naik ----- reaksi lebih cepat karena suatu sistem jika ditambah energi ----- akan menaikkan energi molekul ----- gerakan molekul akan lebih cepat. Reaksi terjadi jika molekul tabrakan ----- frekuensi tabrakan besar ----reaksi besar k = konstanta kecepatan reaksi Arrhenius : A = konstanta / faktor frekuensi (terjadinya tabrakan karena adanya energi) Ea = energi aktivasi (energi yang digunakan untuk tabrakan) -Ea/RT R = tetapan gas = 1,987 kal/der.mol k=A.e T = o C + 273 (der Kelvin)
-Ea/RT

= fraksi dari mol. yg. bertabrakan untuk menghasilkan produk


31

Bentuk persamaan log. nya :


log k = log A Plot Arrhenius : Ea
2,303R

. 1
T

Ea konstan pada rentang T percobaan / mekanisme Reaksi pd. Rentang T percobaan adalah sama
32

Membandingkan k pd T yg berbeda :
-Ea k2 1 log = . k1 T 2,303R Ea (T2 T1) k2 1 T

log

k1

2,303.R.T1.T2

k = k .T
h

k = konstanta Boltzman h = konstanta Plank

33

Guna rumus Arrhaenius


Mis. obat mempunyai degradasi lambat pd. suhu kamar ----- spy. cepat degradasinya ----- T dinaikkan Kondisi ini disebut Stress Condition atau Excelerated Study percobaan yang dipercepat

Pers. Arrhenius ----- mencari k yg dikehendaki (k2)


Pers. Arrhenius berlaku jika : Mekanisme tidak berubah Ea hrs pd rentang suhu yg dikehendaki Ea hrs konstan
34

Contoh : Kecepatan reaksi (konstante) utk dekomposisi 5-fluorourasil pada pH 9,90 T (oC) 80 70 60 K (detik -1) 0.96 x 10 -6 0.32 x 10 -6 0.118 x 10 -6
reaksi orde 1

Ditanyakan : a. Tentukan Ea pada pH itu o b. Ekstrapolasikan pada suhu kamar (25 C) dan tentukan o k-nya serta waktu kadaluwarsa pada t = 25 C
35

Jawab : -3 a. Buat plot Arrhenius ----- slope = -5,35 x 10


-3 - Ea = -5,35 x 10 ----- Ea = 24,5 K cal/mol 2,303R

36

b. Dari hasil ekstrapolasi ----- log k 25 C = - 8,86


k 25 C = 1,38 x 10 detik t90 =
0,105 k
o

0,105

1,38 x 10

-9=

7,6 x 10 detik = 2,4 tahun

Harga A diperoleh dari ekstrapolasi ----- memotong Y ----- log A diperoleh ----- A dapat dihitung

37

KALKULASI HARGA Q10


Menunjukkan perbedaan T = 10 C Suatu metoda utk memperkirakan pengaruh T pada reaksi menggunakan konstanta kecepatan reaksi dari 2 T yg berbeda T1 dan T2 ------ kT2 / kT1 Simonelli dan Dresback :
o

38

Jika perbedaan suhu tdk 10 maka dipakai T :


Q T =
K (T + T ) kT

= Q10

(T /10)

Q10 digunakan untuk mencari waktu kadaluwarsa yg cepat tapi kurang tepat Log k2/k1
0,254 0,38 O,508 0,63 1,8 2,4 3,2 (harus hapal) 4,3

Q10 (k2/k1)
10 15 20 25

Ea (Kcal/Mol)

0,76

5,8

30

Tipikal obat ----- Ea = 15 -25 Kcal/mol = 20 Kcal/mol

39

Contoh penggunaan Q10


Hitung faktor perubahan k untuk : o a) Perubahan temp dari 25 ke 50 C o b) Perubahan temp dari 25 ke 0 C o c) Bila suatu obat A pada 25 C mempunyai -8 -1 k = 1,6 x 10 detik dan t = 501 hari, berapa t pada a) dan b)

40

Jawab: (T /10) a) Q T = Q10 ----- T = 25 (25 /10) Q25 = Q10 , untuk Q10 = 2,4;3,2;4,3 maka 2,5 2,5 2,5 Q25 = (2,4) ; (3,2) ; (4,3) = 8,9; 18,3; 38,3 jadi kecepatan reaksi bertambah kira-kira 9 sampai dengan 38 kali. ----- rata-rata = 18 x

41

b) T = -25 ----- dari 25 C ke 0 C (-25 /10) Q25 = Q10 -2,5 -2,5 -2,5 Q25 = (2,4) , (3,2) , (4,3) = 1/8,9 ; 1/18,3 ; 1/38,3 Kecepatan reaksi berkurang rata-rata 1/18 x
c) Diambil saja rata-rata Q10 = 3,2 Q25 rata-rata = 18,3 k2 = k1 x Q1 -1 -8 k50 = 1,6 x 10 det x 18,3 -1 -7 = 2,9 x 10 det t = 0,693 / 2,9 x 10 detik = 27,4 hari
42

-7

k0

= 1,6 x 10 det x 1/18,3 -10 -1 = 8,7 x 10 det = 0,693/k0 = 0,693 / 8,7 x 10 = 9219 hari
-10

-8

-1

t t

detik

43

Metoda perkiraan waktu kadaluwarsa karena perubahan temperatur


T90 = T90 =
0,1 (Do) k0 0,105 k1

----- orde nol ----- orde satu


a ----- t90 (T) = ----- a = konstanta kt

T2 = T
a

T90(T2) = k(T + T) =

a kT1 x Q10
(T/10)

k = pada waktu T

44

Karena t90(T1) =
t90(T2) =

a ----- a = t90(T1) x kT1 kT1


T90(T1) x kT1

kT1 x Q10
T90(T1) Q10

(T/10)

T90(T2) =

(T/10)

Perkiraan kasar ----- tidak memperhitungkan orde T > 0 ----- T90(T2) T < 0 ----- T90(T2)

45

Contoh : metode perkiraan t90 krn perub suhu o 1) Prod. obat memp. T90 = 24 jam dlm almari es (5 C). o Berapa t90 dlm T kamar (25 C) o o Jawab : T = (25-5) C = 20 C t90 =
24 Q10
(20/10)

24 (3,2)
2

= 2,3 jam
o

2) Produk obat mempunyai t90 = 1 tahun pada 5 C. o Kemudian obat itu disimpan pd T kamar (25 C) selama o satu bulan. Bila dikembalikan ke dalam almari es (5 C), berapa t?

46

Jawab: t90(T2) =
o

T90(T1) Q10
(T/10) 2

----- 1 bulan =

T90(5

C)

3,2

(20/10)

T90(5 C) = 1 x (3,2) bulan = 10,2 bulan obat dikembalikan dalam lemari es, maka t90 nya tinggal= (12 10,2) bulan = 1,8 bulan

47

3) Ampisilina diketahui mempunyai t90 = 14 hari (5 C). Bila obat ini o dibiarkan pada suhu kamar (25 C) selama 12 jam, berapa o berkurangnya t90 (5 C) ?
Jawab : o o T = (25-5) C = 20 C t90 (T2) = T90(T1) Q10
(T/10)

12 jam (0,5 hari)

= 0,5 x (3,2) hari = 5,12 hari o Berkurangnya t90 (5 C) setelah obat dibiarkan pada T kamar selama 12 jam =(14 5,12) hari 9 hari

48

TERIMA KASIH

49

KINETIKA REAKSI
Sediaan obat ----- rusak / terdegradasi 1. Dekomposisi kimiawi 2. Dekomposisi fisika 3. KOntaminasi mikroba Dekomposisi kimia ----- kinetika reaksi Dekomposisi kimiawi : - Hilangnya pharmaceutical elegance - Berkurangnya zat aktif ---- berkurangnya aktifitas - Hilangnya zat aktif ---- hilangnya aktifitas - Toksis
50

REAKSI DEGRADASI OBAT (KIMIA)


Hidrolisis Oksidasi Reduksi Hidrasi/dehidrasi Dekarboksilasi Racemisasi

TERDEGRADASINYA OBAT SECARA KIMIA Melalui reaksi kimia


Kinetika reaksi Orde reaksi kimia
51

Orde : digunakan utk pengertian apparent order Orde reaksi : 1. Orde dua 2. Orde satu 3. Orde satu semu 4. Orde nol Kinetika reaksi / orde reaksi digunakan utk mengetahui k (tetapan kecepatan reaksi) ----- untuk menghitung : - Waktu paro (t ) - Waktu kadaluwarsa (t90) Waktu paro = waktu dimana kadar obat tinggal separo Waktu kadaluwarsa = waktu dimana kadar obat tinggal 90%
52

Kecepatan reaksi (k) ~ jumlah tabrakan ---- ~ konsentrasi masing-masing reaktan

Hilangnya Obat :

REAKSI ORDE DUA

k2 = (konsentrasi) . (waktu)

-1

-1
53

Pada reaksi Orde dua, jika satu reaktan jumlahnya jauh lebih besar ---- REAKSI ORDE SATU SEMU
54

ORDE NOL

Waktu paro dan waktu kadaluwarsa ditentukan pd suhu kamar. Persamaan orde reaksi digunakan utk menghitung K ---- menghitung t , t90

55

Utk mempercepat reaksi maka dilakukan pemanasan diatas suhu kamar (sress condition = elevated study) pada beberapa suhu - dibuat plot Arrhenius antara 1/T dan log k. Persamaan Arrhenius :
log k = log A Ea
2,303R

. 1
T

56

Dari plot Arrhenius ---- didapat suhu kamar ---- dihitung t dan t90 pada suhu kamar Contoh: Kecepatan reaksi utk dekomp. 5-fluorourasil pd pH9,90
tC k (detik ) -6 80 0,96 x 10 -6 70 0,32 x 10 -6 60 0,118 x 10 Tentukan Ea? o Ekstrapolasikan pd tokamar (25 C) dan tentukan k serta t90 pada t= 25 C?
57

-1

a) b)

Jawab : -3 a) Plot Arrhenius ---- slope = -5,35 x 10 -3 -Ea = -5,35 x 10 ---- Ea = 24,5 kcal/mol
2,303R
o

b)

Dr Ekstrapolasi ---- log k25 C = - 8,86 ----9 -1 o k25 C = 1,38 x 10 detik 7 T90 = 0,105 = 7,6 X 10 detik = 2,4 tahun k

58

INTERPRETASI DATA KINETIK


DATA KINETIK
Apa yang terjadi pada proses kinetik?

TEORI TRANSISI
A + B P

Tiga Asumsi Dasar K (Kecepatan Reaksi) 1. A dan B untuk menjadi P harus melewati M yang mempunyai energi transisi yang > dari keadaan awal & akhir 2. Mol keadaan transisi mol keadaan awal 3. K proposional dengan konsentrasi reaktan A + B M Produk

k T K K = h

H T

= Kons Boltzman = 1,38 x 10-6 erg/det = Konstanta Plank = Temp. Abs

Energi aktivasi = Energi Pengahalang = Energi bebas keadaan transisi

G1 = Ea

Efek media = dengan teori keadaan transisi suatu prediksi pengaruh polaritas media terhadap K secara kualitatif dapat dilaksanakan
1. A dan B M yang bagaimana? media dapat diprediksi polaritas

2.

Bentuk yang bermuatan berpengaruh pada polaritas solvent karena adanya ikatan elektrostatik / polaritas solvent berpengaruh pada degradasi (kemampuan untuk melarutkan)

Teori Transisi : Kecepatan reaksi ditentukan kons keadaan transisi dikontrol oleh adanya keseimbangan keadaan awal & transisi (K)
A+B

K M

Pengaruh media dapat dilihat pada molekul transisi : Bila keadaan transisi kurang polar dibandingkan dengan reaktan polaritas solvent energi penghalang V Bila mol transisi lebih polar daripada mol reaktan, polaritas solvent keadaan transisi stabil energi penghalang V

Aplikasi : pada beberapa reaksi bimolekuler


Reaktan nonpolar netral produk nonpolar netral perkiraan : keadaan transisi non polar Polaritas sovent berefek kecil pada K Reaktan netral produk bermuatan keadaan transisi lebih polar daripada reaktan karena terbentuk muatan partikel pada keadaan transisi Polaritas sovent K

Reaktan mol netral dan ion polaritas transisi lebih rendah dibanding reaktan (muatan reaktan disebarkan pada keadaan transisi polaritas) polaritas solvent V
Reaktan ion+ dan ion- keadaan transisi kurang atau tidak bermuatan bentuk keadaan transisi kurang kurang polar daripada reaktan polaritas solvent V karena G1 Reaktan ion+ dan ion+ atau ion- dan ion-

polaritas solvent V

KATALISATOR ------- KATALISIS Substansi, ikut bereaksi, kalau reaksi selesai keluar (dilepas) Menambah konstanta kecepatan reaksi Tidak merubah konstanta keseimbangan Menurunkan energi aktivasi karena entropi menjadi lebih besar

MACAM KATALISA 1. Katalisa asam spesifik : Dapat terjadi kalau pelarutnya asam contoh : katalisa oleh proton yang tersolvasi H3O+ 2. Katalisa basa spesifik : Katalisa OH- dalam larutan 3. Katalisa asam umum : Katalisa oleh asam proton selain H3O+ jadi suatu asam bronsted (asam yang dapat menghasilkan proton/donor proton) misal : larutan dapar

4.

5.

6.

Katalisis basa umum : Katalisa oleh basa Bronsted, selain OH- sebagai penerima proton yaitu dengan berbagai pasangan elektron dengan proton Mis : larutan dapar Katalisa Nukleofilik (Bermuatan negatif) Katalisis oleh suatu basa (nukleofil) yang berlaku sebagai katalisa dengan berbagai suatu pasangan elektron dengan atom (biasanya atom karbon) selain proton Katalisa elektrofilik (bermuatan positif) Katalisa oleh asam lewis (asam penerima elektron), seperti ion logam, yang berlaku sebagai katalisa dengan cara menerima pasangan elektron

EFEK pH
Kecepatan reaksi seringkali sangat tergantung pada pH (- log H+) larutan sebagai proses katalitik katalisis asam spesifik Dalam percobaan : data K dapat diperoleh pada berbagai pH, faktor lain dijaga konstant (T, kekuatan ionik, komposisi solven) Bila pH dikontrol dengan buffer ada kemungkinan buffer dapat berlaku sebagai katalisator Percobaan : pH sama, buffer berbeda-beda diplotkan

Macam profil pH kecepatan :


1. Bentuk V Bila obat sebagai reaktan (obat ini misalnya tidak terionkan), obat itu disebut substrat (S), S dapat menjalankan reaksi : tidak terkatalisa, terkatalisa asam spesifik, terkatalisa basa spesifik

K1 (H+)
S K2 K3 (OH-) PRODUK Tidak terkatalis (murni terhidrolis karena air)

Persamaan Hipotesis dari reaksi degradasi obat yang mengalami 3 rute :


V = K1 (H+)n (S) + K2 (S) + K3 (OH-)m (S) V = kecepatan degradasi (S)= kadar S K = konstanta kecepatan degradasi Untuk suatu percobaan, pers kecepatan reaksi eksperimental dapat ditulis : karena hanya pada pH tertentu k V = k (S) yang diperoleh dari percobaan k terobservasi (kobs)

K (S) = K1(H+)n(S) + K2(S) + K3(OH)m(S) K = K1(H+)n + K2 + K3 (OH-)m


K = K1 Kw (H+)n + K2 + K3 KW (H+)m

= (OH-)(H+) KW (H+)

(OH-) =

Suhu 24oC pKw = 14

Pada pH rendah:
K1 (H+) > K2 + K3 K = K1 (H+)n Log K = log K1 n pH Log K = log K n pH garis lurus Log K = log k1 + n Log (H+) KWm (H+)m

Plot log K vs pH menghasilkan garis lurus dengan slope = -n (orde reaksi ion hidrogen/katalis hidrogen) pH = 1 slope = -1

Pada pH tinggi :
K3 (OH-) > K2 + K1 (H+) K = K3 (OH-)m Log K = log K3 + m pH

K = K3

KW

(H+)m

K3 (H+)m

log K = log K3 m log (H+)

Plot log K vs pH slope = +m diketahui orde reaksi garis lurus ion OHSehingga pers reaksi/kecepatan Slope pH rendah = - 1 reaksi berisi orde satu untuk (H+) Slope pH tinggi = +1 dan (OH-)
Persamaan profilnya: K = K1 (H+) + K3 (OH-)

3.

Kurva Bentuk Lonceng Bentuk lonceng ini terjadi karena adanya 2 titik enfleksi yang berarti asam/basa berdisosiasi 2 kali sebagai reaktan
H2A
k1

H+ + HA-

k2

H+ + A-

Kurva lonceng mempunyai maksimal karena : HA- merupakan reaktan yang paling reaktif Konsentrasinya naik sampai pada pH maksimum
pH max =

pKa1 + pKa2
2

Bentuk lonceng dapat juga terjadi karena reaksi antara asam (HA) dan basa (B) ada 2 titik infleksi dari 2 mol yang berbeda

Bag HA-

(paling tidak stabil) paling rekatif

Profil bentuk lonceng : karena reaksi kimia dua step A H2A k1 B k2 C H+ + A-

H+ + HA-

Penggunaan profil pH kecepatan : 1. Membuat sediaan harus mengetahui profil pH kecepatan untuk mengetahui stabilitasnya 2. Kalau sudah ada penelitian yang menghasilkan profil pH kecepatan untuk penelitian t, kinetika orde, t90

Contoh : 1. Profil ampisilina (25C) mengalami hidrolisa


O H2 C C NH2 H N O N COOH S

ampisilina H+ HS O H2 C C H N N H COOH COOH H2 C OH-

O C NH2 H N

S NH COO-

COO-

NH3+ +

Asam Amino Bensil Maldat

Asam Amino Bensil Peniloat

COOH N H C NH3+ HOOC N S


Asam Amino Bensil Penilat

Reakasi orde 1 karena satuan det-1 pH = 6,5 ampisilina paling stabil Kurva paling rendah t ? t90 ?

Pada pH stabil

Pada pH stabil = 6,5 -log K = 6,7 k = 2,0 x 10-7 det-1


t =
0,693 0,693 det = det -2 2 x 10 k

= 3,5 x 105 det = 40 hari t 90 =


0,105

det =

0,105 det -2 2 x 10

= 5,3 x 105 det = 6,1 hari

Waktu kadaluarsa 6,1 hari maka dalam perdangan tidak ada dalam bentuk larutan

2. Gunakan profil pH kecepatan hidrolisa aspirin a. Berapakah kira-kira waktu kadaluwarsa larutan aspirin yang dibuffer pada pH = 7 Jawab : pada pH = 7 k aspirin dilihat di kurva : - log k = 5,45 k = 3,5 x 10-6 det-1 (25C)
t90 =

0,105 = k

0,105 = 2,9 x 10-4 det 3,5 x 10-6 = 8,1 jam

b.

Berapakah waktu paro dan waktu kadaluwarsa aspirin pada pH dimana larutan aspirin berada paling stabil? Jawab : dilihat dari profil paling stabil pada pH = 2,5 -log k = 6,2 k = 1 x 10-6 det-1

0,693 det = 6,93 x 105 det = 8 hari 1 x 10-6 t90 = 0,105 det = 1,0 x 105 det = 1,2 hari 1 x 10-6
t=

3. Hidrolisa Pilokarpin

N N

C2H5

HH

C H2
PILOKARPIN H2O

CH3

OH

OH

N N

C2H5

HH

C H2

CH3

AS. PILOKARPIN

Bila digunakan t90 = 4 bulan, pada pH berapa larutan pilokarpin dibuat ? Jawab : t90 = 4 bulan =
0,105

k
-8

k=
det-1

0,105

4 bulan

0,105 k= = 1 x 10 7 1,04x 10 det

Kemudian dilihat dikurva, harga k diplotkan log k = 8 dipotongkan pd grafik didapatkan p H = 3,5 dan 6,5 pH = 3,5 6,5 paling stabil selama 4 bulan

THANK YOU, MATUR NUWUN

84