JURNAL Effect of Intravenous Nimodipine on Blood Pressure and Outcome After Acute Stroke

Niaz Ahmed, Per Nsman and Nils Gunnar Wahlgren

Nama : Ressy Octriana, S.Ked Nim : 110.2008.207 Pembimbing : dr. Perwitasari, Sp.S

Kepaniteraan Ilmu Saraf RSUD Serang Fakultas Kedokteran Universitas YARSI September 2013

Efek Nimodipine Intravena terhadap Tekanan Darah dan Hasil Setelah Stroke Akut

ABSTRAK

Latar belakang dan Tujuan Intravenous Nimodipine West European Stroke Trial (INWEST) menemukan adanya hubungan antara nimodipine sebagai penginduksi penurunan tekanan darah dan hasil yang kurang menguntungkan pada stroke akut. Kami mencoba untuk membuktikan hubungan ini dengan dan tanpa penyesuaian terhadap variable prognostic dan untuk menyelidiki hasil pada sub grup dengan peningkatan level penurunan tekanan darah.

Metode Pasien yang didiagnosis klinis stroke iskemik (dalam 24 jam) secara berurutan diberikan placebo (n=100) , 1 mg/jam (dosis rendah) nimodipine (n =101), atau 2 mg/jam (dosis tinggi) nimodipine (n =94). Kemudian dilakukan analisa terhadap perubahan tekanan darah rata-rata selama 2 hari pertama dibandingkan hasil setelah hari ke 21

Hasil

Telah dilakukan analisis terhadap 265 pasien (n = 92,93 dan 80 secara berurutan untuk placebo,dosis rendah,dan dosis tinggi). Terapi nimodipine secara statistic memperlihatkan penurunan yang signifikan terhadap tekanan darah sistol (SBP) dan tekanan darah diastole (DBP) bila dibandingkan dengan placebo selama beberapa hari pertama. Pada multivariasi analisis, ditemukan adanya korelasi yang signifikan antara penurunan tekanann darah diastole (DBP) dan semakin buruknya skor neurologic pada grup dengan dosis tinggi ( = 0.49,p = 0.048).Pasien dengan penurunan tekanan darah diastole sebanyak 20% pada grup dosis tinggi memiliki peningkatan yang signifikan (pengaturan OR) untuk komponen hasil variable kematian atau ketergantungan (Barthel Index < 60) (n/N = 25/26, OR 10.16, 95% CI 1.02 sampai 101.74) dan kematian sendiri (n/N=9/26, OR 4.336, 95% CI 1.131

16.619) bila dibandingkan dengan semua pasien yang menggunakan placebo (n/N=62/92 dan 14/92). Tidak ditemukan hubungan antara perubahan tekanan darah sistol dengan hasil.

Kesimpulan

Penurunan

tekanan

darah

diastole/DBP

(bukan

tekanan

darah

sistol/SBP)

berhubungan dengan perburukan neurologis setelah pemberian intravena nimodipine dosis tinggi pada stroke akut. Untuk nimodipine dosis rendah ,hasil belum dapat dibuktikan.Hasil yang didapat belum menegaskan atau mengeluarkan sifat neuroprotektif dari nimodipine.

PENDAHULUAN
Peningkatan tekanan darah pada pasien dengan stroke akut yang masuk ke rumah sakit merupakan sebuah pengawasan khusus yang sering dihubungkan dengan banyak faktor. Tekanan darah ini biasanya menurun setelah beberapa hari pertama. Walaupun rekomendasi secara umum adalah tidak menterapi peningkatan moderat tekanan darah selama beberapa hari pertama, masalah ini tidak sepenuhnya diklarifikasi. Pada model sumbatan tengah arteri serebral seekor kucing, farmakologi diinduksi menurunkan rata-rata arteri tekanan darah (MAP) menyebabkan perubahan paralel aliran darah otak daerah (cerebral blood flow/CBF) di bagian iskemik otak. Pada primata, CBF menurun karena diinduksi cepat hipotensi dan hipertensi lebih rentan terhadap iskemia otak daripada hipotensi. Pada manusia, disarankan agar penurunan tiba-tiba BP dalam tahap akut stroke sumbatan dapat mengurangi tekanan perfusi serebral di bagian iskemik otak dan meningkatkan kemungkinan kerusakan permanen, meskipun bukti dari uji klinis acak masih kurang. Masalah lain terkait dengan variasi BP pada stroke akut yang diubah autoregulasi dari CBF dan infark setelah terapi hipotensi.

The intravena Nimodipine Eropa Barat Stroke Trial (INWEST) dilakukan untuk mengevaluasi apakah nimodipin intravena, L-tipe antagonis kalsium channel, meningkatkan hasil neurologis dan fungsional pada stroke akut. Penelitian ini berakhir setelah masuknya sekitar setengah (n = 295) dari jumlah yang direncanakan (n = 600) dari pasien dengan pasien stroke iskemik akut yang indikasi neurologis memburuk setelah infus intravena nimodipin (1 atau 2 mg / jam). Para penulis menemukan korelasi antara pengurangan nimodipin diinduksi

dalam hasil BP dan tidak menguntungkan. Desain percobaan INWEST didasarkan pada hasil positif awal nimodipin oral pada stroke iskemik akut dan studi tomografi emisi positron dari intravena nimodipin, yang menunjukkan efek yang menguntungkan secara statistik signifikan pada pemulihan jangka panjang pada pasien dengan stroke iskemik akut. Seperti calcium channel blockers lain, nimodipin memiliki properti antihipertensi, dan salah satu mekanisme utama dari tindakan adalah vasodilatasi, menyebabkan penurunan resistensi pembuluh darah perifer. Dalam studi sebelumnya nimodipin intravena pada pasien dengan stroke akut, tercatat bahwa obat menghasilkan hipotensi, meskipun tidak ada analisis dilakukan dalam kaitannya dengan hasil. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengkonfirmasi hubungan antara nimodipin diinduksi menurunkan BP dan hasil setelah stroke akut dengan dan tanpa penyesuaian untuk beberapa variabel prognostik dan untuk menyelidiki hasil dalam sub kelompok pasien dengan peningkatan tingkat pengurangan BP.

SUBJEK DAN METODE

Penjelasan lengkap dari subjek dan metode yang diberikan di tempat lain, sebuah ringkasan pendek yang diberikan di sini. Sebanyak 295 pasien yang terdaftar. Persetujuan komite etika diperoleh pada masing-masing pusat studi, dan semua pasien atau wakil mereka memberikan informed consent. Pasien dengan diagnosis klinis (dalam waktu 24 jam) dari stroke iskemik baru di bagian arteri karotis memenuhi kriteria untuk dimasukkan dalam percobaan jika mereka berusia 40 tahun dan secara fungsional independen sebelum stroke.

Rejimen Pengobatan Pasien menerima pengobatan intravena selama 5 hari, diikuti dengan pengobatan oral untuk tambahan 16 hari. Alternatif pengobatan adalah 1 atau 2 mg / jam nimodipin IV atau plasebo, diikuti dengan dosis oral 30 mg nimodipin QID atau plasebo. Pasien berurutan dialokasikan untuk 1 dari 3 perlakuan secara double-blind.

Definisi "Rata-rata BP" (mm Hg) didefinisikan sebagai nilai rata-rata BP pengukuran untuk setiap hari. BP diukur setiap jam selama 4 jam pertama, setiap 4 jam untuk selanjutnya 44 jam, dua kali sehari (pagi dan sore) selama 7 hari berikutnya, dan kemudian setiap hari ketika subjek tetap di rumah sakit."Dasar BP" didefinisikan oleh BP nilai sebelum memasuki studi.

Perubahan tekanan darah, termasuk tekanan darah sistolik (SBP) dan diastolik BP (DBP) perubahan, dihitung menurut rumus [(Rata-rata BP untuk setiap hari - dasar BP) / dasar BP X 100]. Skor Orgogozo dan Indeks Skor Barthel diubah untuk menyesuaikan perbedaan awal, menurut prosedur yang dijelaskan di tempat lain. Skor berubah berkisar dari -100 (maksimal memburuk) untuk + 100 (perbaikan maksimal).Pasien yang meninggal diberi skor -110. "Kematian atau ketergantungan" didefinisikan oleh nilai Indeks Barthel dari < 60 "MAP" didefinisikan sebagai DBP + 1/3 (SBP - DBP). "Pulsatility" didefinisikan oleh (SBP - DBP) / MAP. "Manifestasi jantung Baru" didefinisikan oleh EKG baru kelainan dibandingkan dengan baseline atau adverse event jantung atau cardiac karena kematian (klinis atau otopsi) selama masa pengobatan.

Metode Statistik Sesuai dengan protokol penelitian INWEST, mengukur hasil utama adalah mengubah Orgogozo Skor dan mengubah skor Indeks Barthel pada tindak lanjut pada hari ke 21. Hasil pada minggu ke 24 didefinisikan sebagai hasil sekunder. Untuk pasien yang tidak menindaklanjuti untuk alasan apapun, skor terakhir yang tersedia dilakukan ke depan.Perbandingan statistik untuk menguji perbedaan antara kelompok dilakukan dengan ANOVA, setelah validasi untuk distribusi normal dengan menggunakan tes Shapiro-Wilk W. Prosedur yang diusulkan oleh Bonferroni digunakan untuk mengontrol banyaknya. Untuk mengevaluasi hipotesis variabel dalam tabel kontingensi, uji x digunakan atau, dalam kasus frekuensi kecil yang diharapkan, uji eksak Fisher. The Spearman rank agar koefisien korelasi yang digunakan untuk menguji hipotesis kemerdekaan variabel.Selain itu, metode statistik dan grafis deskriptif digunakan untuk menggambarkan data.Tingkat signifikansi untuk pengujian statistik diambil sebagai P <0,05. Nilai probabilitas harus dianggap sebagai deskriptif. Penelitian ini menggunakan beberapa pengujian hipotesis, di mana setiap hipotesis dianalisis secara terpisah dan keberadaan pola dan konsistensi hasil yang dipertimbangkan dalam analisis.Analisa pengukuran berulang digunakan untuk menganalisis data tergantung waktu, dan kekuatan prognostik variabel yang berbeda dibandingkan dengan analisis regresi berganda.Peto metode yang digunakan untuk menghitung OR dan 95% CI untuk data disesuaikan, dan beberapa logistic analisis regresi dilakukan untuk menyesuaikan faktorfaktor prognostik lainnya.Analisis dilakukan dengan menggunakan SAS dan perangkat lunak Statistika.

HASIL
Perekrutan dan Dasar Karakteristik Dari 295 pasien yang direkrut untuk INWEST, 100 dialokasikan untuk menerima plasebo, 101 untuk menerima 1 mg / jam nimodipin (dosis rendah), dan 94 untuk menerima 2 mg / jam nimodipin (dosis tinggi).Untuk evaluasi efikasi, 228 pasien yang memenuhi kriteria validasi yang disertakan. Dalam analisis ini tindak lanjut, 265 pasien yang memenuhi syarat untuk evaluasi efek nimodipin intravena pada BP dan hasil (92, 93, dan 80 pada kelompok plasebo, dosis rendah, dan kelompok dosis tinggi, masing-masing). Pasien dengan pendarahan otak (n = 15), infeksi serius atau penyakit bersamaan yang mengancam jiwa lainnya (n = 6), tidak ada CT scan atau ada otopsi yang dilakukan (n = 6), BP nilai tunggakan (n = 2), dan tertunda inklusi (n = 1) dikeluarkan. Beberapa pasien tambahan diterima untuk saat ini tetapi tidak untuk analisis efikasi, ini adalah pasien yang menghentikan pengobatan untuk alasan lain selain kematian, lebih awal dari 14 hari, atau sementara untuk > 1 hari, karena sebagian besar penghentian pengobatan disebabkan oleh hipotensi.Tidak ada perbedaan statistik yang signifikan dalam karakteristik awal dan keparahan stroke antara kelompok perlakuan.

Nimodipin Tingkat Titrasi dan Pengobatan Hipotensi Secara Bersamaan Pasien dalam kelompok dosis rendah menerima rata-rata 0.957 mg / jam nimodipin (95% CI 0,935-0,979), dan orang-orang dalam kelompok dosis tinggi menerima rata-rata 1,82 mg / jam nimodipin (95% CI 1,747-1,897) .Jumlah rata-rata perubahan kurs titrasi (median 2) adalah sama pada semua kelompok perlakuan. 107 pasien (40,4%) menerima beberapa jenis obat antihipertensi sebelum pengacakan (sebelum dan sesudah masuk rumah sakit). Ada 38 (41,3%) pasien pada kelompok plasebo dan 37 (39,8%) dan 32 (40%) pasien dalam kelompok rendah dan dosis tinggi, masing-masing. 127 pasien (47,9%) menerima setidaknya 1 dosis obat antihipertensi sebelum atau setelah pengacakan sampai akhir masa pengobatan intravena. Distribusi adalah 49 (53,3%) pada kelompok plasebo dan 41 (44,1%) dan 37 (46,3%) pada kelompok rendah dan dosis tinggi, masing-masing. Perbedaan antara kelompok perlakuan secara statistik tidak signifikan.

Pengaruh Nimodipine pada Tekanan Darah Nilai BP (dalam mm Hg) dan perubahan BP (%) pola dari baseline diilustrasikan dalam Angka 1A dan 1B. Rata-rata SBP selama 2 hari pertama (48 jam) berkurang sebesar 2,1% dari baseline dengan plasebo, 6,6% dengan dosis rendah (P = 0,008 dibandingkan dengan plasebo), dan 11,4% dengan perlakuan nimodipin dosis tinggi (P <0.001 dibandingkan dengan plasebo).Rata-rata DBP selama 2 hari pertama (48 jam) berkurang sebesar 1,7% dengan plasebo, 7,7% dengan dosis rendah (P = 0,005 dibandingkan dengan plasebo), dan 14,1% dengan perlakuan nimodipin dosis tinggi (P <0,001 dibandingkan dengan plasebo ).The pulsatility rata-rata selama 48 jam pertama secara signifikan lebih tinggi dalam dosis rendah (pulsatility 0,221, P <0,001) dan kelompok dosis tinggi (pulsatility 0.224, P <0.001) dibandingkan dengan kelompok plasebo (0,201 pulsatility).

Figure 1. A, SBP and DBP (in mm Hg) course from entry to day 5. D0 indicates entry or baseline; D1, D2, D3, D4, and D5, mean values of day 1, 2, 3, 4, and 5, respectively. B, SBP and DBP changes (%) from baseline during day 1 to 5. Midpoint and top and bottom end of each vertical line represent the mean and upper and lower 95% CI value, respectively.

Korelasi Antara Tekanan Darah Perubahan dan Hasil Dalam analisis korelasi Spearman, rata-rata perubahan DBP dari baseline (%) selama 2 hari pertama secara signifikan berkorelasi dengan skor Orgogozo berubah untuk semua pasien pada hari 21 (r = 0,14, P = 0,02) dan tindak lanjut pada minggu ke- 24 (r = 0,13, P = 0,04). Dalam analisis Group Wise, korelasi yang signifikan antara variabel-variabel ini ditemukan untuk kelompok dosis tinggi pada hari ke 21 (r = 0,34, P = 0,002) dan pada minggu ke 24 (r = 0,23, P = 0,04).Tidak ada korelasi yang signifikan untuk semua pasien atau dalam kelompok perlakuan antara perubahan DBP dan mengubah nilai indeks Barthel pada setiap tindak lanjut kecuali pada kelompok dosis tinggi pada minggu ke 24 (r = 0,26, P = 0,02).

Analisis regresi dilakukan untuk mengkonfirmasi temuan dalam analisis korelasi Spearman. Item yang termasuk dalam analisis ini adalah usia, jenis kelamin, riwayat hipertensi, diabetes melitus atau penyakit jantung iskemik (IHD), keparahan awal stroke, dasar BP, SBP dan DBP perubahan selama 2 hari pertama, penurunan DBP setidaknya sekali ke 60 mm Hg selama pengobatan intravena, seiring obat antihipertensi (sebelum atau setelah pengacakan sampai akhir masa pengobatan intravena), dan manifestasi jantung baru setelah mulai pengobatan. Untuk semua kelompok pasien gabungan, hubungan antara perubahan DBP dan mengubah skor Orgogozo tidak lagi signifikan dalam tindak lanjut.Dalam analisis multivariat GroupWise, korelasi yang signifikan antara perubahan DBP dan hasil pada hari ke 21 ditemukan untuk kelompok dosis tinggi baik dari segi berubah skor ORGOGOZO (standar = 0,49, P = 0,048) dan mengubah nilai indeks Barthel ( standar = 0,27, P = 0,033).Tidak ada korelasi yang signifikan antara perubahan DBP dan hasil dalam plasebo atau kelompok dosis rendah atau antara perubahan SBP dan hasil dalam setiap kelompok.DBP perubahan tidak bermakna dikaitkan dengan hasil pengukuran pada minggu ke 24 dalam model regresi berganda.Keparahan awal, usia, dan riwayat diabetes adalah temuan yang berkaitan dengan hasil di beberapa analisis.DBP drop down setidaknya sekali untuk 60 mm Hg secara bermakna dikaitkan dengan kedua ukuran hasil pada hari ke 21 pada kelompok dosis rendah.Seratus tiga puluh delapan (52,1%) pasien mengalami DBP drop down ke # 60 mm Hg setidaknya sekali selama masa pengobatan intravena.Distribusi adalah 35 (38%), 55 (59,1%), dan 48 (60%) pada plasebo, dosis rendah, dan kelompok dosis tinggi, masing-masing.Perbedaan antara kelompok secara statistik signifikan (P = 0,004).Obat bersamaan dengan obat hipotensif atau sejarah IHD tidak bermakna dikaitkan dengan hasilnya.

Hasil pada Subkelompok Berbagai Pasien Menurut Derajat Perubahan Tekanan Darah Diastol (DBP)

Berdasarkan bukti korelasi antara perubahan DBP dan hasil, DBP perubahan daripada SBP perubahan dipilih untuk analisis lebih lanjut. Para pasien dibagi menjadi 4 subkelompok sesuai dengan amplitudo DBP perubahan: sub kelompok 1, tidak ada perubahan atau peningkatan DBP dari baseline, subkelompok 2, pengurangan DBP sampai <10% dari baseline, subkelompok 3, pengurangan DBP dalam 10% sampai <20% dari baseline; dan subkelompok 4, pengurangan DBP 20% dalam dari baseline. Nilai OR atas kematian atau ketergantungan pada hari ke 21 untuk kelompok nimodipin dan untuk setiap subkelompok nimodipin yang diobati dibandingkan dengan semua pasien plasebo diilustrasikan pada Gambar 2.Analisis regresi logistik ganda dilakukan untuk menyesuaikan usia, jenis kelamin, tingkat keparahan awal, seiring agen antihipertensi (termasuk agen antihipertensi pra-rumah sakit), perubahan SBP, manifestasi jantung baru, dan riwayat hipertensi, diabetes, atau IHD. Satu-satunya yang signifikan lebih tinggi OR untuk kematian atau ketergantungan terjadi pada kelompok dosis tinggi dengan penurunan DBP 20% (OR 10,158, 95% CI 1,02101,735).Kasus analisis dari hasil neurologis pada hari 3 pada kelompok nimodipin dosis tinggi menunjukkan insiden yang lebih tinggi kerusakan neurologis jika rata-rata DBP berkurang 20% (terjadi pada 18 dari 26 pasien) selama 2 hari pertama dibandingkan pada mereka dengan tingkat lebih rendah dari penurunan DBP (terjadi pada 18 dari 54 pasien, P = 0,005). Kematian dianalisis secara terpisah. Sebanyak 50 (18,9%) pasien meninggal pada

hari ke-21. Distribusi adalah 14 (15,2%) pada kelompok plasebo dan 20 (21,5%) dan 16 (20%) pada kelompok dosis tinggi lowand, masing-masing.Perbedaan dan disesuaikan OR antara kelompok perlakuan secara statistik tidak signifikan. Namun, pasien yang diobati nimodipin dosis tinggi dengan penurunan DBP 20% memiliki angka kematian dari 34,6% (9 dari 26) dan disesuaikan OR (4,336, 95% CI 1,131 16,619) secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan plasebo pada hari ke 21 .Suatu perbandingan dari baseline dan data demografis antara subkelompok menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kelompok, kecuali pada kelompok usia nimodipin dosis tinggi.

Figure 2. For nimodipine, death or dependency (dened as a Barthel index score of <60) atvday 21. Peto OR and 95% CI in nimodipine-treated subgroups with different levels of DBP changes (n indicates death or dependency events; N, total number of patients). Subgroup 1, no change or increased DBP from baseline; subgroup 2; DBP reduction to <10% from baseline; subgroup 3; DBP reduction in 10% to ,<20% from baseline; and subgroup 4, DBP reduction in 20% from baseline.

DISKUSI
Analisis tindak lanjut ini mengkonfirmasi adanya hubungan antara penurunan DBP dengan nimodipin intravena dosis tinggi dan hasil neurologis dan fungsional pada 21 hari setelah penyesuaian untuk beberapa variabel prognostik. Analisis subkelompok disesuaikan menunjukkan bahwa peningkatan risiko kematian atau ketergantungan pada kelompok nimodipin dosis tinggi pada hari ke 21 terjadi untuk moderat-untuk-mendalam subkelompok pengurangan DBP ( 10% pengurangan). Setelah penyesuaian untuk faktor prognostik lain, OR untuk senyawa hasil variabel kematian atau ketergantungan dan untuk kematian saja meningkat secara signifikan untuk pengurangan mendalam DBP subkelompok ( 20% pengurangan) diobati dengan nimodipin dosis tinggi. Hubungan antara penurunan DBP dan hasil bertahan bahkan setelah penyesuaian untuk obat antihipertensi bersamaan (termasuk perawatan pra-rumah sakit).

Penurunan BP selama hari-hari pertama setelah masuk terjadi pada semua kelompok perlakuan, tetapi pola pengurangan berbeda antara kelompok plasebo dan kelompok 2 nimodipin.Penurunan bertahap BP pada kelompok plasebo diketahui dari penelitian sebelumnya dan telah dikaitkan dengan pemulihan dari stres mental karena darurat dan mekanisme lainnya. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam BP antara kelompok perlakuan selama fase oral masa pengobatan seperti yang dilaporkan sebelumnya. Semakin tinggi penurunan tekanan darah pada pasien yang diobati nimodipin dibandingkan dengan kelompok plasebo dalam analisis ini konsisten dengan sebelumnya intravena dan dosis tinggi oral (240 mg / hari) penelitian nimodipin tapi tidak dengan rendah-dosis oral ( 120 mg / hari) nimodipin studi.Perbedaan dalam pengurangan BP antara kelompok nimodipin dan kelompok plasebo lebih jelas selama beberapa hari pertama periode intravena, setelah itu, perbedaan menjadi berturut-turut lebih kecil.Hal ini mungkin disebabkan karena stabilisasi pengurangan sensitivitas BP oleh nimodipin dengan waktu dan penurunan terus-menerus dalam plasebo. Penurunan laju infus nimodipin dalam menanggapi reaksi hipotensi dapat menyebabkan perbedaan yang lebih kecil pada akhir periode intravena. Perbedaan BP antara kelompok pemerintah memperlakukan yang tidak diinginkan, dan peneliti diperintahkan untuk mengurangi tingkat titrasi jika DBP turun di bawah 50 mmHg.

Sementara meneliti hubungan antara BP pengurangan dan hasil, kami menemukan bahwa pengurangan DBP itu terkait dengan hasil pada kelompok nimodipin dosis tinggi tetapi tidak dalam plasebo atau kelompok dosis rendah atau SBP di setiap grup. Karena keduanya SBP dan DBP berkurang dalam semua 3 kelompok, efek relatif nimodipin pada DBP dan SBP dapat diilustrasikan dengan mengamati pulsatility BP, sebagaimana didefinisikan dalam Metode.Sebuah pulsatility lebih tinggi dari nilai dasar dalam kelompok nimodipinetreated menunjukkan efek mengurangi lebih dari nimodipin pada DBP dibandingkan dengan SBP. Interpretasi adalah bahwa dampak nimodipin lebih besar pada DBP dari pada SBP, menunjukkan penurunan resistensi perifer, yang merupakan fenomena yang berkaitan dengan DBP reduksi.-Dan plasebo pasien yang diobati nimodipin akibatnya tampak berbeda dalam penurunan pola BP. Sebaliknya, penurunan tekanan darah setelah menghilangkan stres mental tampaknya tidak dikaitkan dengan neurologis memburuk. Di seluruh kelompok pasien, korelasi antara pengurangan DBP dan kerusakan neurologis sehingga mungkin kurang menonjol setelah penyesuaian untuk variabel prognostik daripada di kelompok nimodipin-perlakuan dianggap terpisah.

Ketika analisis regresi diulang setelah penyesuaian untuk variabel prognostik lainnya pada 24 minggu, hasilnya tidak lagi signifikan secara statistik, bahkan dalam kelompok dosis tinggi.Penjelasan yang mungkin adalah bahwa efek relatif Penurunan tekanan darah yang lebih mendalam awal setelah stroke dan bahwa dengan waktu, faktor-faktor lain yang tidak diketahui yang tidak dipertimbangkan dalam protokol penelitian ditambahkan ke hasil baik neurologis dan fungsional. Untuk membuktikan hubungan antara pengurangan DBP dan hasil bahkan pada akhir tindak lanjut, ukuran sampel yang besar mungkin diperlukan.

Pada stroke iskemik, pengembangan infark dan, akibatnya, hasil yang kritis berhubungan dengan perfusi residu dan ketersediaan oksigen. Regional CBF lebih berhubungan langsung dengan BP sistemik selama beberapa minggu pertama setelah stroke akibat kegagalan autoregulasi otak. Penurunan BP sistemik pada stroke oklusif akut dapat berisiko merampas pasien dari aliran darah melalui jalur arteri kompensasi jaminan atas permukaan otak. Hipotensi pada pasien dengan stroke akut dengan diubah autoregulasi dapat menyebabkan penurunan lebih lanjut dalam tekanan perfusi serebral dan penurunan CBF daerah di bawah batas mematikan di penumbra.Sangat mungkin bahwa pengurangan nimodipin-induced di BP mengakibatkan kerusakan ini pasokan agunan dan mungkin telah menyebabkan ireversibel kerusakan sel. Hasil 2 studi kecil dengan calcium channel blockers pada pasien dengan dukungan stroke akut hipotesis kami dan menunjukkan bahwa calcium channel blockers dapat menyebabkan jatuhnya berlebihan BP dan merusak CBF. Perfusi jantung ditentukan oleh DBP, dan DBP yang sangat rendah dapat menyebabkan iskemia jantung. Sebuah mekanisme potensial untuk penurunan klinis dengan nimodipin dalam penelitian ini mungkin bahwa DBP rendah, yang lebih sering setelah perawatan nimodipin, mengakibatkan peningkatan risiko iskemia jantung. Hasil kami tidak mendukung hipotesis ini. Bagaimana pun, penurunan DBP ke 60 mm Hg dikaitkan dengan hasil yang buruk pada kelompok dosis rendah.

2 hari pertama rata-rata perubahan BP dipilih untuk analisis hasil neurologis dan fungsional karena perbedaan BP antara kelompok perlakuan sangat mendalam dalam periode ini. Itu juga merupakan keputusan yang masuk akal dari segi patofisiologi, karena iskemia yang reversibel hanya untuk beberapa jam sampai sekitar 24 jam. Setelah 48 jam, iskemia reversibel tidak mungkin terjadi. Dalam analisis subkelompok DBP perubahan, semua pasien yang diobati dengan plasebo dianggap sebagai kelompok kontrol karena kelompok plasebo terdiri dari pasien dengan penurunan alami di BP. Karakteristik dasar dan mekanisme

pengurangan BP dalam subkelompok yang diobati dengan plasebo tidak sebanding dengan subkelompok nimodipin diobati sesuai.Sebuah kerentanan yang lebih tinggi untuk pengurangan BP antara pasien lansia bisa menjadi salah satu penjelasan untuk ketidak seimbangan dalam usia antara sub-kelompok.

Sebagai kesimpulan, DBP, tapi tidak SBP, reduksi dikaitkan dengan neurologis dan fungsional memburuk pada nimodipin dosis tinggi setelah stroke akut. Sebuah mendalam penurunan DBP awal ( 20%) oleh nimodipin dosis tinggi dikaitkan dengan peningkatan peluang untuk hasil senyawa kematian atau ketergantungan dan kematian saja. Untuk DBP sedikit sampai sedang reduksi (<20%) oleh nimodipin dosis tinggi dan untuk setiap penurunan DBP oleh nimodipin dosis rendah, hasilnya tidak konklusif. Berdasarkan analisis ini, kita tidak dapat menolak atau mengkonfirmasi apakah nimodipin memiliki efek saraf pada umumnya pada pasien stroke akut, kita hanya bisa menentukan bahwa pada pasien yang diobati dengan nimodipin intravena dosis tinggi menyebabkan penurunan DBP mendalam, setiap efek saraf tampaknya sebanding dengan efek hemodinamik.Untuk evaluasi akhir dari efek saraf dari nimodipin pada stroke akut, sebuah studi besar akan diperlukan, uji coba tersebut harus mengecualikan pemberian nimodipin intravena dosis tinggi menyebabkan penurunan DBP mendadak 20% atau bahkan 10% atau lebih selama pengobatan .Sebuah pengobatan dikombinasikan dengan obat-plasma memperluas bisa menjadi salah satu cara untuk mengurangi risiko reaksi mendadak BP awal.