medigraphic

Artemisa en lnea

Med Int Mex 2005;21:75-81

Artculo de revisin Fisiopatologa del sndrome hemofagoctico (linfohistiocitosis hemofagoctica)

Luis Montiel Lpez,* Juan Gabriel Posadas Calleja,** Guillermo Domnguez Cherit*** RESUMEN pdf elaborado por medigraphic La linfohistiocitosis hemofagoctica (sndrome hemofagoctico) es una enfermedad rara que predomina en los nios, aunque puede encontrarse a cualquier edad. Consiste en la proliferacin benigna de macrfagos, activados en la mdula sea, el bazo, el hgado y los ganglios linfticos. Se asocia con fiebre, citopenias, esplenomegalia, hipertrigliceridemia o hipofibrinogenemia. Se clasifica como primario (condicionado por alteraciones genticas y mutaciones en el gen PRF1) o secundario (desencadenado por infecciones virales, bacterianas, fngicas o parasitarias o inducido por neoplasias hematolgicas). El diagnstico es complicado y establecer la diferencia entre primario y secundario lo es an ms, por lo que en 1991 la Sociedad de Histiocitosis public las guas diagnsticas para este sndrome. Las posibilidades teraputicas son tres, las cuales pueden combinarse, y son quimioterapia, inmunoglobulina humana o trasplante de mdula sea. Por lo general, el pronstico para el tipo primario es malo y menos sombro para el secundario. Esto depende de la presencia o ausencia de una causa subyacente. Palabras clave: sndrome hemofagoctico, linfohistiocitosis hemofagoctica, pancitopenia, macrfagos activados. ABSTRACT
The hemophagocytic syndrome (hemophagocytic lymphohistiocytosis) is a rare entity which is most commonly seen in children, but can be found at any age. It consists of a combination of cytologically benign proliferation of activated macrophages in bone marrow, spleen, liver or lymph nodes in association with fever, cytopenia, splenomegaly, and hypertriglyceridemia or hypofibrinogenemia. This can be primary (which is caused by genetic disturbances like PRF1 gene mutations), or secondary (triggered by viral, bacterial, fungal or parasitic infections or in association with malignancies). The diagnosis of the hemophagocytic syndrome is complex and it is practically impossible to differentiate primary from secondary syndrome. In 1991 the Histiocytosis Society developed the diagnostic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Therapy for this syndrome has only three possibilities: chemotherapy, gamma-globulin therapy, or allogenic bone marrow transplantation. Finally, the prognosis in the primary variant is poor, and is little better for the secondary one, depending on the presence or absence of an underlying cause. Key words: hemophagocytic syndrome, hemophagocytic lymphohistiocytosis, pancytopenia, activated macrophages.

a linfohistiocitosis hemofagoctica, conocida tambin como sndrome hemofagoctico, es un trastorno raro, que se determina de forma inmunolgica y que se manifiesta como resultado de la disminucin de la funcin y, en algunos
* Mdico pasante de servicio social. ** Mdico adscrito a la unidad de terapia intensiva. *** Jefe de la unidad de terapia intensiva. Divisin de medicina crtica, Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn. Correspondencia: Dr. Luis Montiel Lpez. Divisin de medicina crtica, Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn. Vasco de Quiroga nm. 15, col. Seccin XVI, CP 14000, Mxico, DF, Mxico. Tel.: 55731200 ext. 5020 a la 22: Email: luis_montiel_l@hotmail.com. Recibido: septiembre, 2004. Aceptado: diciembre, 2004. La versin completa de este artculo tambin est disponible en internet: www.revistasmedicasmexicanas.com.mx

casos, tambin del nmero de clulas asesinas naturales, as como de la aparente disminucin de la expresin de perforina (protena que se expresa en linfocitos, macrfagos y otros precursores de la mdula sea), la cual produce una serie de poros en las clulas blanco para favorecer el proceso de lisis.1 Esta enfermedad es ms frecuente en las etapas peditricas, sobre todo en menores de dos aos.
CLASIFICACIN

Con base en su origen, el sndrome hemofagoctico puede dividirse en dos tipos principales: 1. Sndrome hemofagoctico primario o familiar.2,3 2. Sndrome hemofagoctico secundario o relacionado con infecciones o procesos malignos o reactivos.3,4

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Sndrome hemofagoctico primario

Se estima que la incidencia del sndrome hemofagoctico primario es de 0.12 por cada 100,000 nios al ao,5 con relacin hombre:mujer de 1:1.6 Puesto que se trata de un trastorno autosmico recesivo se ha reportado aumento de incidencia en grupos tnicos con consanguinidad como parte de sus tradiciones tnicas.7 La mayora de los pacientes lo manifiestan a una edad temprana de la vida (80% antes de los dos aos),6 aunque existen reportes de que se ha observado hasta los ocho aos.8 En ocasiones, puede aparecer con una infeccin concomitante, lo cual aumenta de forma considerable la dificultad para establecer el diagnstico preciso.8 Por lo tanto, se requieren antecedentes familiares de la enfermedad, consanguinidad en los padres o ambos. Los sntomas son evidentes hasta los dos meses de edad, pero pueden desarrollarse in utero. La mayora de los pacientes tienen un defecto especfico en la citotoxicidad celular, donde la funcin de las clulas naturales asesinas est ausente.9 En la actualidad se reporta la aparicin de mutaciones ligadas con el gen de la perforina (PRF1, el cual codifica la perforina, que es una protena requerida para la funcin normal de las clulas naturales asesinas). En Estados Unidos, alrededor del 25% de los casos pueden atribuirse a mutaciones biallicas del gen PRF1.10 El sndrome hemofagoctico primario causado por mutaciones del gen PRF1 puede manifestarse clnicamente incluso en la tercera dcada de la vida, y puede afectar a individuos de la misma familia a edades distintas.11
Sndrome hemofagoctico secundario

El sndrome hemofagoctico secundario se asocia con mayor frecuencia a un episodio infeccioso identificable, en especial con el grupo de los herpes virus.12 Tiende a manifestarse en nios, adolescentes y adultos jvenes, 13 as como en pacientes con trastornos autoinmunitarios que han sido tratados con frmacos inmunosupresores. Tambin puede aparecer en asociacin con diferentes tipos de enfermedades malignas. Un buen ejemplo de este sndrome es el producido por el virus de Epstein-Barr, muy frecuente en asiticos, tambin denominado sndrome de activacin de macrfagos, el cual se relaciona con el inicio de la artritis reumatoide juvenil.3,14 En algunos casos, el sndrome

hemofagoctico secundario puede aparecer como una complicacin autolimitada con recuperacin completa, tras slo recibir tratamiento de soporte con inmunoglobulina humana. Existen algunos tipos de sndrome hemofagoctico de curso mortal, desencadenados a menudo por la exposicin al virus de EpsteinBarr, y se manifiestan en la base de otros trastornos genticos inmunitarios, como el sndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X y los sndromes de Chediak-Higashi y Griscelli. Asimismo, puede haber hemofagocitosis en presencia de linfomas de clulas T, susceptibles de resolucin con tratamiento antineoplsico agresivo.2,3,15,16,17 Se han asociado mltiples agentes como los desencadenantes del sndrome hemofagoctico secundario; los ms importantes son los virales y, en particular, los pertenecientes a la familia Herpesviridae, como el herpes virus, virus de la varicela zoster, del herpes zoster y otros, como citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, adenovirus, parvovirus, de la hepatitis B,18 del sarampin e, incluso, el VIH, que se encontr en dos pacientes antes de la positividad a las pruebas pdf elaborado por medigraphic serolgicas. Tambin se ha observado la existencia de transfusiones recientes de hemoderivados. Reiner y Spivak18 describieron la presencia de hongos, como Histoplasma, Cryptococcus y Candida sp. El origen bacteriano es muy raro; entre los grmenes reportados en la bibliografa se encuentran: Proteus, Enterobacter, Pseudomonas, Klebsiella, Staphylococcus, Escherichia coli, Haemophilus, Streptococcus, Brucella, Babesia y Mycoplasma. Entre las causas parasitarias se observa, con cierta frecuencia, la leishmaniasis y, por ltimo, del grupo de las micobacterias se ha reportado M. tuberculosis. 18
GENTICA DEL SNDROME HEMOFAGOCTICO

En 1999, Sep y colaboradores identificaron nueve mutaciones diferentes en un grupo de ocho pacientes no relacionados en los dos exones que codifican para el gen de la perforina (PRF 1), lo que proporcion las primeras pruebas de una enfermedad relacionada con el PRF1. Goransdotter y su equipo demostraron seis nuevas mutaciones en pacientes de diferentes regiones geogrficas con sndrome hemofagoctico.10 Medicina Interna de Mxico
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Con base en esos hallazgos, en la actualidad puede considerarse a las mutaciones del gen PRF1 como la alteracin gentica ms frecuente en pacientes con sndrome hemofagoctico.
FISIOPATOLOGA El papel de la perforina

inflamatoria excesiva, producir dao tisular diseminado, con deterioro de la funcin heptica, pulmonar y cerebral. 1,3
El papel de los virus

La perforina es una protena almacenada en grnulos citoplsmicos, quemedigraphic se expresa primordialmente en los pdf elaborado por linfocitos pero tambin en los macrfagos y otros precursores de la mdula sea. Su principal funcin es la de formar poros en la membrana de las clulas blanco. Una vez que se inicia la respuesta celular, la perforina se vierte en la membrana plasmtica e induce polimerizacin para formar poros, los cuales conducirn a la lisis osmtica de las clulas blanco. Una vez que la clula blanco es perforada, las granzymas y otros componentes granulares pueden entrar a ella. La seal inicial para la muerte celular programada (apoptosis) est dada por las granzymas, las cuales penetran en las clulas a travs de los poros dependientes de perforina.1,3 La funcin de las clulas presentadoras de antgenos requiere la intervencin de la perforina. Si la perforina es deficiente, las clulas presentadoras de antgenos no pueden eliminarse de manera efectiva, lo cual provoca la estimulacin constante de las clulas T. Esto representa un mecanismo adicional por el cual la perforina afecta la respuesta inmunitaria. Durante las infecciones virales el equilibrio entre el virus y el husped es variable, lo que puede ocasionar distintos escenarios. Si la respuesta citotxica es pronta y adecuada, las clulas infectadas se destruyen rpidamente y la infeccin se termina en cuanto se elimina al virus. Si el mecanismo de destruccin celular es menos efectivo, ocurre la diseminacin del virus. Con base en estos dos caminos, la modulacin de la respuesta citotxica por la infeccin viral es decisivo para el desenlace final de la infeccin y para el curso clnico del paciente.1 As pues, se concluye que un defecto en la perforina produce un sndrome hemofagoctico de curso fatal, debido a la disminucin de la capacidad de los pacientes para controlar las infecciones virales. Por otro lado, la diseminacin viral, junto con una respuesta Medicina Interna de Mxico
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Se considera que los virus desempean un papel como desencadenantes no especficos del sndrome hemofagoctico.12 Los pacientes con dicho sndrome parecen ser incapaces de controlar algunas infecciones, debido, en gran parte, a una respuesta inflamatoria exagerada, con activacin sostenida de las clulas T y los macrfagos. La hiperproduccin de mediadores inflamatorios (citocinas), como factor de necrosis tumoral alfa (TNF), interleucina 1 (IL-1), interleucina 6 (IL-6) e interfern gamma (IFN ), es, en parte, responsable de las manifestaciones clnicas y del dao tisular grave. Los linfocitos y macrfagos hiperactivados y diseminados por todo el cuerpo, con la consecuente hemofagocitosis, acuan el nombre de esta rara enfermedad.1
El papel de las clulas asesinas naturales (NK)

Las clulas asesinas naturales poseen habilidad extraordinaria para destruir clulas y su capacidad para distinguir entre las clulas infectadas y malignas de las clulas normales es, an, ms impresionante. El principal mecanismo de seguridad contra la autodestruccin por las NK es la expresin de molculas clase 1 del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Las NK reconocen las molculas del MHC a travs de los receptores que emiten seales inhibitorias, al bloquear su funcin.1,4 En la mayor parte de los casos de sndrome hemofagoctico primario, la funcin de las NK est muy disminuida o ausente, lo cual es un hallazgo persistente en esos pacientes, y sta puede detectarse antes o durante la enfermedad activa e, incluso, despus de la remisin con quimioterapia. En casi 25% de los casos, la alteracin funcional de las clulas naturales asesinas puede ser el resultado de las mutaciones en el gen PRF1.1,4 En los pacientes con sndrome hemofagoctico primario que no manifiestan la alteracin en el gen PRF1 puede existir disminucin de la funcin de las NK, la cual persiste hasta que se realiza el trasplante de mdula sea. Es comn que dichos pacientes tengan una cuenta normal de NK circulantes. En Estados Unidos,

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los pacientes estudiados con sndrome hemofagoctico secundario asociado con virus de Epstein-Barr tuvieron disminucin de la actividad de las NK durante la fase aguda sintomtica de la enfermedad, con recuperacin de la misma al resolverse el sndrome, ya fuera de forma espontnea o por el manejo con quimioterapia.3,4
El papel de las neoplasias

capaces de conducir la activacin exagerada de macrfagos, condicionando as una respuesta inmunitaria excesiva que puede desencadenar el sndrome hemofagoctico.20 Por lo que se refiere al manejo del sndrome hemofagoctico secundario, se recomienda el tratamiento con el protocolo HLH-94. 21 Sin embargo, es importante mencionar que deber individualizarse para cada paciente, segn el tipo de neoplasia subyacente.
DIAGNSTICO

En algunos nios se han reportado casos de sndrome hemofagoctico secundario asociado con neoplasias. Es importante tener siempre presente esta clase de sndrome al momento de realizar el diagnstico diferencial, sobre todo en nios grandes, adolescentes y adultos jvenes. Existen dos grupos de sndrome hemofagoctico secundario asociado con neoplasias:4 1. Manifestacin del sndrome hemofagoctico secundario antes o durante el tratamiento de la neoplasia, como:3 a. Leucemia linfoblstica aguda b. Mieloma mltiple c. Tumor de clulas germinales d. Timoma e. Carcinoma 2. Manifestacin del sndrome hemofagoctico secundario que enmascara a una neoplasia hematolinfoide, como:4 a. Leucemia de clulas T/NK b. Linfomas Lesin angiocntrica inmunoproliferativa Linfoma anaplsico de clulas grandes Linfoma de clulas B del adulto En el caso del primer grupo, la neoplasia subyacente reacciona al tratamiento pero en poco tiempo se desencadena un sndrome hemofagoctico tpico, mientras que el segundo grupo evoluciona de forma rpida en nios y adultos previamente sanos y puede, en un principio, semejar un sndrome hemofagoctico secundario asociado con infeccin viral, pero casi siempre, con el abordaje diagnstico adecuado, aparece la neoplasia enmascarada.4,19 Es habitual que en esos casos haya infeccin concomitante, ya que los pacientes, por lo general, se encuentran inmunocomprometidos, ya sea por la neoplasia como tal o debido a su tratamiento.20 Otra lnea de investigacin es si las neoplasias por s solas (sobre todo las de clulas T) producen citocinas

La Sociedad de Histiocitosis desarroll una serie de criterios diagnsticos que ayudan a identificar los casos de sndrome hemofagoctico (cuadro 1).
Cuadro 1. Criterios diagnsticos Criterios clnicos Fiebre (duracin mayor o igual a 7 das con picos > 38.5 C) Esplenomegalia (mayor o igual a 3 cm por debajo del borde costal) Criterios de laboratorio Citopenia (que afecte o ms de tres lneas celulares en sanpdf elaborado por dos medigraphic gre perifrica, que no sea causada por mdula sea hipocelular o displsica) Anemia (hemoglobina < 9 g/dL) Trombocitopenia (cuenta plaquetaria < 100 x 109) Neutropenia (< 1.0 x 109 g/L) Hipertrigliceridemia-hipofibrinogenemia (triglicridos en ayuno mayor o igual a 2.0 mmol/L o ms de 3 veces del valor normal para la edad, fibringeno menor o igual a 1.5 g/L o menor o igual a 3 veces el valor normal) Criterios histopatolgicos Hemofagocitosis en la mdula sea, el bazo o los ndulos linfticos, sin datos de malignidad. El diagnstico del sndrome hemofagoctico primario se justifica ante la existencia de antecedente familiar del mismo y de consanguinidad en los padres. Deben cumplirse todos los criterios para establecer el diagnstico del sndrome hemofagoctico.22

Si la actividad hemofagoctica no es concluyente en la muestra de la mdula sea, deben obtenerse muestras de otros rganos (hgado, bazo, ndulos linfticos). Los aspirados seriados de la mdula sea pueden ser tiles. Los siguientes hallazgos pueden ayudar para el diagnstico: a. Pleocitosis en el lquido cefalorraqudeo (clulas mononucleares). Medicina Interna de Mxico
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b. Biopsia heptica con patrn sugerente de hepatitis crnica persistente. c. Disminucin de la actividad de las clulas asesinas naturales (NK). Otros hallazgos clnicos y de laboratorio consistentes para el diagnstico son: sntomas menngeos, adenomegalias, ictericia, edema, rash cutneo, enzimas hepticas alteradas, hiperferritinemia, hipoproteinemia, hiponatremia, hiperproteinorraquia, elevacin de las LDL, disminucin de las HDL y elevacin de los pdf elaborado por medigraphic receptores solubles de interleucina 2 circulantes.22,23 En su serie, Reiner y Spivak18 reportaron como manifestaciones principales al ingreso: fiebre, escalofros, diaforesis de predominio nocturno, debilidad, fatiga, anorexia, sntomas gastrointestinales, prdida de peso, coriza y sntomas respiratorios superiores. En esta serie, cuatro pacientes tuvieron hemorragia gastrointestinal significativa y los cuatro fallecieron. La duracin de los sntomas fue variable en todos los pacientes, desde das a meses, con media de dos a tres semanas. La fiebre fue el sntoma ms comn, seguido, en frecuencia, por linfadenopata, hepatomegalia, esplenomegalia y rash cutneo. Entre los hallazgos de laboratorio, los ms frecuentes fueron: depresin de las cuentas celulares sanguneas (anemia, leucopenia y trombocitopenia, que se manifestaron en todos los pacientes) y alteraciones de la coagulacin (caracterizadas por prolongacin del TP y TPT, hipofibrinogenemia y elevacin de los productos de degradacin del fibringeno, que cursaron alrededor del 50% de los pacientes). En 90% de los pacientes hubo elevacin de transaminasas e hiperbilirrubinemia. Por lo que se refiere a la mdula sea, la presentacin ms comn fue la fagocitosis de varias clulas hematopoyticas por los histiocitos. Otros hallazgos frecuentes en los aspirados de la mdula sea incluyeron hipocelularidad, nmero elevado de clulas plasmticas, disminucin del nmero de precursores hematopoyticos, tanto eritroides como mieloides, as como aumento del nmero de megacariocticos. Asimismo, se apreci que la histiocitosis generalmente atacaba la mdula sea, los sinusoides y los cordones medulares de los ndulos linfticos (y con menor frecuencia las regiones corticales y paracorticales), la pulpa roja del bazo y los trayectos portales del hgado. Tambin se demostr que los histiocitos Medicina Interna de Mxico
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hemofagocticos pueden, en ocasiones, infiltrarse a otros rganos, como los pulmones, el corazn, las suprarrenales, el sistema nervioso central, el rin, el tero y el estmago.18
Evaluacin diagnstica (cuadro 2)

Se requiere una historia clnica minuciosa y detallada, con insistencia en los antecedentes familiares de cuadros semejantes al del paciente y en las infecciones previas recientes. De igual forma, se necesita la cronologa exacta de los sntomas y realizar una exploracin fsica exhaustiva, con especial inters en el aspecto neurolgico. Entre los estudios que se solicitan de manera inmediata se encuentran: citometra hemtica completa con frotis, pruebas de funcin heptica completas, electrlitos sricos, qumica sangunea completa, perfil de lpidos con fracciones libres de colesterol, triglicridos y perfil de coagulacin, que incluya el fibringeno y sus productos de degradacin. Luego deben realizarse aspirados de la mdula sea, con toma de biopsia de hueso, y puncin lumbar, con anlisis citoqumico del LCR (protenas). Adems, deben solicitarse cultivos para heces, orina, LCR, sangre y mielocultivo. Ante la sospecha de infeccin deben solicitarse marcadores serolgicos seriados para el virus de Epstein-Barr, citomegalovirus y VIH. En algunos casos pueden requerirse biopsias del hgado, el bazo o los ndulos linfticos, cuando los aspirados de la mdula sea no sean concluyentes. Deben solicitarse estudios inmunolgicos, como anlisis cuantitativo y cualitativo de las NK y perforina en la primera semana de tratamiento.
Cuadro 2. Metas de la evaluacin diagnstica 1. Excluir otras causas para el complejo sintomtico (neoplasias, etc.). 2. Identificar infecciones concomitantes que pudieran requerir tratamiento especfico. 3. Establecer la extensin de la enfermedad, especialmente si hay afectacin del sistema nervioso central. 4. Tomar muestras para estudios posteriores de alteraciones genticas subyacentes.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL

No es sencillo diferenciar el sndrome hemofagoctico primario del secundario. Los hallazgos fsicos e

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histopatolgicos, al igual que los resultados de laboratorio no son tiles para distinguir entre uno y otro. Adems, puesto que el sndrome hemofagoctico primario es una enfermedad autosmica recesiva, la ausencia de antecedentes familiares no excluye el diagnstico del mismo, as como tampoco lo excluye el aislamiento de un agente infeccioso, cualquiera que sea, esto debido a que se han documentado varios casos de sndrome hemofagoctico primario con antecedentes familiares, donde se han aislado agentes infecciosos del paciente.4 Los sndromes hemofagocticos que se asocian con el sndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X no pueden distinguirse del sndrome hemofagoctico secundario. Por lo general, los pacientes con sndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X son hombres, con riesgo elevado de manifestar infecciones fulminantes y mononucleosis letal cuando se infectan por el virus de Epstein-Barr. Tambin tienen elevada predisposicin a resultar con linfomas, incluso sin haber estado expuestos al virus de Epstein-Barr. La nica esperanza para estos pacientes es el trasplante de mdula sea, aun as con pobre pronstico.3,4 El sndrome hemofagoctico tambin puede ocurrir como una complicacin de los sndromes de Chediak-Higashi y de Griscelli, 3,4 los cuales son inmunodeficiencias mortales susceptibles de curacin mediante el trasplante de mdula sea. La enfermedad de Chediak-Higashi es un trastorno autosmico recesivo raro, producido por una mutacin en el cromosoma 1. Puede manifestarse por grados variables de albinismo oculocutneo, fragilidad capilar, como resultado de recuentos plaquetarios deficientes, infecciones recurrentes con neutropenia complicada, por quimiotaxis inapropiada y funcin anormal de las NK. El diagnstico se establece al observar grnulos citoplsmicos en neutrfilos y linfocitos en el frotis de sangre perifrica. La complicacin ms grave de este padecimiento es la fase acelerada, que habitualmente se desencadena por el virus de Epstein-Barr y es indistinguible del sndrome hemofagoctico. El sndrome de Griscelli es un trastorno autosmico recesivo raro, ligado con mutaciones biallicas en uno de los dos genes situados cerca del cromosoma 15. Tiene alta mortalidad y constituye parte del diagnstico diferencial porque, al igual que las afecciones mencio-

nadas con anterioridad, altera el metabolismo de los linfocitos y melanocitos.3 Se han reportado casos de sndrome hemofagoctico en pacientes con disminucin de la funcin de las clulas T, como el sndrome CATCH22 (delecin del cromosoma 22q11), as como en asociacin con el inicio sistmico de la artritis reumatoide juvenil.
TRATAMIENTO Y PRONSTICO

La historia natural de la enfermedad donde el sndrome hemofagoctico no se diagnostica y no se le prescribe tratamiento tiene curso mortal. Hay casos en los que trascurren dos semanas entre el diagnstico y la muerte de algunos pacientes.3 Desde hace muchos aos, el tratamiento para el sndrome hemofagoctico incluye el uso de agentes que interrumpen la funcin de los histiocitos y macrfagos activados, como el etopsido, los esteroides y la inmunoglobulina humana.21 Tambin se encuentran los tratamientos dirigidos hacia la funcin de los linfocitos T: esteroides, cliclosporina A, globulinas pdf elaborado por medigraphic antitimocito, y los anticuerpos anti-FNT, los cuales han servido para el control sintomtico. De igual forma, se recomienda un esquema que elimine la infeccin subyacente, con vigilancia estrecha, debido a que en ocasiones se han observado exacerbaciones del sndrome.2,3 Hace poco se public un protocolo de tratamiento bajo el nombre de protocolo HLH-94,2,21 el cual consiste en un tratamiento combinado con antihistiocitos y anticlulas T, con lo que se logra la remisin inicial de los sntomas. El tratamiento recomendado constituye una combinacin de etopsido intensivo y dexametasona (atraviesa la barrera hematoenceflica), con o sin metotrexato intratecal, seguido de una dosis de mantenimiento de ciclosporina A y finalmente bolos de etopsido y dexametasona una vez que se consigue la remisin clnica.2,3 Este esquema se recomienda para los pacientes con sospecha de sndrome hemofagoctico primario. Si stos reaccionan con remisin clnica completa al tratamiento mencionado, debe practicarse un trasplante alognico de mdula sea. En la actualidad, este ltimo es la nica alternativa de curacin para los pacientes con sospecha de sndrome hemofagoctico primario o familiar. En el caso de los pacientes en quieMedicina Interna de Mxico
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nes se sospecha el sndrome hemofagoctico secundario y que manifiestan remisin clnica completa despus de ocho semanas de tratamiento, se recomienda la suspensin del tratamiento y un seguimiento de cerca por el riesgo potencial de que sufran alguna recada (cuadro 3).3,24
Cuadro 3. Opciones teraputicas para el manejo del sndrome hemofagoctico

5.

6. 7.

8.

pdf elaborado por medigraphic 1. Quimioterapia: dexametasona + etopsido

intratecal + ciclosporina A 2. Trasplante alognico de mdula sea 3. Inmunoglobulina humana a altas dosis

+ metotrexato

9.

10.

Sobre la base de este protocolo se report una respuesta sintomtica significativa durante las primeras dos semanas de inicio del tratamiento; 25% de los pacientes volvieron a manifestar sntomas durante las ocho primeras semanas y 25 de 113 (22%) fallecieron antes de llegar al trasplante de mdula sea. La supervivencia a tres aos con este esquema de tratamiento fue de 55% para los pacientes en quienes se asuma la forma primaria, y de 46% para los pacientes que llegaron al trasplante de mdula sea. La supervivencia libre de enfermedad a tres aos fue del 63%; 20 pacientes que completaron ocho semanas de tratamiento se mantuvieron libres de enfermedad y sin tratamiento por, al menos, tres aos.24 Por ltimo, nunca debe menospreciarse a los pacientes con sndrome hemofagoctico secundario debido a su relativo mejor pronstico, y siempre hay que tratar de llegar a su causa, ya sea una (o varias) infeccin concomitante o una neoplasia hematolgica subyacente. Ante esos casos siempre es recomendable tratar la causa y ofrecer un tratamiento de soporte, mientras se corrige o identifica la causa subyacente.
REFERENCIAS

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Medicina Interna de Mxico

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