Anda di halaman 1dari 24

ALKALOID

24.6.1 Alkaloid sudah dimanfaatkan oleh manusia sejak !!! tahun "an# lalu agi sebagian besar se+arah kehidupan manusia, ekstrak tumbuh(tumbuhan sudah digunakan sebagai bahan campuran baik dalam pembuatan obat maupun racun. #i wilayah *editerania bagian timur penggunaan latex dalam opium poppy (Papaver somiferum; "ambar %,.$-) dapat diketahui dimulai dari tahun $,''($%'' )*.

Gambar 24.18 (A) Kapsul opium poppy Papaver somniferum yang sudah tua. Ketika kapsul terbuka, latex kental berwarna putih akan muncul. Latex poppy mengandung morfin dan alkaloid terkait seperti kodein. Ketika latex poppy yang keluar mengering, sebuah zat berwarna coklat yang keras bernama opium muncul. ( ) !atung kecil dari "azi berbentuk #ewi tidur bertahta opium poppy ($%&'($%'' )*).

Akar )arpagandha (Rauwolfia serpentina) telah dipakai di .ndia tepatnya se+ak tahun $''' )*. *anusia purbakala menggunakan ekstrak tanaman obat sebagai obat pencuci perut, antitusif, obat penenang, dan obat pereda rasa nyeri seperti gigitan ular, demam, dan kegilaan. Kabar mengenai manfaat tanaman yang mengandung obat(obatan ini tersebar ke wilayah bagian barat melintasi Arab dan /ropa, dan dalam hal ini ino0asi(ino0asi baru serta )ocrates penemuan tanaman(tanaman herbal yang baru memainkan peranan yang penting. )elama proses eksekusinya, pada tahun 122 )*, seorang ahli filosofi bernama mengkonsumsi ekstrak coniin beracun (Conium maculatum, "ambar %,.$2.). !ada abad terakhir sebelum masehi, 3atu 4leopatra menggunakan ekstrak dari henbane ( Hyoscyamus), yang mengandung atropine ("b. %,.%'), untuk memperbesar pupil matanya sehingga terlihat lebih menarik bagi ri0al politik prianya.

Gambar 24.1$ (A) Alkaloid coniin piperidin, alkaloid pertama yang disisntesis, sangat beracun, menyebabkan kelumpuhan pada urat saraf motorik. ( ) 5ahun 122 )*, seorang filosofi )ocrates dieksekusi karena mengkonsumsi ekstrak coniin beracun. .lustrasi berta+uk 65he #eath of )ocrates7 ini dilukis oleh 8ac9ues Louis #a0id tahun $:-:.

Gambar 24.2! )truktur alkaloid atropine anticholinergic tropane dari Hyoscyamus niger.

Lebih dari berabad(abad lamanya, opium

men+adi ra+a dari obat(obatan, yang

dikonsumsi secara besar(besaran dalam bentuk 5heriak, sebuah ramuan yang sebagian besar kandungannya berasal dari opium, daging ular kering, dan anggur (Kotak %,.%). Analisis komponen(komponen terpisah dari opium mengarah pada identifikasi morfin ("b. %,.%$A), berasal dari nama *orpheus, dewa mimpi dalam mitologi ;unani. .solasi morfin pada tahun $-'< oleh seorang ahli farmasi berkebangsaan 8erman, =riedrich )ert>ner memberikan perkembangan terhadap penelitian alkaloid. .stilah alkaloid, diciptakan oleh ahli farmasi 8erman pada tahun $-$2 di ?alle, "erman, yang diambil dari bahasa Arab yaitu al-qali, sebuah tanaman soda yang pertama kali diisolasi. Alkaloid(alkaloid semula didefinisikan sebagai bahan aktif, yang mengandung nitrogen sebagai komponen utama pada tanaman asalnya. )etelah penelitian selama $2' tahun, nama alkaloid dirasakan tidak lagi cukup luas untuk menggambarkan seluruh bidang alkaloid, namun dalam banyak kasus alkaloid masih cukup tepat digunakan. )enyawa alkaloid tidak hanya berasal dari tumbuhan. *ereka +uga diisolasi dari banyak binatang ("b. %,.%$ setiap organisme. dan Kotak %,.1), walaupun tetap sa+a untuk menentukan keberadaannya melalui proses biosintesis de no0o alkaloid yang ditemukan pada anyak alkaloid yang telah ditemukan pada hewan mamalia bukan merupakan bahan aktif, dan alkaloid tersebut lebih bersifat netral dari pada sifat senyawa aslinya, meskipun atom nitrogen terdapat pada molekul tersebut. 5umbuh(tumbuhan yang mengandung alkaloid disebut dengan 6bahan obat7. anyak dari alkaloid tersebut yang masih digunakan sebagai resep obat (5abel %,.$). )alah satu dari kegunaan alkaloid yang paling bagus adalah antitusif dan analgesik kodein dari bi+ih opium ("b. %,.%$A). 5anaman alkaloid ini +uga digunakan sebagai contoh bagi obat(obatan sintetik, seperti alkaloid tropan atropin untuk tropicamida yang digunakan untuk memperbesar pupil selama proses pemeriksaan mata dan alkaloid 9uinine antimalaria dengan pengambilan gugus indol untuk chloro9uine ("b. %,.%%).

Gambar 24.21 (A) )truktur alkaloid kodein dan morfin dari opium poppy Papaver somniferum. Karbon asimetri (kiral) ditandai dengan titik merah. ( ) Kodok Bufo marinus mengakumulasikan se+umlah morfin yang berpengaruh kulitnya. pada

#isamping memiliki pengaruh yang kuat terhadap dunia obat(obatan modern, alkaloid +uga telah mempengaruhi dunia geopolitik. 4ontoh yang menerangkan bahwa alklaloid terkenal karena pengaruh buruknya yaitu !erang @pium antara 4hina dan ritania ($-12( $-&2) dan dalam rangka usaha yang sekarang ini sedang berlangsung di berbagai Aegara untuk mengurangi produksi gelap heroin, sebuah senyawa semisintetis diambil melalui reaksi asetilasi morfin ("b. %,.%1), dan kokain, sebuah peristiwa yang ter+adi secara natural pada tumbuhan coca ("b. %,.%,). Karena akti0itasnya sebagai obat, senyawa(senyawa alkaloid telah sangat mempengaruhi se+arah manusia, baik untuk kebutuhan positif maupun negatif.

Ketertarikan akan pengembangan tumbuhan secara biologis, proses seleksi e0olusi pada tanaman yang telah menyebabkan alkalois(alkaloid berkembang men+adi struktur dengan +umlah struktur kompleks yang besar.

KOTAK 24.2

Theriak, obat penawar racun kuno yang mengandung opium, anggur, dan daging ular, masih digunakan sampai sekarang walaupun jarang.

Salah satu bahan pengobatan yang paling tua dan paling lama digunakan sepanjang sejarah manusia adalah Theriak. Dimulai di kebudayaan Greco-Roman, Theriak sebagian besar terdiri dari opium dan anggur dari berbagai macam jenis tanaman, binatang dan mineral-mineral tertentu. Panel A pada gambar menunjukkan komposisi penyususn Theriak dari ahli armasi !rancis Pharmacop"e Royale pada tahun #$%$. Theriak dikembangkan sebagai sebuah obat pena&ar racun, bisa ular, racun laba-laba dan sengatan kalajengking. Sejarah menjelaskan bah&a 'aisar Roma&i membuat suatu perjanjian dengan isika&an (unani Andromachus untuk menemukan sebuah obat yang e ekti mengobati segala penyakit dan racun. Andromachus membuktikan bah&a komposisi)resep yang ada selanjutnya berguna, sebagai tambahan bagi opium, * tanaman beracun lainnya dan $+ tanaman obat-obatan. 'omponen penting lainnya yaitu daging ular kering, dipercaya dapat mela&an gigitan ular dengan menetralkan bisanya. Sekarang, Theriak masih digunakan pada beberapa kasus di ,ropa untuk mengurangi rasa sakit dan penyakit. Panel - menunjukkan gambar sebuah tempat Theriak yang terbuat dari porselen .ymphenburg /sekitar tahun #0123, dimana ditampilkan di Residen4 Pharmacy di 5unich, 6erman.

/A3

/-3

Gambar 24.22 )truktur indola monoterpenoid alkaloidderi0ed kina dari 4inchona officinalis. )ebuah anti malaria tonik mengandung kina yang dibuat dari kulit 4. officinalis sangat difasilitasi /ropa eksplorasi dan kediaman daerah tropis selama dua abad terakhir.

Kotak 24.3

eberapa kupu!kupu dan ngengat menggunakan alkaloid dalam hal sinyal!sinyal seksual atau untuk melindungi diri dari para predator.

6enis-jenis alkaloid telah ditemukan pada hamper seluruh kelas organism, termsuk kodok, semut, kupu-kupu, bakteri, bunga karang, jamur, laba-laba, kumbang dan mamalia. Alkaloid dengan beragam struktur diisolasi dari beberapa makhluk laut. -eberapa binatang, seperti binatang am ibi, mempersiapkan alkaloid baik bersi at racun maupun berbahaya pada kulit mereka atau kelenjar. Serangga lain seperti dijelaskan di ba&ah ini, menggunakan tanaman alkaloid sebagai suatu sumber 4at penarik, eromon dan 4at pertahanan diri. -eberapa kupu-kupu mendapatkan precursor alkaloid dari tanaman yang bukan sumber makanan bagi mereka dan mengkon7ersikan senya&asenya&a ini menjadi eromon dan senya&a pertahanan diri. 8ar7a ngengat cinnabar, Tyria jacobea, secara berkelanjutan menggiring tanaman yang mereka singgahi untuk menggugurkan daun seluruhnya /lihat panel A3. Alkaloid-alkaloid yang diperoleh lar7a ditahan sepanjang metamorphosis. .gengat jantan di Asia dan Amerika menggabungkan alkaloid-alkaloid piroli4idin menjadi bentuk 4at biologis yang

pada bagaimana mereka mencerna alkaloid pada tanaman tingkat yang lebih tinggi. 6entik)lar7a pada grup serangga kedua, yaitu kupu-kupu 9thomiin, hidup dari tanaman solanaceus dan mengasingkan 4at toksin, termasuk alkaloid tropan dan glikoalkaloid steroid. Akan tetapi, 9thomiinae de&asa tidak mengandung alkaloid Solanaceae ini tapi lebih banyak mencerna tanaman yang memproduksi alkaloid piroli4idina, memisahkan 4at-4at pahit ini sebagai .-oksida dan monoester. Deri7ate alkaloid piroli4idina melindungi kupu-kupu 9thomiinae dari predator yang melimpah, yaitu laba-laba tropis raksasa berbentuk bulat. 8aba-laba tersebut akan menghasilkan 4at yang dapat menangkap kupu-kupu dari jarring yang dibuatnya tetapi akan langsung memakan kupukupu yang baru de&asa dimana kupu-kupu tersebut belum memiliki kesempatan untuk hidup dari tanaman yang menjadi tempat lahirnya. 'etika kupu-kupu yang le4at mengeluarkan cairan alkaloid piroli4idina, laba-laba tersebut akan melepaskannya dari jarring. Sebaliknya, jika kupu-kupu yang tertangkap mengeluarkan 4at alkaloid Solanaceae maka kupu-

/A3

/-3

reprodukti dengan mengambil alkaloid ini pada bau organ perut yang disebut coremata, yang berperan dalam menghasilkan eromon sehingga dapat menarik ngengat betina. :oremata ngengat jantan di Asia /Creatonos transiens3 berbanding langsung dengan kandungan alklaoid piroli4idin pada masa pertumbuhan lar7anya /lihat panel -3. 'esuksesan hubungan para kupukupu jantan ini bergantung

kupu tersebut akan langsung dimakan oleh laba-laba. ;mumnya, sebagian besar kupukupu jantan ditemukan hidup dari tanman yang mengakumulasi alkaloid piroli4idin< akan tetapi, sebanyak *2= dari keberadaan alkaloid piroli4idin pada penjantan ini dipisahkan dalam spermato or dan dipindahkan ke betina saat perka&inan. Pada beberapa spesies kupu-kupu, alkaloid pelindung kemudian ditrans er kepada telur.

24.6.2 Alkaloid aktif ikut serta %ada %ertahanan kimia tanaman. Lebih dari $%''' alkaloid telah diisolasi se+ak penemuan morfin. )ekitar %'B spesies tumbuh(tumbuhan yang sedang berbunga memproduksi alkaloid, dan setiap spesies ini mengumpulkan alkaloid tersebut men+adi suatu susunan atau pola yang unik dan +elas. eberapa tanaman, seperti periwinkle (Cat arant us roseus) mengandung lebih dari $'' alkaloid monoterpen indol yang berbeda. *engapa sebuah tanaman harus mengin0estasikan begitu banyak nitrogen untuk sisntesis alkaloid dalam +umlah banyak dengan bermacam( macam strukturC !eran alkaloid pada tanaman merupakan sebuah pertanyaan yang sudah ada sangat lama, akan tetapi sebuah gambaran mengenai +awaban pertanyaan tersebut telah dimulai dicari untuk menimbulkan hasil yang mendukung sebuah fungsi ekokimia bagi komponen(komponen ini. Keberadaan dari ilmu kimia bagi alkaloid dalam tanaman didukung oleh efek fisiologis besar dari alkaloid ini pada binatang dan oleh akti0itas antibiotic banyak alkaloid beker+a. eragam +enis alkaloid +uga mempunyai sifat toksik bagi serangga sehingga dapat digunakan sebagai pembasmi serangga. )ebagai contoh, nikotin, ditemukan pada tembakau, merupakan salah satu insektisida pertama yang digunakan olen manusia dan bertahan sebagai salah satu pembasmi serangga yang paling efektif ("b. %,.%&). )uatu tanaman tertentu telah ditemukan untuk merangsang biosintesis nikotin pada tembakau yang tumbuh bebas. ahan beracun untuk serangga yang lain adalah kafein, ditemukan pada bibit dan daun pohon coklat, kopi, cola, mate, dan teh ("b. %,.%<).

Gambar 24.2 . )truktur dari diasetil morfin, lebih dikenal sebagai heroin.

Konsentrasi diet rendah yang ditemukan pada bi+i kopi segar atau daun teh, kafein dapat membasmi hampir semua lar0a cacing pada tembakau dalam waktu %, +am terutama dengan penghambatan oleh enzim fosfodiesterase yang menghidrolisis cA*!. Alkaloid steroid D(solanin berupa inhibitor kolinesterase yang ditemukan pada kentang ("b. %,.%:), merupakan unsur pokok beracun yang dirasa bertanggung +awab untuk teratogenik pada kentang. #ua kelompok alkaloid yang telah dipela+ari berdasarkan fungsi ekokimianya adalah alkaloid pirolizidin dan 9uinolizidin. Alkaloid pirolizidin, secara berkala ditemukan pada anggota rumpun )enecioneae (Asteraceae) dan pada oraginaceae, yang menyumbangkan sebagian besar racun tanamannya kepada hewan mamalia. !ada spesies !enecio ("b. %,.%-), senecionine A(oxide disintesis didalam akar dan dipindahkan dan disebar keseluruh bagian tanaman. !ada spesies seperti !enecio vulgaris dan !. vernalis, <'B(-'B alkaloid pirolizidin ditemukan berakumulasi pada zat tak berfloresensi.

Gambar 24.2& )truktur nikotin dari Aicotiana tabacum. Karbon kiral asimetrik ditandai dengan titik merah.

Anggota genus )enecio bertanggung +awab terhadap perkembangbiakan racun dan +uga mewakili bahaya kesehatan yang potensial pada manusia. !embentukan alkaloid pirilozidin secara alami tidak bersifat bahaya tapi akan men+adi sangat beracun ketika dirubah oleh sitokrom !,&' monooksigenasi di dalam hati. )ebaliknya, beberapa spesies serangga telah beradaptasi dengan alkaloid pirilizidin yang terakumulasi pada tumbuh(tumbuhan dan telah mengembangkan mekanisme keuntungan mereka. dalam penggunaan alkaloid(alkaloid ini untuk eberapa serangga dapat diberi pakan alkaloid pirolizidina yang

produksi oleh tumbuhan, dan secara efektif serta efisien mengeliminasi alkaloid(alkaloid setelah modifikasi secara enzimatik, seperti membentuk deri0at A(oksida. 8enis serangga lain tidak hanya memakan dari tanaman ini, tapi +uga menyimpan alkaloid pirolizidin untuk system pertahanan mereka atau mengkon0ersikan alkaloid pirilizidina men+adi feromon yang akan menarik lawan +enisnya ( ox %,.1).

Gambar 24.26 )truktur alkaloid purin kafein berasal dari 4effea Arabica.
Gambar 24.2' )truktur alkaloid D( solanin glikosida steroid dari !olanum tu"erosum (potato). Aglikon solanidin adalah deri0ate dari kolesterol.

Alkaloid 9uinolizidina ter+adi terutama pada genus Lupinus dan secara berkala mengarah kepada pembentukan alkaloid lupin ("b. %,.%2)E alkaloid(alkaloid ini beracun bagi hewan, terutama bagi domba. Kerugian peternakan yang paling tinggi diakibatkan oleh racun alkaloid lupin yang muncul pada musim gugur selama masa penghasilan bi+i pada siklus hidup tumbuhan , bi+i(bi+i tersebut men+adi bagian dari tumbuhan yang terakumulasi sehingga menghasilkan alkaloid dalam +umlah yang besar.

Gambar 24.28 )truktur dari alkaloid pirolizidin senecionin dari )enecio +acobaea.

Karena rasanya yang pahit, alkaloid lupin +uga dapat berfungsi sebagai media yang dapat mencegah dalam memberikan makanan kepada hewan. 8ika diberikan se+umlah campuran lupin dengan rasa manis dan pahit, kelinci dan terwelu akan dengan langsung memakan +enis alkaloid manis dan dengan otomatis menghindari +enis alkaloid lupin yang berasa pahit, hal ini mengindikasikan bahwa alkaloid lupin pada tanaman berguna untuk mengurangi konsumsi tanaman oleh hewan pemakan tanaman dengan menggunakan baik rasa yang pahit pada alkaloid maupun racun yang terkandung didalamnya. *elalui beberapa contoh ini, alkaloid dapat dipandang sebagai suatu bagian dari sistem pertahanan kimia pada tanaman yang tersusun pada bagian tanaman yang lebih tua.

Gambar 24.2$ )truktur dari alkaloid 9uinolizidin lupanin dari lupin pahit Lupinus polyphyllus. Lupanin merupakan suatu senyawa pahit yang berfungsi sebagai zat pencegah bagi hewan pemakan tumbuhan.

24.6. (enelitian biosintesis alkaloid telah ban"ak dibantu oleh %erkemban#an teknik %erkemban#biakan kultur tanaman anyak alkaloid memiliki struktur kimia yang kompleks dan lebih banyak mengandung pusat(pusat asimetris, dan uraian struktur yang rumit serta memulai penelitian mengenai biosintesis alkaloid memang sedikit sulit hingga sekarang. )ebagai contoh, walaupun nikotin (dengan satu pusat asimetrisE lihat "ambar %,.%&) ditemukan pada tahun $-%-, namun strukturnya belum diketahui sampai nikotin disintesis pada tahun $2',, dan struktur morfin (dengan lima pusat asimetrisE lihat "ambar %,.%$) tidak di+elaskan secara utuh hingga tahun $2&%, hampir $&' tahun setelah isolasi senyawa tersebut. ?ampir seluruh enzim yang terlibat dalam biosintesis kedua alkaloid ini telah diidentifikasi, tetapi baru setelah $2' tahun setelahnya morfin pertama kali diisolasi, dan +alan pintas biosintesis alkaloid tersebut masih belum lengkap. *engapa selama ini sangat sulit dalam men+elaskan +alur biosintesis alkaloidC 5anaman mensintesis bahan alam yang dilakukan pada tingkatan yang relatif rendah, sehingga konsentrasi enzim biosintesis alkaloidnya rendah. )elain itu, +umlah tannin yang besar dan gugus fenolik yang lain yang berakumulasi pada tanaman turut campur pada proses ekstraksi enzim aktif. ahkan ketika tanaman diperlakukan dengan menggunakan precursor gelombang radio dan alkaloid radioaktif dihasilkan secara kimia diturunkan untuk mengidentifikasi posisi label, metabolisme bahan alam tingkat rendah dapat mencegah

penggabungan tingkat tinggi yang menghasilkan hasil yang dapat diter+emahkan. Kegunaan dari poli0inil pirolidin dan #owex($ dalam proses ekstraksi protein dari +aringan tanaman telah membantu mengatasi inakti0asi enzim oleh senyawa fenolik, akan tetapi isolasi enzim yang terlibat dalam sintesis bahan alam telah memiliki keberhasilan yang terbatas dikarenakan oleh konsentrasi mereka yang terlalu rendah pada tanaman. 5idak sampai tahun $2:' suspensi kultur sel tanaman yang menghasilkan alkaloid berkonsentrasi tinggi dilakukan ("ambar %,.1'). )ebagai sebuah sistem yang eksperimental, kultur sel memberikan beberapa keuntungan, termasuk ketersediaan bahan tanaman selama satu tahunE penghilangan perbedaan, perkembangan relati0e terhadap bentuk selE keberadaan mikroorganisme yang turut ikutE dan yang paling penting, pemampatan siklus 0egetati0e. )el kultur tanaman dapat mensintesis produk kedua dalam +umlah yang besar dalam waktu % minggu waktu pengolahan.
Gambar 24. ! Kultur Kalus yang dibuat dari tanaman dapat dioptimalkan untuk menghasilkan berbagai macam produk sumber daya alam dengan konsentrasi tinggi. #alam beberapa Kalus khas. contoh yang ditampilkan, metabolit pigmen memberikan warna

?al ini sangat menguntungkan dibandingkan dengan produksi planta, yang dimana waktu untuk alkaloid berakumulasi mungkin berbeda dari satu musim untuk tanaman tahunan sampai beberapa tahun.#alam kultur +aringan tanaman, la+u biosintesis alkaloid dapat ditingkatkan, sehingga mempengaruhi perkembangan penelitian (5abel %,.%). )elain itu,tingkat metabolisme yang lebih besar terkait dengan kultur +aringan memperkenalkan penggabungan prekursor berlebel selama proses biosintesis alkaloid. ?ormon mengatur akumulasi alkaloid dalam kultur +aringan , dan dalam banyak kasus iosintesis alkaloid dapat disebabkan oleh penambahan senyawa abiotik dan biotik kedalam

kultur. Kema+uan ini telah memberikan sistem yang sangat penting untuk menganalisis pengaturan biosintesis alkaloid. )e+ak munculnya produksi alkaloid dalam kultur, lebih dari -' enzim baru dapat mengkatalisis langkah(langkah dalam biosintesis indole, iso9uinoline, tropane, pyrrolizidine, acridone, dan kelas purin pada alkaloid telah ditemukan dan sebagian dikarakterisasi. )abel 24.2 !roduksi alkaloid tertentu pada sel kultur +aringan tanaman.

"etabolit #ekunder -erberin 6atrorrhi4ine Rauca ricine

#pesies Coptis japonica Berberis wilsoniae Rauwolfia serpentine

$asil %g&ml' %.2 >.2 #.$

( erat kering #1 #1 >

Gambar 24. 1 )truktur dari alkaloid monoterpen indol 0inbalstin yang berasal dari 4antharanthus roseus.

!asa suatu waktu, suspensi kultur +aringan tanaman dianggap sebagai suatu sumber alternatif pada metabolit sekunder yang penting bagi industri, sebagian alkaloid +uga penting untuk dunia farmasi. Akan tetapi banyak senyawa(senyawa penting seperti 0incristin, 0inblastin ("b.%,.1$), pilocarpin ("b. %,.1%), morfin, dan codein diantara banyak semyawa lainnya tidak dapat disintesis sampai batas yang telah diketahui pada kultur +aringan. ?al ini disebabkan karena dirasa gen yang dihasilkan pada biosintesis alkaloid ini akan men+adi suatu +aringan yang spesifik, karena pada beberapa kasus, tanaman beregenerasi dari sel kalus yang tidak produktif lagi yang nmengandung ciri(ciri alkaloid yang sama dengan alkaloid tanaman yang lebih tua. Falaupun sekarang tidak digunakan untuk produksi alkaloid secara komersial, kultur +aringan tanaman berlan+ut untuk memberikan pengetahuan kepada para ahli biokimia

mengenai biosintesis enzim yang kaya akan sumber(sumber alkaloid dan sebuah sistem yang tepat yang dapat mengatur penelitian mengenai enzim.

Gambar 24. 2 Alkaloid pilocarpin imidazol berasal %a"oran$i. dari Pilocarpus

24.6.4 *alau%un dian##a% seba#ai sen"a+a,sen"a+a khas "an# ber#una untuk %ertahanan diri- bebera%a alkaloid da%at disintesis untuk mem%erbaiki jarin#an tanaman "an# rusak Alkaloid pada banyak tanaman dianggap sebagai bagian dari senyawa kimia yang dapat mempertahankan diri. G+i akhir dari hipotesis ini dapat men+adi suatu penelitian dimasa depan kearah penggabungan molekul genetik dalam boisintesis alkaloid =enotip dari produk mutan yang kekurangan gen spesifik pada +alan pintas biosintesis alkaloid dapat memberikan perkenalan secara langsung mengenai peranan produksi alkaloid noninduksi pada tanaman. )pesies isogenik dari alkaloid produktif dan tidak produktif pada tanaman dapat diperlakukan pada kondisi eksperimental untuk mengu+i ketahanan relatifnya. !ada sedikit kasus, seperti nikotin dalam tembakau dapat memperkuat bukti bahwa alkaloid tersebut ada karena terlibat dalam proses pertahanan kimia. 8enis(+enis tembakau liar yang telah ditemukan bersifat sangat toksik bagi ulat - +enis tembakau buatan yang tidak sensitif terhadap nikotin tetapi mudah terpengaruh oleh nikotin A(asil ditemukan pada daun tembakau. #eri0at(deri0at A(asil tidak ditemukan pada #icotiana repan$a terpisah, tetapi susunan formasi mereka disebabkan oleh perlakuan dengan metil +asmonate. )ebagai +awaban atas rusaknya daun(daun, tanaman tembakau meningkatkan +umlah alkaloid pada

dedaunan yang belum rusak. A(asetilnikotin berakumulasi secara cepat (dalam waktu $' +am). Kandungan alkaloid meningkat dan kemudian kembali ke konsentrasi awal setelah lebih dari $, hari. /ksperimen pelabelan isotop yang dilakukan baru(baru ini menun+ukkan bahwa deri0at ini terbentuk dari kumpulan nikotin yang sudah ada. iosintesis nikotin #e no0o ter+adi pada akar, diikuti transport ke daun tetapi hanya setelah 1< +am. !eningkatan pada biosintesis nikotin menghasilkan $' kali lipat peningkatan alkaloid pada fluida xylem. Lar0a ulat yang baru menetas memberi nutrisi kepada dedaunan yang rusak sehingga ulat(ulat tersebut hanya memperoleh setengah berat badan yang diperoleh dari daun dari tanaman yang tidak rusak. !enelitian baru(baru ini menun+ukkan bahwa, +ika diberikan pilihan, ulat(ulat akan meninggalkan tanaman yang rusak. Glat tidak diizinkan untuk meninggalkan sebuah tanaman dengan kondisi menun+ukkan tingkat kemungkinan kematian yang tinggi dan tingkat kemampuan tumbuh yang lebih rendah dari pada ulat lain yang hidup pada tanaman lain yang tidak rusak. *unculnya sintesis nikotin dan alkaloid lain adalah untuk menigkutsertakan methyl +asmonate, sebuah tanaman pengatur proses pertumbuhan yang mudah menguap (lihat ab $:). Kumpulan endogen +asmonate meningkat secara cepat ketika sel(sel tanaman diperlakukan dengan sebuah bahan tambahan yang dipreparasikan dari dinding sel ragi. !ada waktunya, +asmonate diketahui dapat menyebabkan akumulasi metabolit sekunder pada sel tanaman. Lebih dari $,' kultur spesies +aringan tanaman bereaksi terhadap penambahan methyl +asmonate dengan meningkatkan produksi bahan alam mereka. Falaupun penelitian mengenai +enis tanaman ini tidak seluas dengan penelitian kultur sel suspensi, contoh utuh telah ditun+ukkan lewat tanaman tembakau, dimana daun yang rusak memproduksi peningkatan kumpulan asam +asmonik endogen pada akar dan pucuk tnaman. 5erlebih, aplikasi penggunaan methyk +asmonate pada daun(daun tembakau meningkatkan baik kumpulan asam +asmonik endogen maupun biosintesis nikotin de no0o. ?asil ini menyarankan bahwa +asmonate mungkin memegang peranan dalam mengatur respon pertahanan pada tanamn produsen alkaloid.

.IO/I0)1/I/ ALKALOID

24.'.1 )anaman .iosintesis alkaloid dari %rekursor sederhana- ban"ak men##unakan en2im "an# unik ?ingga pertengahan abad ke(%', kita melihat tentang bagaimana alkaloid disintesis dalam tanaman yang berdasarkan hipotesis biogenik. 8alur ini disarankan oleh ahli kimia seperti )ir 3obert 3obinson, 4lemens )chopf, Finterstein /rnst, dan "oerg 5rier didasarkan pada proyeksi yang tepat dalam kimia organik. !ada tahun $2&', bagaimanapun, biosintesis alkaloid telah men+adi ilmu eksperimental, beragam hipotesis dan pengu+ian telah dilakukan. prekursor awal pada percobaan dengan +elas menetapkan bahwa alkaloid terbentuk dari L( asam amino (misalnya, triptofan, tirosin, fenilalanin, lisin, dan arginin), baik sendiri atau dalam kombinasi dengan steroid, secoiridoid (misalnya, secologanin), atau bagian dari +enis terpenoid. )atu atau dua tranformasi dapat mengkon0ersi asam amino tertentu men+adi sebuah alkaloid. *eskipun kita tidak benar(benar mengerti bagaimana dari $%,''' alkaloid diketahui dibuat dari tanaman, beberapa sistem yang sudah diselidiki dapat berfungsi +alur biosintesis alkaloid. L(triptophan H prekursor alkaloid indol monoterpen a+malisin yang merupakan

alkaloid pertama yang biosintesanya telah diidentifikasi ditingkat enzim ("ambar %,.11)E yang diambil dari contoh sel tanaman di *adagaskar !eriwinkle 4. 3oseus (lihat "ambar %,.1$). !ada tumbuhan, biosintesis a+malisin dan lebih dari $-'' alkaloid indol monoterpen dimulai dengan dekarboksilasi asam amino L(triptophan oleh triptophan dekarboksilase membentuk tripthamine. Kemudian triptamine bereaksi dengan secologanin (diturunkan dalam beberapa langkah enzimatik dari geraniol) dengan bantuan strictosidin sintase membentuk 1D(strictosidine. )trictosidin kemudian secara enzimatis yang spesifik membentuk beragam struktur yang berbeda ("ambar %,.1,). !enentuan struktur enzimatik a+malisin dengan menggunakan sel tumbuhan merupakan dasar untuk analisis lebih kompleks +alur biosintesis lain, seperti % turunan L(triptophan lain yang membentuk alkaloid indol monoterpen, a+maline ("ambar %,.1&) dan 0indolin.

Gambar 24. iosintesis alkaloid indol monoterpen a+malisin dan senyawa yang terkait pada Cat arant us Roseus. 5riptamine berasal dari L(triptophan melalui proses dekarboksilasi oleh triptofan dekarboksilase dan secologanin secoiridoid merupakan terunan dari monoterpen geraniol.

Gambar 24. 4 )trictosidin, yang merupkan produk dari triptamin dan secolagnin, adalah precursor dari bermacam(macam alkaloid.

Gambar 24. & )truktur alkaloid indol monoterpenoid a+maline dari Rauwolfia !erpentina.

24.'.2 jalur sintesis berberin telah diteta%kan se%enuhn"a

Alkaloid pertama yang masing(masing biosintetik enzimnya telah diidentifikai, diisolasi, dan ditandai dari prekursor metabolit primer sampai keproduk akhir alkaloid adalah alkaloid antimikroba tetrahydrobenziliso9uinoline, berberin, dari sel tanaman "er"eris ("ar"erry) ("ambar %,.1<). 8alur ini akan di+elaskan secara rinci karena memberikan contoh peran substrat enzim yang sangat spesifik dan kompartementalisasi dalam biosintesis alkaloid.
"ambar %,.1< 5anaman Ber"eris &ilsoniae (kiri) dan suspensi kultur sel (kanan). Farna suspensi kultur sel itu berasal dari produksi optimal yang sangat teroksidasi alkaloid berberin benzyliso9uinoline. 5anaman kultur sel yang +umlahnya besar menghasilkan alkaloid yang telah menyebabkan beberapa pen+elasan lengkap mengenai +alur biosintesis alkaloid.

iosintesis alkaloid tetrahydrobenziliso9uinoline pada tanaman dimulai dari sitosol dengan matriks reaksi yang menghasilkan Alkaloid pertama tetrahydrobenziliso9uinoline, ())(norcoclaurine ("ambar %,.1:). 8alur dua molekul L(tirosin. )alah satunya adalah melalui proses dekarboksilasi membentuk tyramine atau oleh enzim fenol oksidase membentuk L( dopa. #ekarboksilasi L(dopa oleh dopa dekarboksiase atau dari fenol oksidase pada tyramine membentuk #opamin. !enentuan +alur yang dominan dari kedua +alur ini sulit karena akti0itas semua enzim hadir dalam ekstrak protein. "ugus benzyl dari ())(norcoclaurine dibentuk melalui transaminasi molekul L(tirosin oleh enzim transaminase membentuk p( hydroxyphenilpyru0at, yang kemudian dan melalui dekarboksilasi men+adi p( hydroxyphenylacetaldehyd. #opamin p(hydroxyphenylacetaldehyde kemudian

berkondensasi secara stereo selektif membentuk ())(norcoclaurine. *elalui )erangkaian reaksi metilasi dan oksidasi dari itermediet benzyliso9uinoline biosintesis alkaloid, menghasilkan ())(retikulin ("ambar %,.1-). #alam "er"eris, gugus A(metil dari ())(retikulin dioksidasi men+adi +embatan berberin pada karbon 4(- dari ())(scoulerine (lihat "ambar %,.1:). 8alur kusus dari ())( scoulerine yang mengarah ke berberin melalui @(metilasi membentuk ())( tetrahydrocolumbamine. "ugus 1(@(metil tetrahydrocolumbamine diubah men+adi +embatan metilendioksi pada canadin oleh canadine sintase. Langkah terakhir dalam biosintesis berberin dikatalisis oleh ())(tetrahydroprotoberberine oksidase, enzim yang mengandung

ikatan ko0alen pada fla0in. !roduk akhir alkaloid berberin terakumulasi dalam 0akuola pusat dari "er"eris sel. 8embatan enzim berberin dan ())(tetrahydroprotoberberine oksidase bersama(sama dalam 0esikula yang berasal dari retikulum endoplasma halus. *asing(masing enzim mengkonsumsi $ mol @% dan menghasilkan $ mol ?%@% per mol berberin yang terbentuk. )ecara keseluruhan, per+alanan reaksi dari % mol L(tirosin men+adi $ mol berberin mengkonsumsi , mol )(adenosylmethionine dan % mol AA#!?.

Gambar 24. ' iosintesis berberin dari dua molekul L(tirosin. )A*, )(adenosylmethionine )A?, )(adenosylhomocysteine

Gambar 24. 8 ())(retikulin telah disebut bunglon kimia. 5ergantung pada bagaimana molekul yang memutar dan berbalik sebelum men+alani oksidasi enzimatis, susunan alkaloid tetrahydrobenzyliso9uinoline yang berasal dari struktur yang berbeda dan dapat dibentuk.

24.'. %enentuan jalur biosintesis alkaloid lain /nzim(enzim yang mengkatalisis biosintesis dari alkaloid marcapine

benzophenanthridine pada !oppy 4alifornia dalam 'sc sc ol(ia Californica +uga telah diidentifikasi, diisolasi dan ditandai, karena memiliki hampir semua enzim biosintesis morfin dalam opium !oppy ("ambar %,.12). !emahaman yang baik secara enzimatis +uga telah dilakukan pada pembentukan alkaloid tropane skopolamine dalam Hyocyamus #iger dan alkaloid =orofoline(. Acridone pada Ruta )raveolens. !enelitian telah mengungkapkan bahwa bahan transformasi kimia yang dibutuhkan untuk biosintesis alkaloid dikatalisis oleh stereo(, region(, dan enzim substrat tertentu yang hanya terdapat dalam spesies tertentu. /nzim ini tidak terlihat keberadaanya di metabolisme primer. *isalnya, sitokrom !,&' pada biosintesis alkaloid berbeda dengan sitokrom !,&' pada hati mamalia. 5idak seperti enzim indi0idu mamalia, yang berbagi mekanisme katalitik umum dan memodifikasi berbagai substrat, enzim tanaman memiliki substrat sangat spesifik dan mengkatalisis reaksi sebelumnya yang tidak diketahui sampai ditemukan di tumbuhan yang berada di alam.

Kelom%ok 3III4 1r5a 0urfilah Isti Ar2a 6osita )omas /iana Arismusto%a

70I316/I)A/ I/LA8 01G16I /9A6I: ;IDA9A)7LLA; <AKA6)A 2!1!