INTRODUCERE
Cancerizarea sau transformarea celulelor se datoreaza unor mutatii multiple, la nivelul genomului, care provoaca: - o proliferare continua necontrolata - alterarea functiilor normale ale celulelor - abolirea apoptozei La baza transformarii se afla modificarile survenite la nivelul a doua categorii de gene: activarea oncogenelor si inactivarea antioncogenelor, prin diferite mutatii acompaniate de anomalii de reparare a ADN-ului Celulele maligne sunt nemuritoare, se pot cultiva in vitro sub forma de linii standardizate
Genele cancerului
Oncogene
proto-oncogena, al carui rol normal in celula consta in promovarea diviziunii celulare si care, in urma unor modificari cantitative sau calitative, este susceptibila de a deveni o gene transformanta actiune dominanta
Genele supresoare
categorie de gene care, in urma pierderii functiei lor, contribuie la progresia tumorala actiune recesiva
Oncogenele
Protooncogena
PDGF-R
Functia TK-receptor
ErbB2 (Her)
PRAD1 K,N,H-ras C-myc Bcl-2 mdm2 abl
TK-receptor
Ciclul celular transductie Factor de transcriere Inhiba apoptoza Inactiveaza p53 apoptoza
amplificare
amplificare mutatie Translocatie,a mplificare translocatie amplificare translocatie
Mamar,CCR
mamar Tumori solide Limfom Burkitt,CCR Limfom folicular sarcoame LMC
Genele supresoare
Pierderea functiei prin alterarea ambelor alele pierderea heterozigotiei Intervin in: a) reglarea ciclului celular : gena Rb1, p53, p16 b) reglarea transductiei semnalului : gena NF1 (17q), gena APC, DPC4, SMAD2, receptorul TGF-beta tip II c) controlul relatiei celula-celula : gena E caderina(16q) d) controlul apoptozei : p53 e) neclasificate: BRCA 1 (17q), BRCA2 (13q), VHL
GENERALITATI
Cancerele se pot dezvolta din aproape orice tesut din organism: Carcinoame- tesut epitelial Sarcoame- tesut mezenchimal:muscular, adipos Limfoame- tumori solide ale tesutului limfoid Leucemii- proliferari maligne ale limfocitelor sau a altor celule hematopoetice Celulele transformate -fenotipic diferite fata de cele normale- ar trebiu sa fie considerate de organism ca straine si in consecinta sa induca un raspuns imun antitumoral
Tumori maligne
sunt imprecis delimitate; nu exist un plan de delimitare ntre esuturile normale i cele tumorale; au suprafaa neregulat, prezint zone de necroz n centrul tumorii; au consisten dur; invadeaz i metastazeaz n situsuri de proliferare departe de esutul de origine difereniere sczut sau inexistent celule cu dimensiuni mari celule tinere cu mitoze atipice conin puine structuri specializate nucleoli proemineni raport supraunitar (nucleu/citoplasm) nuclei - hipercromie, hipercromazie pierderea inhibiiei de cretere dependent de densitatea celular
SUPRAVEGHEREA IMUNOLOGICA
Teorie aparuta in 1960 Se stie ca una din functiile importante ale imunitatii este capacitatea de aparare contra celulelor care poseda pe suprafata lor structuri diferite fata de cele normale, indiferent daca aceste structuri self alterate sunt consecinta unei infectii intracelulare, a imbatranirii sau a alterarii proteinelor ca urmare a unor mutatii genetice Conform acestei teorii imunitatea celulara mediata de limfocitele T, joaca un rol esential in controlul dezvoltarii tumorilor, deoarece disting selful de non-self Sistemul imun asigura astfel o stricta supraveghere, eliminand orice celula potential canceroasa, prevenind progresia la o tumora clinic manifesta
ANTIGENELE TUMORALE
Existenta antigenelor tumorale a putut fi demonstrata experimental prin transplantarea unor tumori induse chimic sau viral de la un animal la altul din aceeasi specie Induse chimic Induse viral Induse chimic sau de UV-au fost evidentiate doua tipuri de antigene Antigene de transplantare specifice tumorilorTSTA, Antigene asociate tumorilor- TAA, care nu sunt exprimate exclusiv de catre celulele canceroase
VIRUSURILE ADN
Exista mai multe familii de virusuri ADN implicate in dezvoltarea tumorilor experimentale si/sau umane: papova(virusurile papiloma, polioma si virusul simian SV40), adeno-la rozatoare- si herpes In marea majoritate a acestor tumori infectia virala este non-productiva, deoarece ADN-ul viral este integrat si mentinut indefinit in genomul celulei gazda pe care o transforma In nucleul, citoplasma sau pe membrana celulelor transformate se gasesc mai multe antigene proteice codificate viral, dar care nu sunt componente structurale ale particulelor de virus
VIRUSURILE ARN
Pot induce tumori fie rapid virusurile acut transformante, fie in timp mai indelungat virusuri transformante lent.
RETROVIRUSURILE ACUT TRANSFORMANTE Produc rapid transformarea celulelor normale in celule neoplazice Poseda anumite elemente genetice responsabile de aceasta actiune, denumite oncogene virale (v-onc) Transformarea maligna a celulei se produce prin transcrierea v-onc intr-un ARNm si apoi traducerea intr-o proteina-oncoproteina-.
alte afectiuni
Momonucleoza infectioasa Displazii epiteliale
Hepatite cr., ciroze Hepatite cr., ciroze Parapareza spastica SIDA Deficite imunitare
v. Epstein-Barr
Papilomavirus v. Hepatitic B
v. Hepatitic C
Retrovirusuri (HTLV-1,2) HIV CMV
MARKERI TUMORALI
Pe langa antigenele tumorale specifice, exista si alti constituenti celulari care apar tot sub numele de antigene tumorale, deoarece prin injectarea lor la alte specii genereaza producerea de anticorpi specifici Aceste molecule nu induc o reactie imuna la gazda tumorii Sunt utili pentru diagnosticul tumorilor maligne, aprecierea prognostica
MARKERI TUMORALI
Pot fi clasificati dupa locul unde se testeaza in solubili si celulari Unii se pot detasa de pe suprafata celulelor, fenomen frecvent intalnit, putand fi identificati si in circulatie, altii sunt componenti intracelulari secretati sau eliberati din tumora
MARKERI TUMORALI
Markeri solubili - detectati prin metode imunologice sensibile RIA sau ELISA produsi normali (hormoni, enzime, proteine, factori de crestere) substante oncofetale, carcinoembrionare (CEA, AFP) paraproteine, imunglobuline monoclonale (mieloame, limfoame) proteine sintetizate de oncogene sau mutante ale antioncogenelor componente ale membranelor celulare glicozilate anormal Markeri celulari constituenti prezenti in cantitati mari pe membranele celulelor canceroase si sunt utilizati in diagnosticul citologic si/sau histologic.
SUPRAVEGHEREA IMUNOLOGICA
Teorie aparuta in 1960 Se stie ca una din functiile importante ale imunitatii este capacitatea de aparare contra celulelor care poseda pe suprafata lor structuri diferite fata de cele normale, indiferent daca aceste structuri self alterate sunt consecinta unei infectii intracelulare, a imbatranirii sau a alterarii proteinelor ca urmare a unor mutatii genetice Conform acestei teorii imunitatea celulara mediata de limfocitele T, joaca un rol esential in controlul dezvoltarii tumorilor, deoarece disting selful de non-self Sistemul imun asigura astfel o stricta supraveghere, eliminand orice celula potential canceroasa, prevenind progresia la o tumora clinic manifesta
1.LIMFOCITELE T
LT helper pentru a se induce reactia antitumorala este esentiala activarea acestora activarea se produce in urma prezentarii antigenelor tumorale cuplate cu MCH cls II de pe celulele prezentatoare de antigen LT citotoxice recunosc antigenele atunci cand sunt prezentate cuplate cu MCH cls I Prezenta LT tumoral specifice a fost demonstrata I diferite tipuri de cancere se gasesc in infiltratul limfocitar intratumoral si in ganglionii limfatici sateliti LT imunologic active pot sa intre in interiorul tumorilor si au capacitatea de a impiedica cresterea si metastazarea acestora
2. CELULELE NK
Sunt capabile sa lizeze in vitro o mare varietate de tipuri tumorle din liniile de cultura Nu au receptori specifici pentru antigen, dar poseda mai multe grade de selectivitate sunt citotoxice fata de celulele tumorale sau infectate viral fata de celulele canceroase in functie de originea acestora manifesta grade diferite de citoliza sunt eficiente fata de celulele tumorale care nu exprima MCH cls I
5. ANTICORPI ANTI-TUMORALI
Pe baza reactivitatii lor po fi clasificati in 3 grupe: 1. Reactioneaza doar cu propria tumora (anticorpi fata de antigene unice) 2. Reactioneaza cu tumori inrudite 3. Reactioneaza cu antigene proprii distribuite larg atat pe celule normale cat si maligne Nu s-a putut demonstra ca acesti anticorpi au un rol protector, de regula nu sunt tumoral specifici Marea majoritate a celulelor cancerose sunt rezistente la activitatea citolitica a complementului isi repara rapid leziunile membranare provocate de acesta Pot masca antigenele de pe suprafata tumorilor factori blocanti, sustragandu-le astfel activitatii citotoxice a limfocitelor T efectoare facilitare imunologica
2. eliberarea i supravieuirea celulelor tumorale (emboli) n circulaie; 3. oprirea i aderarea embolilor tumorali la vasele de snge, n organe la distan; 4. extravazarea n esut adiacent i proliferarea celulelor tumorale; 5. expansiunea tumoral;