Anda di halaman 1dari 12

APOPTOSIS MEEKANISME DAN PATOGENISITAS MOLEKULER

Rajesh P. Rastogi, Richa and Rajeshwar P. Sinha Laboratorium Photobiology dan Mikrobiologi Molekuler, Pusat belajar lanjutan di Botany, Universitas Hindu Banaras, Varanasi-221005 India. Penulis : Dr. R.P. Sinha, Laboratorium Photobiology dan Mikrobiologi Molekuler, Pusat belajar lanjutan di Botany,Universitas Hindu Banaras, Varanasi221005 India

ABSTRAK Apoptosis dipicu oleh eksogen dan endogen rangsangan seperti radiasi ultraviolet, tekanan oksidatif, dan bahan kimia genotoksik merupakan fenomena penting dalam sistem biologi. Kerusakan DNA mengaktifkan dan menstabilkan p53 pada inti dan sitoplasma serta mengatur protein lain yang merangsang jalur apoptosis intrinsik dan ekstrinsik. Apoptosis adalah morfologisnya berbeda dari nekrosis dan kedua fenomena tergantung pada jenis, perkembangan tahap, lingkungan fisiologis jaringan dan sifat sinyal kematian. Berfungsinya jalur apoptosis dapat menyebabkan penyakit manusia seperti kanker, neurodegenerative dan gangguan autoimun. Baru-baru ini, senyawa apoptosis-inducing yang berhubungan dengan kesehatan manusia telah tercatat dapat mencegah tumor, perkembangan, dan terjadinya respon inflamasi selular. Obat photosensitizing bekerja pada photodynamic. Terapi untuk menginduksi apoptosis untuk pengobatan sel kanker dan non-kanker. ulasan ini menekankan mekanisme molekuler apoptosis, hubungan penyakit dan terapi tertentu yang terlibat dalam penghapusan sel-sel ganas. Kata kunci: apoptosis, obat apoptosis-inducing, nekrosis, patogenesis, terapi photodynamic, radiasi ultraviolet.

PENDAHULUAN Selain untuk penangkapan siklus sel dan perbaikan mesin sel-sel yang rusak, di mana kerusakan bisa diperbaiki, dapat menginduksi apoptosis (kematian

sel terprogram; PCD) respon yang sangat sel-spesifik dan bentuk yang paling umum dari kematian sel fisiologis dalam bentuk multiseluler. Konsep PCD pertama kali dikembangkan oleh para ahli biologi tanaman pada tahun 1920 (Jones, 2001). Dalam organisme uniseluler, mekanisme PCD kurang dipahami dibandingkan dengan metazoan, namun beberapa pekerja menganggap itu sebagai asal uniseluler dengan kemudian menjadi multiseluler hidup (Ameisen, 2002). Apoptosis memegang peranan penting dalam kelangsungan hidup organisme dan dianggap menjadi komponen penting berbagai proses termasuk pergantian sel normal, pengembangan yang tepat dan berfungsi sebagai sistem kekebalan tubuh, multiplikasi kromosom bermutasi, tergantung hormon atrofi, pengembangan embrio normal, penghapusan sel sehat dan pemeliharaan homeostasis sel (Reed & Tomaselli, 2000; Elmore,2007). Kerusakan DNA dan produksi lesi seperti siklobutana pirimidin dimer (CPDs), 6-4 photoproduk (6-4PPs) dan lesi tertentu lainnya (Sinha & Hader, 2002;. Kumari et al, 2008) sebagai akibat dari radiasi UV (UVR), radiasi pengionisasi (IR), tekanan oksidatif, replikasi atau rekombinasi kesalahan dari genotoxin lingkungan dan terapi adalah salah satu pokok memicu apoptosis (Nagata, 1997; Norbury & Zhivotovsky, 2004, Batista et al, 2009). UVR (kebanyakan UV-B, 280-315 nm) adalah salah satu karsinogen yang paling ampuh yang mempengaruhi proses kehidupan normal dari semua organisme mulai dari bakteri ke manusia (Hader & Sinha, 2005; Friedberg et al, 2006). Sebuah penekan tumor p53, rentan kerusakan DNA yang diinduksi apoptosis (DDIA) (Clarke et al., 1993) secara fungsional dilestarikan pada hewan multisel seperti Caenorhabditis elegans (Cep-1) ke manusia sel (Schumacher et al., 2001), tetapi ternyata hilang dari spesies uniseluler (Norbury & Zhivotovsky, 2004). Namun, relevansi dari transkripsi aktivasi dalam apoptosis p53 pada kanker manusia sangat kontroversial. Kakudo et al.(2005) telah menunjukkan bahwa mediasi p53 tidak memegang peran utama dalam p53 apoptosis. Studi tentang tikus fibroblast diperlakukan dengan dosis iradiasi UV yang berbeda dan juga mengungkapkan respon primer mediasi oleh p53 transkripsi aktivasi sebagai antiapoptotik sedangkan respon pro-apoptosis membutuhkant transkpripsi yang tidak bergantung pada mekanisme tambahan (Speidel et al., 2006). Umumnya sel tua yang resisten untuk apoptosis diinduksi oleh genotoksik.

Gambar 1: Program kematian sel di C. elegans dan mamalia menunjukkan kematian sel (dalam kotak), A (CEP-1/p53), B (Egl-1/BH3), C (Ced-9/Bcl-2), D (Ced-4/Apaf-1) dan E (Ced-3/Casp-9). Tampaknya apoptosis disinkronkan dan tergantung dari tindakan yang melibatkan aktivasi satu set sistein protease yang dikenal sebagai "caspases" dan kompleks kaskade yang menghubungkan rangsangan terhadap akhir dari kematian sel. Penyusunan Caspase (protease sistein) Caspases (c: mekanisme sistein protease, aspase, kemampuan untuk membelah setelah asam aspartat) adalah aspartat yang diarahkan oleh protease sistein yang memainkan peran penting dalam inisiasi dan pelaksanaan apoptosis atau PCD. Komponen dari mekanisme proteolitik, termasuk situs aktif dan residu Cys-Nya, dalam subunit besar, sementara aspartate (Asp) di situs P1 (P1Asp) dalam daerah luas. Baru-baru ini, telah ditemukan bahwa situs aktif terdiri dari lima loop (L1L4 dan 'L2) pada semua caspases. L1-L4 hadir pada satu monomer dan 'L2 pada monomer dekatnya. Semua dari empat loop bersama-sama menentukan spesifisitas urutan substrat dan situs aktif dari konformasi yang distabilkan oleh loop L2 dari monomer yang berdekatan (Yan & Shi, 2005). Caspases disintesis sebagai zymogens, di mana N-terminal prodomain diikuti oleh urutan yang besar dan selanjutnya subunit kecil. Kombinasi dari dua zymogens procaspase) mengandung dua subunit besar (homodimer) dan dua subunit kecil (heterodimer) dilipat menjadi tabung padat yang memiliki enam-stranded -sheet diapit oleh lima heliks.

Gambar 2: ilustrasi Grafik yang menunjukkan kumpulan protease inisiator mamalia (procaspases) yang memiliki CARD (misalnya caspase-2 dan 3) atau dua DEDs (misalnya caspase-8) yang berhubungan dengan panjang prodomain. Pembelahan proteolitik (ditunjukkan oleh panah) berlangsung pada situs tertentu selama produksi enzim aktif. Situs aktif caspase yang ditentukan oleh empat loop (L1-4). Bentuk monomer dari caspases umumnya dibentuk oleh dua subunit yaitu besar (~ 17-21 kDa) dan kecil (~ 10-13k Da) subunit.

Gambar 3: pandangan diagramatik dari inisiator-8 procaspase aktivasi. Para zymogens dari procaspase inisiator sebagai monomer ditekan. Prodomain caspase-8 terdiri dari dua DED. Subunit besar dan subunit kecil ditunjukkan oleh

'L' dan 'S' masing-masing. Dimerisasi unit monomer dari caspase ke caspase dimer aktif karena aktivasi proteolitik mereka. Caspase aktif dimer memiliki dua aktif-situs yang konformasi kekal di semua caspases. Pengaktifan Umumnya, caspases terjadi pada sel-sel tidak aktif (procaspase) dan sekali diaktifkan dapat memicu caspases lainnya untuk amplifikasi sinyal apoptosis jalur diikuti oleh kematian sel karena mereka proteolitik aktivitas. Caspases secara luas dinyatakan dalam suatu proenzyme aktif (zymogens)yang terbentuk di sebagian besar sel dan dirangsang oleh mekanisme autoproteolytic atau oleh protease lainnya dan sekali diaktifkan dapat mengaktifkan procaspases lainnya yang dapat memperkuat sinyal apoptosis dan dengan demikian menyebabkan kematian sel yang cepat. 'Inflamasi' Istilah ini dikenal sebagai caspase-1 utama substrat yang diakui sebagai proIL-1 (interleukin-1) dan proIL-18, dua sitokin terkait yang berperan penting dalam inflamasi. Yang spesifikadalah substrat tikus caspase-11 dan caspase-12 dan manusia caspase-4 dan caspase-5 yang belum diketahui, maka fungsi spesifik dari caspases masih menjadi masalah terbuka. Namun, Martinon & Tschopp (2007) telah mencoba untuk membahas peran caspase saat ini. Telah ditemukan bahwa caspase-11 mengatur apoptosis dan pematangan sitokin, caspase-12 mengintervensi endoplasma khusus apoptosis dan sitotoksisitas oleh amiloid-. Gen untuk caspase 12 ditemukan pada kromosom 11 dimanusia dalam lokus dengan inflamasi lainnya dari caspases (Fischer et al., 2002). Baru-baru ini, telah diamati bahwa inflamasi caspases sangat penting dalam pro inflamasi mikro dan mempengaruhi kematian sel epitel meningkat di jaringan target sindrom Sjogren(SJS) sebelum terjadi serangan penyakit (Bulosan et al.,2009). Mekanisme Apoptosis Jalur apoptosis sangat rumit, di mana peristiwa molekuler (Gambar 5). Terutama dua jenis apoptosis jalur seperti intrinsik dan ekstrinsik (atau reseptor kematian) telah dijelaskan dengan baik yang melibatkan sejumlah protein (Tabel 2).

Gambar 5: Sebuah jalur umum dari kerusakan DNA yang diinduksi apoptosis dimediasi p53 dari berbagai DNA. Sinyal dapat dirusak oleh ATM / ATR dan CHK2 menyebabkan akumulasi p53 dengan mengganggu MDM 2-p53, interaksi yang menghambat fungsi anti-apoptosis-2 Bcl dari protein dan merangsang proapoptotic BH3-satunya serta multidomain Bcl-2 protein. Bax / Bak bentuk oligomer pada permukaan mitokondria luar melalui sitokrom-C, SMAC / DIABLO, Omi/HtrA2 dari ruang dalam mitokondria di sitosol, dimana sitokrom c (CYT-c) mengikat Apaf-1 dan memicu pembentukan apoptosome di dATP / ATP tergantung cara mengaktifkan Casp-9. Smac / DIABLO, Omi/HtrA2 blok berfungsi dalam penghambatan caspase protein keluarga IAP (misalnya, survivin) dan mempromosikan aktivasi hilir Casp-3/7 oleh pembelahan proteolitik dan perubahan konformasi dari prekursor procaspases yang menyebabkan kematian sel. p53 jalur bebas menginduksi pos pemeriksaan kinase-2 dimediasi sinyal dari E2f-1 terhadap pro-apoptosis gen dari target encoding p73 dan procaspases. AIF & Endo-G lepas dari mitokondria juga dapat menyebabkan kematian sel dengan fragmentasi DNA. Pertanyaan mengenai rincian molekul aksi Casp-2 (terlibat dalam permeabilization mitokondria) dan IAP tidak dimengerti dengan baik. Retikulum Endoplasma (RE ) menginduksi apoptosis baik melalui aktivasi langsung Bax / Bak atau melalui p53. Kerusakan ke UGD dapat melepaskan Ca2+ yang juga dapat mempromosikan apoptosis. Selain itu, UV-B baik secara langsung atau melalui merusak DNA nuklir, mengaktifkan reseptor kematian (misalnya, Fas, TNF-R) pada permukaan sel dengan upregulation kematian ligan. UVR juga dapat mengaktifkan reseptor kematian dengan cara ligan-independen induksi dan trimerisasi reseptor kematian terhadap sinyal kematian melalui intra sitoplasma. Fas terkait kematian domain (FADD) dan mempromosikan apoptosis baik secara langsung atau melalui cyto-c dari mitokondria.

Jalur Apoptosis Ekstrinsik Peningkatan protein p53 terdeteksi dalam keratinosit manusia setelah radiasi UV (Henseleit et al., 1997). Pencahayaan keratinosit manusia normal terhadap radiasi UV menginduksi apoptosis jalur ekstrinsik, yang diprakarsai oleh permukaan sel kematian reseptor, seperti TNF1 reseptor (P55 atau CD120a), Fas (CD95/APO-1), DR3 (Apo3 atau WSL1), DR4 (TRAIL-R1) dan DR5 (TRAILR2) (Haupt et al, 2003;. Yan & Shi, 2005, Elmore, 2007). Pengaktifan reseptor kematian diikuti oleh pembentukan sinyal kematian yang merangsang jalur kompleks (DISC), yang terdiri dari FADD molekul adaptor (Fasassociated Kematian domain) dan caspase-8 (Boldin et al., 1996). Naik et al. (2007) telah mengungkapkan bahwa radiasi UV memicu apoptosis kulit keratinosit terutama melalui BH3-satunya protein Noxa. Assefa et al. (2000) telah menunjukkan bahwa p38 MAPK jalur apoptosis melalui UV-B iradiasi dengan menginduksi mitokondria sitokrom-c ke sitosol, yang diikuti oleh procaspase-3 aktivasi. Ini juga telah ditemukan bahwa c-Jun N-terminal kinase1 (JNK-1) memegang peranan penting dalam UV-induced Kematian sel apoptosis (Katagiri et al., 2006a). Karsinoma sel skuamosa antigen (SCCA) yang dimiliki oleh superfamili serpin (SCCA1 & SCCA2) dikenal pada manusia (Schneider et al, 1995.) Diregulasi pada epidermis atas kulit setelah iradiasi UV (Katagiri et al., 2006b). Selanjutnya, UV-induced apoptosis menurun secara signifikan saat SCCA diekspresikan, menyarankan bahwa SCCA1 mengikat JNK-1 untuk memainkan pelindung terhadap peran sinar UV dalam keratinosit oleh JNK menekan. Baru-baru ini dan Wang Li (2006) telah menemukan bahwa ING3, tumor penindas sebuah protein berlokasi di inti, memainkan peran penting dalam UVinduced apoptosis melalui Fas modulasi, mengakibatkan aktivasi Fas/Caspase- 8 jalur diikuti oleh caspase cascades aktivasi melalui pembelahan Bid. Keterlibatan Caspase-10 dan FLICE-seperti protein penghambat (FLIP) juga telah ditemukan terlibat dalam reseptorkematian-dimediasi apoptosis (Juo et al.,1998; Kischkel et al, 2001;. Wang et al,.2001), namun ada ketidaksepakatan tentang kemampuan caspase-10 secara fungsional alternatif untuk caspase-8 dalam kematian-reseptor sinyal. FLIP adalah caspase-8 homolog dengan perbedaan yang signifikan tertentu dan pada konsentrasi rendah ditunjukkan untuk meningkatkanFas-induced caspase-8 aktivasi di DISC, kemungkinan besar melalui heterodimerization, meskipun pada konsentrasi yang lebih tinggi FLIP menghambat caspase-8 aktivasi (Chang et al, 2002;. Micheau et al, 2002.).

Jalur Apoptosis Intrinsik Kerusakan DNA berikut dapat meningkatkan tingkat Bax atau penurunan tingkat Bcl-2 terhadap permeabilitas mitokondria untuk melepaskan faktor proapoptosis, seperti sitokrom-c yang memicu aktivasi dari procaspase-9, diikuti oleh efektor apoptosis (Crompton, 2000). Baru-baru ini, telah ditemukan bahwa dalam respon terhadap kerusakan DNA, aktivasi caspase-2 diperlukan sebelum permeabilitas mitokondria dan pelepasan sitokrom-c (Guo et al, 2002;. Lassus et al,.2002, Vakifahmetoglu et al, 2006). Pengaktifan caspase-2 mungkin terjadi tanpa proses dari molekul prekursor. Namun, oligomerisasi merupakan langkah penting untuk caspase-2 aktivasi (Norbury & Zhivotovsky, 2004). Cyclin-D3 dan caspase-2 dalam sel manusia berpotensi menginduksi apoptosis, dibandingkan dengan caspase-2 saja, yang menunjukkan keterlibatan cyclin-D3 di caspase-2 aktivasi (Mendelsohn et al., 2002). setelah melepaskan sitokrom-c, ia mengikat apoptosis protease activating factor (Apaf-1) dan bentuk a 7-rentang simetris kompleks aktif 'Apoptosome' dalam nukleotida dATP / ATP tergantung cara (Zou et al., 1999). Apoptosome kemudian meletakkan procaspase-9 ke daerah pusat untuk membentuk aktif holoenzyme, yang selanjutnya mengaktifkan hilir algojo caspases, seperti caspase-3/7 yang mengarah ke PCD (Jiang & Wang, 2004). Telah ditemukan bahwa dalam sel mamalia, aktivitas caspase juga dirangsang oleh salah satu mitokondria pro-apoptosis protein SMAC / Diablo, dan Omi/HtrA2, yang mempromosikan apoptosis sebagai pengganggu aksi inhibitor apoptosis (IAP) keluarga protein (Survivin) (Verhagen et al, 2002; Song et al, 2003). Meskipun penghambatan apoptosis melalui IAP tidak umum, seperti survivin yang tidak dapat mencegah induksi apoptosis dalam sel kanker ovarium oleh SMAC (McNeish et al, 2005.). Selain caspase aktivator protein, beberapa molekul lain yang tidak terkait dengan caspase aktivasi seperti AIF (apoptosis pendorong faktor) (Susin et al., 1999), dan Endo G (G endonuklease) (Li et al., 2001), juga telah ditemukan dari mitokondria yang menyebabkan apoptosis oleh DNA fragmentasi dan selanjutnya kromosom kondensasi. Kehadiran enzim apoptosis seperti paracaspase (pada bakteri), metacaspase (dalam tanaman / jamur) dan caspases (pada hewan) (Uren et al. 2000) dianggap sangat dilestarikan di taksa (Aravind et al., 2001), meskipun kehadiran regulator hewan kematian sel, seperti Bcl-2 keluarga dan p53 dalam semua kehidupan bentuk masih di perdebatkan. Selain itu, mitokondria yang memainkan peran sentral dalam hewan jalur apoptosis, perannya pada tumbuhan dan protista tidak jelas (Franklin et al.2006).

Apoptosis vs nekrosis Apoptosis dan nekrosis (sel kematian, ACD) adalah dua independen, sequencing serta proses simultan (Zeiss, 2003) yang dapat disebabkan oleh beberapa rangsangan seperti suhu tinggi, radiasi UV, pengion radiasi, stres oksidatif dan sitotoksik obat antikanker. Apoptosis adalah sinkronisasi dan proses yang melibatkan aktivasi satu set protease sistein (caspases) dan kompleks kaskade kematian sel sementara dengan cara nekrosis tidak melibatkan gen ekspresi dan di dorong proses eksternal pasif yang hasilnya setelah kematian sel tidak ada keterlibatan dari metabolit. Proses morfologis apoptosis berbeda dari nekrosis dalam banyak karakteristik seperti sebagai sel penyusutan, kondensasi sitoplasma, DNA fragmentasi, kromatin kondensasi, fragmentasi nuklir dan pembentukan badan apoptosis sedangkan nekrosis melibatkan hilangnya integritas membran, sel pembengkakan, pembentukan vakuola sitoplasma, retikulum endoplasma bengkak, pecahnya mitokondria, lisosom, lisis dan pengeluaran isi sitoplasma ke jaringan sekitarnya (Majno & Joris, 1995, Trump et al, 1997.Chamond et al, 1999.) Menyebabkan reaksi inflamasi apoptosis sel (Kurosaka et al., 2003) (Gambar 6).

Gambar 6: ilustrasi diagramatik yang menunjukkan morfologi apoptosis dan nekrosis. Kematian sel dengan apoptosis adalah normal dan energi (ATP) tergantung jalur karena disebabkan oleh jumlah endogen serta sebagai rangsangan eksogen. Selama apoptosis, penurunan volume sel, perubahan kromatin

kondensasi dan fragmentasi diikuti oleh kerusakan sel utuh dan membran nuklir terjadi. Hasil pembentukan kecil terfragmentasi dari badan apoptosis dari isi sitoplasma yang dikelilingi oleh membran sel yang dikeluarkan oleh proses fagositosis dalam lingkungan ekstraseluler yang menghindari reaksi inflamasi. Nekrosis adalah proses tidak biasa dan proses yang tidak diinginkan yang disebabkan oleh cedera sel eksternal oleh sejumlah rangsangan. Sekarang ditandai dengan peningkatan volume sel diikuti oleh pembesaran organel sel termasuk inti, hilangnya membran integritas dan pelepasan isi sel yang terdiri dari enzim tertentu seperti hidrolisis yang mempengaruhi sel-sel yang mengarah ke reaksi inflamasi dalam jaringan yang berdekatan. Gangguan fungsi apoptosis dan patogenesis Apoptosis atau rusaknya apoptosis individu mungkin menyebabkan penyakit bagi beberapa manusia seperti kanker, neurodegeneratif serta beberapa jenis gangguan autoimun (Barr & Tomei, 1994; Thompson, 1995; Chun et al, 2002). Ditemukan bahwa kematian sel dan regulasi tidak kuatnya aktivitas caspase berhubungan dengan penyakit tertentu seperti penyakit Alzheimer. Mutasi pada Fas dan Fas ligan(Fas-L) pada manusia dapat menyebabkan gangguan kekebalan autoimun seperti lymphoproliferative syndrome (ALPS), kemiripan dari lymphoproliferation murine (lpr) dan gangguan lymphoproliferative umum (hoU) (Jiang & Wang, 2004), penyakit Parkinson dan penyakit Huntington. Pentingnya apoptosis pada sistem biologi Apoptosis (atau PCD) adalah bentuk kematian sel dari sel yang berlebihan, terinfeksi, luka atau cacat sel selama masa hidup normal di berbagai sistem biologi yang merupakan hal penting dalam mempertahankan homeostasis dalam organisme multisel. Sekarang biasanya terlibat dalam embriogenesis, metamorfosis, sistem kekebalan dan perbaikan jaringan dewasa normal serta gangguan patologis Umumnya sel-sel kanker sendiri lebih rentan untuk menjalani apoptosis dan pemahaman molekuler yang mengatur apoptosis akan membantu dalam menyelidiki kemoterapi kanker novel (Bailey et al.2005) yang pada gilirannya akan menawarkan peluang baru untuk penemuan dan pengembangan obat (Alam, 2003). seperti kanker, autoimun dan penyakit degeneratif. Stimulasi dari cacat jalur p53 telah disarankan sebagai potensi terapi untuk kanker (Wenet al, 2003.). Sejumlah besar nongenotoxic senyawa seperti Nutlin-3 (Vassilev et al, 2004.), RITA (reaktivasi p53 dan induksi apoptosis. Beberapa senyawa seperti Eksotoksin-A (ETA) (Christopher et al, 2004;. Chang & Kwon,2007), Isokotomolide-A (IKA) (Chen et al.2007), Ellipticines (Stiborova et al., 2006), MDPTQ (Shenoy et al, 2007.) Baru-baru ini telah diidentifikasi sebagai

apoptosis ampuh senyawa induser, yang mungkin berguna untuk antikanker terapi. sel tumor) (Issaeva et al.2004). Beberapa studi terbaru telah mengungkapkan sejumlah bahan sebagai obat antikanker sintetik yang bertindak melalui induksi apoptosis untuk mencegah tumor, kemajuan dan terjadinya respon inflamasi selular selain nekrosis (Nicholson, 2000). Terapi antikanker dapat menyebabkan apoptosis serta kematian sel autophagic. Namun, ada sedikit informasi tentang hubungan antara autophagy dan apoptosis, namun baru-baru ini telah ditunjukkan bahwa autophagy gene5 (Atg5) dapat mengikat Bcl-XL dan menginduksi apoptosis, yang menunjukkan bahwa apoptosis dan autophagy bisa menginterkoneksi interaksi molekul antara Atg dan Bcl-2 protein keluarga (Yousefi & Simon, 2007). UV-induced jalur apoptosis dapat membantu dalam modulasi kerentanan sel untuk menjalani apoptosis baik untuk meningkatkan efisiensi pengobatan kanker atau menghindari yang tidak diinginkan seperti kematian sel normal (Assefa et al., 2005). Dari beberapa tahun terakhir photosensitizing, obat tertentu yang sedang digunakan untuk menginduksi apoptosis untuk pengobatan kanker dan non-kanker atau abnormal sel (Dougherty, 1993; Oleinick et al, 2002 ; Zawacka-pankau et al, 2008). Yang disebut sebagai terapi photodynamic (PDT) diinduksi apoptosis. Kebanyakan photosensitizers untuk PDT adalah produsen efisien reaktif oksigen spesies (ROS) seperti oksigen singlet yang merupakan mekanisme yang dominan untuk PDT-induced apoptosis pada sel dan jaringan (Oleinick et al., 2002). Dalam banyak kasus PDT sangat efisien dalam menginduksi apoptosis meskipun dapat menginduksi apoptosis atau nekrosis atau keduanya (Oleinick et al., 2002). Sejumlah photosensitizers seperti photofrin, benzoporphyrins, hypericin, m-tetrahydroxyphenylchlorin (mTHPC atau Foscan), porfirin, hematoporhyrins (Hp), protoporphyrin IX (PpIX), benzoporphyrin derivatif (BPD), benzil ester 5-ALA dan lainnya. KESIMPULAN Apoptosis adalah fenomena sangat rumit, peristiwa molekuler dilakukan dengan dua jenis jalur seperti intrinsik dan ekstrinsik yang melibatkan aktivasi set protease sistein yang dikenal sebagai "caspases". Proses kematian sel dengan cara apoptosis (PCD) dan nekrosis (ACD) disertai oleh sejumlah morfologi dan metabolismenya. Apoptosis memainkan peran penting dalam kelangsungan hidup dengan mempertahankan homeostasis dalam organisme multisel serta dalam pengelolaan banyak penyakit, karena gangguan fungsi jalur apoptosis dapat menyebabkan beberapa penyakit bagi manusia seperti kanker, neurodegenerative serta beberapa jenis gangguan autoimun. Saat ini, sejumlah besar senyawa sintetik serta senyawa alami telah ditemukan efek farmakologinya sangat efektif terhadap penyakit tertentu.

Menginduksi apoptosis melalui target sel-sel seperti sel-sel kanker. Pengembangan senyawa obat baru berdasarkan pada infleksi apoptosis. Sampai saat ini, mekanisme dasar apoptosis telah dibentuk, namun implikasi untuk tujuan terapeutik masih harus dikerjakan.