1.1.

Anatomia si fiziologia stomacului

Stomacul poate fi impartit in 4 regiuni anatomice : fundul stomacului (fornix), corpul, antrul si pilorul (canalul piloric care se termina cu orificul piloric). Stomacul proximal contractii care determina evacuarea lichidelor. Contractiile stomacului presiuni continutului deplaseaza stomacul Antrul evacuarea solide. Suprafata mucoasei stomacale este acoperita de celule epiteliale cilindrice care are rol secretor. Mucoasa gastrica are numeroase cute la suprafata carora se afla orificii (foveole) in care se deschid glandele gastrice. Celulele pricipale ale fundului stomacului secreta pepsinogen celulele marginale (parietale) secreta acid clorhidric celulele mucoase secreta mucus celulele ! secreta gastrita. Mucusul este alcatuit din galactoza, "#acetilglucozamina si fructoza. $l prote%eaza mucoasa gastrita fata de autodigestia prin pepsina si acid clorhidric. Se regenereaza continuu turnoverul de la producere la digestie fiind de 4#& ore. Secretia gastrica este influentata de alimente. 'a un adult aportul zilnic de alimente si apa este de (#4 )g, la care se adauga & litri de lichide de saliva, suc gastric, suc pancreatic etc. Activitatea secretorie incepe cu o faza cefalica, initiata de gindul la mincare, mirosul si gustul acesteia. "ervul vad stimuleaza celulele parietale care cresc productia de gastrina. *n faza gastrica a secretieti stimulata direct de alimente si de distenita stomacala produsa de continutul stomaca, dupa digestia proteinelor si inhi+area secretiei de gastrina, p,#ul stomacal creste, cu exceptia antrului. *n general p,#ul gastric este de cca -,.. Alimentele il cresc intre ( si &, insa alimentele ca laptele il pot creste fundului exercita asupra pe care il spre distal. regleaza materiilor produce succesive

chiar si peste p,/0. 1alori medii zilnice s#au gasit de cca p,/2,3 dar valori mai mici medii zilnice se gasesc in antru (p,/-,4). Motilitatea gastrica este asigurata de musculatura stomacului. $a este compusa din muschi longitudinali, circulari si o+lici. Motilitatea gastrica pe stomacul gol, este caracterizata de patru faze. $le se repeta tot la 2 ore pina la ingerarea de alimente. *n faza intii, exista o perioada de liniste cu durata de 45#05 min, cu rare contractii. 6aza a doua, cu durata asemanatoare, consta in contractii intermitente care cresc gradat in intensitate si frecventa pe masura ce faza inainteaza in timp. 6aza a treia, este scurta dar intensa, cu contractii regulate care dureaza 4#0 min. *n aceasta faza se elimina alimentele solide si fragmentele nedigerate. 6aza a patra este o perioada scurta de tranzitie catre faza intii, linistita. Alimentele influenteaza motilitatea gastrica. Stomacul gol are un volum de cca &5 ml care creste pina la - litru cind este plin. Stomacul evacueaza trei componenti diferiti ai alimentelor: lichid, solid digera+il si solid nedigera+il, cu viteze diferite. 7impul de in%umatatire al evacuarii continutului stomacal pentru cele trei tipuri de componenti alimentari (lichid, solid digera+il si solid nedigera+il) este de cca (583 minute, -&48-- minute, respectiv (#4 ore. *n timp ce lichidele sunt evacuate prin presiunea contractiilor lente ale stomacului proximal, antrul este responsa+il de micsorarea marimii particulelor digera+ile si deplasarea lor spre duoden. 9articulele mai mari sunt retropropulsate in antru de unde vor fi deplasate dupa micsoarea marimii, din nou in duoden cu urmatoarea unda peristaltica. $vacuarea gastrica este influentata de diferiti factori. Cel mai important factor de reglare a evacuarii continutului gastric este compozitia chimului gastric. $vacuarea solutiilor neutre, izoosmotice, necalorigene, este rapida. Cresterea aciditatii, osmolaritatii si a valorii calorice, scade viteza de evacuare gastrica. Concentratii similare calorice ale grasimilor, glucidelor si proteinelor produc aceeasi viteza de evacuare gastrica. Micsorarea vitezei de evacuare gastrica este produsa de acizii grasi, mono si digliceride. 'ichidele la temperatura corpului parasesc stomacul mai rapid dechid cele mai calde sau mai reci. 1olumele mai mari de lichide sunt evacuate mai rapid decit volumele mai mici. 6emeile au o viteza de evacuare gastrica mai mica decit +ar+atii.

1.2 .Comportamentul produselor medicamentoase in stomac

A+sor+tia su+stantelor medicamentoase din produsele farmaceutice care au a%uns in stomac depinde in mare masura de prezenta alimentelor in stomac deoarece acestea determina variatii semnificative in motilitatea gastrica si viteza de evacuare a continutului stomacal in intestit. *nfluenta

alimentelor asupra unei forme farmaceutice particulare este dificil de prevazut, deoarece alimentele pot intirzia, creste sau micsora a+sor+tia su+stantelor medicamentoase. Medicamentele lichide se elimina din stomac in cca - ora. Studiul s#a efectuat cu -5#25 ml dintr#un medicament lichid antiacid sau anti#reflux administrat pe stomacul gol. :aca se administreaza un prinz cu (5 min inaintea administrarii formularii mentionate mai sus, rezidenta gastrica poate creste pina la mai mult de 2 ore. Administrarea pe stomacul gol de doze unitare su+ forma de comprimate sau capsule care nu se dezagrega in stomac, sufera din partea acestuia tratamentul fata de materiale nedigera+ile, fara valoare calorica, iar rezidenta lor gastrica este varia+ila, intre & min si ( ore. :aca medicamentele administrate in doze unitare se administreaza cu un prinz usor (-&55);) evacuarea gastrica devine mai previzi+ila si are loc in 2#( ore. :aca medicamentul se administreaza cu un prinz consistent ((055 );) poate ramine in stomac pina la -2 ore. <n comprimat cu invelis enterosolu+il va prezenta in acest caz o eliminare extrem de intirziata. 9rodusele medicametoase su+ forma de microparticule (pelete, microsfere) se elimina su+ forma unor serii de +olusuri. 9eletele se vor evacua mai lent in prezenta alimentelor. Chimul gastric se elimina in duoden intr#un mod care asigura o incarcare calorica constanta, ceea ce exprica intirzierea eli+erarii peletelor incorporate intr#o masa mare de alimente. $vacuarea peletelor depinde de diametrul, densitatea si viscozitatea continutului stomacal. 9eletele cu diametrul intre -#& mm se elimina cel mai rapid. 9eletele cu densitatea diferita de - se elimina mai lent, deoarece particulele mai usoare floteaza, iar cele mai grele se depun si ies din curentul central apos. Cresterea viscozitatii continutului stomacal micsoreaza viteza de evacuare, datorita unei aderente sau depuneri la +aza stomacului. <n studiu cu pelete administrate cu un prinz usor s#au evacuat in 2 ore, in timp ce atunci cind s#au administrat cu un prinz consistent evacuarea s#a prelungit pina la 4 ore.

$vacuarea medicamentelor din stomac depinde =i de modul >n care acestea se dezagreg? =i se disperseaz? >n stomac. Administrarea de comprimate face ca ele s? se orienteze spre marea cur+ur? a stomacului. Aceasta explic? =i prezen@a unor eroziuni la acest nivel >n cazul >n care

su+stan@ele medicamentoase sunt iritante (antiinflamatoare nesteroidiene). <lcerul peptic se formeaz? la nivelul cur+urii mici. :up? administrarea de capsule gelatinoase tari, al c?ror con@inut >l reprezint? de o+icei granule cu su+stan@a medicamentoas?, o pul+ere, sau un vehicul lipofil >n care s#a dispersat su+stan@a medicamentoas?, con@inutul acestora r?mAne >n general aglomerat =i se elimin? ca un +olus, dac? administrarea medicamentului se face pe stomacul gol. :ac? administrarea

se face cu alimente, dispersarea particulelor componente este mai mare, mai ales dac? alimentele administrate sunt lichide.

:e aceea este important? instruirea pacien@ilor s?#=i administreze medicamentul cu alimente, dar era neclar dac? aceasta s? se fac? >nainte, >n timpul sau dup? administrarea alimentelor. Administrarea de microsfere cu un prAnz consistent ((055 );) >nainte, >n timpul sau dup? administrarea de alimente, a ar?tat c?: atunci cAnd peletele s#au administrat >naintea alimentelor ele s#au evacuat cel mai rapid =i >ntr#o manier? exponen@ial? administrarea >n timpul sau dup? administrarea alimentelor a dus la tendin@a peletelor de a r?mAne >n %um?tatea superioar? a stomacului, evacuarea a fost liniar? cu timpul, iar timpul de >n%um?t?@ire a evacu?rii a fost de (#4 ore (0). :up? administrarea de capsule gelatinoase moi (perle) dezagregarea lor >ncepe >n cAteva minute. :ar timpul de dezagregare poate fi varia+il =i >n general prelungit dac? administrarea capsulelor se face >mpreun? cu alimente. :ezagregarea are loc >ns? totdeauna dup? ce ele au a%uns >n pilor, dup? ce au p?r?sit stomacul. 6ormele farmaceutice cu dizolvare rapid? (o+@inute prin liofiiizarea unor solu@ii medicamentoase =i compactarea pu@in dens? a liofilizatului >n comprimate) pot s? prezinte un grad de adeziune de esofag sau >n partea superioar? a stomacului,

spre deose+ire de formele farmaceutice conven@ionale cu dezagregare rapid? (comprimate) care se disperseaz? >n %um?tatea inferioar? a stomacului. >n unele cazuri se urm?re=te o a+sor+@ie prelungit? la nivelul stomacului, ceea ce reclam? o prelungire a timpului de =edere >n stomac. Acest o+iectiv poate fi atins prin procedee diferite. 6orme farmaceutice cu reten@ie gastric? prelungit? pot fi cele care asigur? flotarea pe con@inutul gastric fluid. Acest o+iectiv este avanta%os pentru produsele care con@in su+stan@e medicamentoase acizi sla+i solu+ili >n ap?. S#au preparat astfel de forme farmaceutice, capsule sau comprimate cu un con@inut de polimeri hidrodispersa+ili cu densitate mai mic? decAt apa =i care se >m+i+? =i floteaz? >n stomac (alginat de sodiu, hidroxipropilmetilceluloz? etc.). >ntrucAt simpla flotare nu garanteaz? remanen@a gastric?, >n lipsa +ioadeziunii, >ntArzierea evacu?rii gastrice este posi+il? doar dup? administrarea acestor preparate >n prezen@a alimentelor. $vacuarea gastric? a acestor forme farmaceutice unitare, flota+ile sau ne#flota+ile se face dup? cca. 2 ore la su+iec@ii la care s#au administrat pe stomacul gol, dar dup? cca. 4 ore dac? administrarea lor s#a f?cut >mpreun? cu alimente.

Capsulele flota+ile r?mAn >n stomac atAta vreme cAt alimentele sunt prezente >n stomac. Administrate pe stomacul gol r?mAn su+ 2 ore >n stomac >n timp ce cu un prAnz evacuarea lor poate >ntArzia pAn? la -2 ore (3#4). Administrarea de -5 ml a unui lichid anti#reflux (!aviscon lichid) pe stomacul gol s#a evacuat >n cca. 25 minute administrarea sa cu (5 minute >naintea unui prAnz u=or, a prelungit =ederea >n stomac peste ( ore (2). Studii de +iodisponi+ilitate a oxprenololului din comprimate flota+ile cu oxprenolol administrate pe stomacul gol la voluntari s?n?to=i a condus la niveluri medicamentoase plasmatice asem?n?toare cu cele o+@inute dup? administrarea unor comprimate cu oxprenolol cu cedare rapid?. >n schim+ dac? administrarea comprimatelor flota+ile s#a f?cut cu alimente, +iodisponi+ilitatea oxprenololului a fost crescut? semnificativ (-4,-&). Sistemele farmaceutice gonfla+ile reprezint? o alt? modalitate de a cre=te reziden@a gastric?. Acest fapt se poate realiza prin aceea c? prin >m+i+are =i umflare diametrul lor crescut nu le permite s? treac? prin pilor. 6ormele farmaceutice +ioadezive reprezint? o alt? modalitate

de cre=tere a reziden@ei gastrice, prin aderen@a polimerilor din compozi@ia lor de suprafa@a epiteliului tractului gastrointestinal. Bioadeziunea se efectueaz? prin leg?turi de hidrogen =i electrostatice >ntre polimer =i mucoas?. ,idratarea rapid? favorizeaz? adeziunea. <n astfel de studiu a utifizat microsfere +ioadezive de gelatin? cu un con@inut de acid poliacrilic, cunoscut pentru propriet?@ile sale adezive de mucoase. Su+stan@a medicamentoas? >ncorporat? a fost clorhidratul de oxprenolol. Microsferele administrate intragastric la =o+olani au ar?tat o eliminare conform unei cinetici de ordinul >ntAi, dar mai prelungit? >n cazul prezen@ei acidului poliacrilic >n microsfere decAt >n a+sen@a lui. :e asemenea, remanen@a prelungit? pe diferite por@iuni ale intestinului su+@ire a dovedit capacitatea +ioadeziv? a acestui sistem farmaceutic. :up? administrarea unor capsule cu microsfere +ioadezive con@inAnd oxprenolol la su+iec@i umani voluntari, compara@ie >ntr#un cu studiu forme pilot, a demonstrat o +iodisponi+ilitate mai mare =i un efect prelungit >n farmaceutice conven@ionale (comprimate) cu cedare imediat? (--#-(). *n concluzie, prezen@a alimentelor >n stomac poate influen@a p,, vAscozitatea, volumul con@inutului stomacal =i

implicit

dezagregarea,

distri+uirea

medicamentului

=i

dizolvarea su+stan@ei medicamentoase precum =i a+sor+@ia sa. 9rodusele medicamentoase care se administreaz? >n doze unitare, pe stomacul gol au un timp de =edere >n stomac extrem de varia+il, de la cAteva minute la ( ore. 6ormele unitare mari (comprimate, dra%euri) administrate pe stomacul gol prezint? o mare varia+ilitate a evacu?rii gastrice, care cre=te =i mai mult la formele enterosolu+ile. :eci evacuarea gastric? a medicamentelor administrate pe stomacul gol pare a fi varia+il?. >n schim+, administrarea dozelor unitare cu un prAnz u=or (-&55 );) poate face ca evacuarea gastric? s? fie mult mai reproducti+il?. M?rimea prAnzului =i valoarea sa caloric? pot influen@a evacuarea gastric? a medicamentelor, prin prelungirea sa =i pot determina diferen@e >n +iodisponi+ilitate. 1.Absorbtia substantelor medicamentoase in stomac Stomacul are rolul de a p?stra temporar alimentele pe care le eli+ereaz? treptat >n duoden. Medicamentele se a+sor+ >ntr# o foarte mic? m?sur? >n stomac. Motilitatea stomacal? %oac? un rol important >n evacuarea con@inutului c?tre intestinul

su+@ire, unde este locul principal pentru a+sor+@ia >n circula@ia general?. Alimentele influen@eaz? viteza evacu?rii con@inutului stomacal =i totodat? =i a medicamentelor, a c?ror a+sor+@ie poate fi varia+il? printre indivizi precum =i la acela=i individ. :up? administrarea peroral? a medicamentelor (per os, prin >nghi@ire), acestea a%ung prin esofag >n stomac. 7ranzitul esofagian ofer? un timp de contact foarte scurt a medicamentului cu @esutul esofagian, >ncAt nu se poate vor+i de o a+sor+@ie a su+stan@ei medicamentoase. >n schim+, anumite medicamente pot s? adere de mucoasa esofagian? =i s? determine unele leziuni locale, precum =i o >ntArziere a a+sor+@iei su+stan@elor medicamentoase din preparatele re@inute. $sofagul este un segment al tu+ului digestiv lung de 2&# (5 cm care se >ntinde de la faringe pAn? la stomac. Cu stomacul comunic? prin orificiul numit cardia. 9erecele esofagului este alc?tuit din patru tunici. 'a exterior se afl? adventicea sau >nveli=ul con%unctiv, apoi urmeaz? tunica muscular?, su+mucoasa =i mucoasa. Mucoasa este format? dintr#un epiteliu pavimentos stratificat pAn? la cardia =i con@ine glande mucoase. Motilitatea esofagului se manifest?

dup? >nghi@ire. <nda de contrac@ie se deplaseaz? cu 2#0 cm pe secund?. :ac? >nghi@irea se repet? >n succesiuni rapide, contrac@ia esofagului se inhi+? pAn? dup? ultima >nghi@itur?. 7ranzitul esofagian al medicamentelor dozate este extrem de rapid, de cca. -5#-4 secunde. 'ichidele se deplaseaz? rapid, formela solide comprimate sau capsule ma lent, viteza fiind mai mic? >n pozi@ia culcat decAt >n pozi@ie vertical?. Administrarea medicamentelor >n pozi@ie culcat, poate determina adeziunea de esofag =i iritarea acestuia. :e aceea se recomand? >nghi@irea medicamentelor cu ap?. S#au semnalat efecte iritante sau chiar ulcera@ii asupra esofagului din partea unor medicamente ca anti+iotice (doxiciclin?), teofilin?, antiinflamatoare nesteroidiene etc.