Anda di halaman 1dari 10

Section 24 - Kaskade Koagulasi Pembuluh darah dapat tetap dipertahankan dalam kondisi intact dikarenakan adanya mekanisme hemostatik

yang bergantung pada komponen sel dan plasma. Sistem koagulasi atau pembekuan darah merespon kerusakan vaskular melalui konversi dari protein prekursor zymogen menjadi bentuk aktifnya, serine protease. Mekanisme aktivasi dari zymogen tersebut didapatkan melalui pemecahan secara enzimatik ketika protein tersebut berada dekat dengan membran phospolipid yang bermuatan negatif yang disebabkan oleh adanya platelet yang teraktivasi beserta sel endotel. Reaksi berantai tersebut menyebabkan amplifikasi dari kaskade, yang menyebabkan reaktan awal dalam jumlah beberapa mikromolar menyebabkan konversi fibrinogen menjadi fibrin.

Faktor dalam bentuk inaktif digambarkan dalam bentuk lingkaran, bentuk aktifnya dalam bentuk elips. Beberapa zimogen (warna biru) merupakan protein dependen Vitamin K Faktor II, VII, IX, dan X. Faktor V dan VIII (warna kuning) dan faktor jaringan bukan merupakan protease, tapi bekerja sebagai kofaktor akselerasi. Kata "a" bermakna sebagai faktor yang telah aktif; "T" bermakna sebagai thrombin (faktor IIa). Membran fosfolipid direpresentasikan sebagai bar berwarna ungu. Proses koagulasi berlangsung melalui 3 formasi kompleks enzim prokoagulan yang disusun oleh membran sel bermuatan negatif: faktor jaringan, tenase, dan protrombinase. Masing-masing kompleks tersebut membutuhkan protein yang dependen terhadap vitamin K dan kofaktor yang berikatan dengan membran: proteolisis dalam jumlah terbatas mengubah faktor pembekuan yang dependen terhadap vitamin K menjadi serine protease. Bagian aktif dari serine protease, bagian terminal dari molekul karboksil, terdiri dari trias katalitik: serine, asam aspartat dan histidin.

Permukaan membran sel dalam fase inaktif mensekresikan fosfolipid netral non trombogenik yang tidak mengikat faktor koagulasi. Melalui aktivasi platelet, monosit, dan sel endotel, translokasi phosphatidylserine anion dari bagian dalam menuju luar membran sel mengakibatkan terjadinya produksi faktor prokagulan di permukaan sel. Susunan kompleks enzim dan kofaktor pada membran fosfolipid tersebut meningkatkan efisiensi katalis sebanyak 3 hingga 5 kai lipat. Sebagai tambahan, permukaan fosfolipid memfasilitasi pergerakan dari faktor koagulasi antara kompleks enzim.

Tissue Factor Pathway (Extrinsic Pathway) Secara in vivo, proses koagulasi berlangsung sebagai akibat terpaparnya faktor pembekuan jaringan di membran sel oleh luka - sebuah glikoprotein yang normalnya tidak melakukan kontak langsung dengan sirkulasi darah. Disebut juga sebagai "extrinsic pathway", dimana hal ini merupakan inisiator awal dari hemostasis in vivo. Faktor pembekuan jaringan secara konstan diekspresikan oleh permukaan sel subendotel. Sel endotel dan makrofag mengekspresikan faktor pembekuan jaringan pada membran sel mereka ketika terjadi luka secara langsung atau distimulasi oleh sitokin, kompleks imun, atau hasil produksi bakteri.

Faktor pembekuan jaringan yang terikat membran berfungsi sebagai kofaktor (regulator allosterik) untuk faktor VIIa, yang ditandai oleh meningkatnya proses enzimatik faktor tersebut. Dalam plasma darah, 1% dari faktor VII ada dalam bentuk VIIa. Faktor pembekuan jaringan mengikat zimogen faktor VII dan faktor VIIa yang teraktivasi. Faktor VIIa yang tidak terikat tidak menginduksi aktivasi/pembelahan faktor koagulasi lainnya; bagian sel aktifnya menjadi berfungsi ketika berikatan dengan faktor pembekuan jaringan. Melalui pembentukan dari kompleks faktor VIIa/faktor pembekuan jaringan, atau lebih dikenal sebagai kompleks faktor pembekuan jaringan, faktor VIIa secara cepat mengaktivasi faktor VII, faktor X, dan faktor IX, ketika mereka menyusun permukaan membran dengan kompleks faktor pembekuan jaringan. Amplifikasi dari mekanisme umpan balik bermanifestasi sebagai faktor VIIa, IXa dan Xa yang mengaktifkan faktor tambahan, yaitu faktor VII yang terikat dengan faktor pembekuan jaringan. Dengan terbentuknya faktor Xa, thrombin dalam jumlah cukup dihasilkan dari protrombin untuk menginduksi intrinsic pathway.

Intrinsic Pathway Proses koagulasi dahulu didiskusikan dalam 2 jalur, yaitu Intrinsic dan Extrinsic Pathway. Walaupun deskripsi ini kurang akurat untuk mendeskripsikan proses fisiologis yang terjadi, hal ini menyediakan framework yang cukup untuk perubahan metode pemahaman yang terjadi saat ini: Fungsi penting dari 3 kompleks enzim yang terikat membran. Thrombin yang dihasilkan oleh faktor pembekuan jaringan tidak cukup untuk mendukung hemostasis normal; kelanjutan proses bergantung pada aktivasi faktor koagulasi oleh thrombin di dalam Intrinsic Pathway. Pembelahan thrombin mengubah faktor XI menjadi XIa; yang selanjutnya mengaktivasi faktor IX menjadi IXa. Kemudian, thrombin mengaktivasi faktor V dan faktor VIII menjadi faktor Va dan VIIIa yang berfungsi sebagai kofaktor dalam akselerasi reaksi dalam proses dimana faktor tersebut dibutuhkan.

Kompleks VIIIa dan IXa berasosiasi dengan ion Ca2+ pada permukaan fosfolipid, disebut sebagai tenase, yang mengaktifkan faktor X. Asosiasi dari faktor Xa dan Va pada permukaan membran sel dengan ion Ca2+ menghasilkan prothrombinase, kompleks aktif yang mengubah prothrombin (faktor II) menjadi thrombin. Pembelahan thrombin menjadi fibrinopeptida A dan B dari fibrinogen untuk mengikat monomer diikuti oleh penyusunan dan penggabungan monomer. Pembelahan thrombin mengubah faktor XIII menjadi faktor XIIIa dimana hal ini menstabilkan polimer fibrin menjadi crosslinked fibrin yang tidak larut.

walaupun koagulasi in vivo diawali oleh kompleks VIIa/faktor pembekuan jaringan, jumlah faktor Xa yang dihasilkan relatif terbatas dikarenakan cepatnya kompleks inhibisi dari inhibitor faktor pembekuan jaringan. Kelanjutan faktor koagulasi bergantung pada amplifikasi dari aktivasi sebagian besar faktor X melalui Intrinsic Pathway. Hal ini penting diketahui dikarenakan proses augmentasi ini dapat menyebabkan perpanjangan masa perdarahan pada manifestasi Hemofilia A dan Hemofilia B (defisiensi kongenital faktor VIII dan IX) ketika faktor Xa tidak cukup diproduksi untuk melanjutkan proses koagulasi

Catatan: 1. Produksi thrombin, melalui extrinsic pathway, menyebabkan aktivasi dari faktor XI, VIII, V, XIII, dan platelet 2. Faktor VIII inaktif yang bersirkulasi di aliran vaskuler mengikat faktor Von Willebrand; thrombin membelah terlebih dahulu menjadi 2 molekul, lalu kemudian mengaktivasi faktor VIII menjadi VIIIa 3. Faktor dependen vitamin K berinteraksi dengan membran fosfolipid melalui kalsium yang berikatan dengan residu gamma-karboksilglutamit 4. Interaksi kompleks enzim dengan permukaan fosfolipid bermuatan negatif mengaktifkan sel yang menyebabkan peningkatan konversi zimogen menjadi serine protease aktif

Sistem Kontak - digambarkan pada bagian kiri atas. Faktor kontak kemungkinan memiliki peran kecil dalam hemostasis in vivo, walaupun faktr ini memiliki peran besar dalam tes koagulasi dalam laboratorium in vitro. Secara in vitro, yang didemonstrasikan dalam tes APTT, autoaktovasi dari faktor XII menjadi XIIa mengambil tempat pada permukaan membran sel bermuatan negatif ketika terdapat prekallikrein (PK) dan molekul berat kininogen (HMWK). Faktor XIIa mengaktivasi PK menjadi kallikrein dan faktor XI menjadi XIa. Aktivasi kallikrein menyebabkan aktivasi tambahan faktor XII damn menyebabkan pembelahan HMWK untuk melepaskan bradikinin. Secara in vitro, aktivasi faktor XI oleh faktor XIIa menyebabkan dimulainya Intrinsic Pathway. Secara in vivo, aktivasi faktor-faktor tersebut terjadi pada permukaan aktif sel endotel ketika terjadi fibrinolisis. Permukaan sel mengikat HMWK. PK dan faktor XI disusun di HMWK dan menyebabkan aktivasi protease permukaan sel; Faktor XII tidak menyebabkan inisiasi reaksi secara in vivo, namun dapat menyebabkan peningkatan aktivasi.

Faktor XI diaktivasi secara in vitro oleh faktor XIIa; secara in vivo, aktivasi merupakan hasil dari pembelahan thrombin. Faktor XI berikatan dengan rreseptor berafinitas tinggi di platelet yang telah teraktivasi, dimana thrombin mengubahnya menjadi faktor XIa. Faktor XIa yang berikatan dengan permukaan membran, dilindungi dari inhibitor di sirkulasi darah, mengaktifkan faktor XI. Secara in vivo, aktivasi dari faktor XI tidak tergantung oleh protein kontak. Hal ini menjelaskan terjadinya perdarahan abnormal pada pasien dengan defisiensi faktor XII, PK, atau HMWK.