Anda di halaman 1dari 5

Overdosis parasetamol dan mekanisme toksisitasnya Overdosis parasetamol dapat terjadi pada penggunaan akut maupun penggunaan berulang.

Overdosis parasetamol akut dapat terjadi jika seseorang mengkonsumsi parasetamol dalam dosis besar dalam waktu 8 jam atau kurang. Kejadian toksik pada hati (hepatotoksisitas) akan terjadi pada penggunaan 7,5-10 gram dalam waktu8 jam atau kurang. Kematian bisa terjadi (mencapai 3-4% kasus) jika parasetamol digunakan sampai 15 gram. Pada dosis terapi (500-2 gram), 5-15% obat ini umunya dikonversi oleh enzim sitokrom P450 di hati menjadi metabolit reaktifnya, yang disebut N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI) . Proses ini disebut aktivasi metabolik, dan NAPQI berperan sebagai radikal bebas yang memiliki lama hidup yang sangat singkat. Meskipun metabolisme parasetamol melalui ginjal tidak begitu berperan, jalur aktivasi metabolik ini terdapat pada ginjal dan penting secara toksikologi. Dalam keadaan normal, NAPQI akan didetoksikasi secara cepat oleh enzim glutation dari hati. Glutation mengandung gugus sulfhidril yang akan mengikat secara kovalen radikal bebas NAPQI, menghasilkan konjugat sistein. Sebagiannya lagi akan diasetilasi menjadi konjugat asam merkapturat, yang kemudian keduanya dapat diekskresikan melalui urin. Pada paparan parasetamol overdosis, jumlah dan kecepatan pembentukan NAPQI melebih kapasitas hati dan ginjal untuk mengisi ulang cadangan glutation yang diperlukan. NAPQI kemudian menyebabkan kerusakan intraseluler diikuti nekrosis(kematian sel) hati, dan bisa juga menyebabkan kegagalan ginjal (walaupun lebih jarang kejadiannya). Suatu studi populasi terhadap metabolisme parasetamol menunjukkan bahwa proporsi populasi yang mengalami aktivasi metabolik bervariasi dari 2-20% pada subyek ras kaukasian (orang kulit putih). Orangorang yang mengalami kanker hati dan hepatitis kronis B nampaknya memiliki kapasitas aktivasi metabolik parasetamol yang relatif tinggi (abnormal tinggi). Orang-orang yang demikian diduga memiliki ambang toksisitas parasetamol yang lebih rendah dan mungkin juga lebih rentan terhadap karsinogen dari lingkungan. Bagaimana pengatasannya? Saat ini, pengatasan overdosis parasetamol yang cukup terbukti ampuh adalah dengan penggunaan N-acetylcystein, baik oral atau secara intravena. Antidot (antiracun) ini mencegah kerusakan hepar akibat keracunan parasetamol dengan cara menggantikan glutation dan dengan ketersediaannya sebagai prekursor. Rekomendasi regimen dosis untuk N-asetilcysteine secara per-oral adalah dengan loading dose sebesar 140 mg/kg, diikuti dengan 70 mg/kg BB setiap 4 jam untuk 17 kali dosis, dengan total durasi terapi adalah 72 jam.

MEKANISME TOKSISITAS

Sulfat dan glukuronida pada liver tersaturasi paracetamol lebih banyak ke CYP -> NAPQI bertambah -> suplai glutation tidak mencukupi NAPQI bereaksi dengan membran sel

Hepatosit rusak -> nekrosis

RESORPSI
Resorpsi dari usus cepat dan praktis tuntas, secara rektal lebih lambat. PP-nya ca 25%, plasma t1/2-nya 1-4 jam. Antara kadar plasma dan efeknya tidak ada hubungan. Dalam hati zat ini diuraikan menjadi metabolit-metabolit toksis yang diekskresi dengan kemih sebagai konyugat-glukuronida dan sulfat.

BAHAYA PARASETAMOL
Dalam dosis normal, parasetamol tidak menyakiti permukaan dalam perut atau mengganggu gumpalan darah, ginjal atau duktus arteriosus pada janin. Parasetamol relatif aman digunakan, namun pada dosis tinggi dapat menyebabkan kerusakan hati. Risiko kerusakan hati ini diperparah apabila pasien juga meminum alkohol. Setelah berpuluh tahun digunakan, parasetamol terbukti sebagai obat yang aman dan efektif. Tetapi, jika diminum dalam dosis berlebihan (overdosis), parasetamol dapat menimbulkan kematian. Parasetamol dapat dijumpai di dalam berbagai macam obat, baik sebagai bentuk tunggal atau berkombinasi dengan obat lain, seperti misalnya obat flu dan batuk. Antidotum overdosis parasetamol adalah N-asetilsistein (N-acetylcysteine, NAC). Antidotum ini efektif jika diberikan dalam 8 jam setelah mengkonsumsi parasetamol dalam jumlah besar. NAC juga dapat mencegah kerusakan hati jika diberikan lebih dini Hal yang jarang terjadi, antara lain reaksi hipersensitifitas dan kelainan darah. Pada penggunaan kronis dari 3-4 g sehari dapat terjadi kerusakan hati, pada dosis di atas 6 g mengakibatkan nekrose hati yang reversible. Hepatotoksisitas ini disebabkan oleh metabolit-metabolitnya, yang pada dosis normal dapat ditangkal oleh glutation (suatu tripeptida dengan SH). Pada dosis diatas 10 g, persediaan peptida tersebut habis dan metabolit-metabolit mengikat pada protein dengan SH di sel-sel hati, dan terjadilah kerusakan irreversible. Parasetamol dengan dosis diatas 20 g sudah berefek fatal. Over dosis bisa menimbulkan antara lain mual, muntah, dan anorexia. Penanggulanganya dengan cuci lambung, juga perlu diberikan zat-zat penawar (asam amino N-asetilsisten atau metionin) sedini mungkin, sebaiknya dalam 810 jam setelah intoksikasi (Tjay dan Rahardja, 2002) Wanita hamil dapat menggunakan parasetamol dengan aman, juga selama laktasi walaupun mencapai air susu ibu Efek Racun dan Akibat pada Pasien Anak Penggunaan paracetamol terus menerus dapat menyebabkan overdosis dan keracunan. Overdosis yang tak dapat penanganan cepat dapat menyebabkan kegagalan liver dan kematian. Kematian akibat overdosis paracetamol jarang terjadi pada anak-anak. Penggunaan parasetamol berbahaya pada seseorang yang memiliki kelainan hati, terutama konsumen alkohol. Jangan meminum parasetamol selama lebih dari 10 hari berturut turut tanpa berkonsultasi dengan dokter. Obat ini juga jangan sembarangan diberikan pada anak dibawah 3 tahun tanpa terlebih dahulu meminta saran dari dokter Segera ke dokter bila salah satu dari tanda berikut muncul setelah anda minum paracetamol. Tanda tanda itu antara lain : terjadi perdarahan ringan sampai berat, keluhan demam dan nyeri tenggorokan tidak berkurang yang kemungkinan disebabkan oleh karena infeksi sehingga perlu penanganan lebih lanjut. Bila karena suatu sebab yang tidak jelas pasien bandel minum obat ini melebih dosis maksimum tadi maka akan terjadi kerusakan hati yang fatal. Gejala kerusakan hati yang perlu mendapatkan perhatian dan harus segera ke dokter antara lain : mual sampai muntah, kulit dan mata berwarna kekuningan, warna air seni yang pekat seperti teh, nyeri di perut kanan atas, dan rasa lelah dan lemas. Beberapa reaksi alergi yang dilaporkan sering muncul antara lain : kemerahan pada kulit, gatal, bengkak, dan kesulitan bernafas/sesak. Seperti biasa, bila mengalami tanda tanda diatas setelah minum paracetamol, segera ke dokter untuk mendapatkan penanganan lebih lanjut. Parasetamol sebernarnya jarang memberi efek samping yang serius apabila digunakan sesuai dengan petunjuk. Beberapa isu yang menyebutkan bahwa obat ini terkait dengan asma pada anak-anak

juga belum terbukti secara klinis. Hanya kadang obat ini bisa menimbulkan ruam atau gatal-gatal pada beberapa orang tertentu. Penggunaan yang berlebihan dan dalam jangka panjang perlu diwaspadai karena bisa memicu kerusakan hati. Perlu diperhatikan juga beberapa tanda overdosis dari parasetamol misalnya jika terdapat gejala mual, muntah, lemas dan keringat berlebih. Jangan terlalu sering memberikan parasetamol pada anak. Penelitian pada tahun 2008 membuktikan bahwa pemberian parasetamol pada usia bayi dapat meningkatkan risiko terjadinya asma pada usia kanak-kanak. Penggunaan paracetamol secara berlebihan atau sering, bisa menimbulkan efek samping bagi si kecil dikemudian hari. Seperti yang ditulis di jurnal Lancet, dua penelitian telah menemukan bahwa penggunaan paracetamol dalam intensitas yang cukup sering, dapat meningkatkan risiko anak terkena asma dan eksim ketika mereka berusia 6 atau 7 tahun.

a.

Pada penelitian yang pertama, para peneliti menemukan, dari 205.000 anak, yang menggunakan paracetamol di tahun pertama kehidupan mereka ternyata meningkatkan risiko terkena asma pada usia 6 atau 7 tahun sebesar 46 persen, dibandingkan mereka yang tidak mengonsumsinya Lalu, sebatas apa paracetamol boleh digunakan? Menurut peneliti, penggunaan paracetamol satu kali sebulan atau lebih dengan dosis tingi, mampu meningkatkan risiko asma sebanyak tiga kali. Penggunaan paracetamol yang dinilai cukup (medium) didefinisikan sebagai penggunaan sebanyak satu kali setahun atau lebih, tetapi kurang dari satu kali sebulan. Satu teori yang dikemukakan oleh para peneliti mengenai hubungan antara paracetamol dengan asma adalah antioksidan. Paracetamol mampu mengurangi kadar antioksidan dalam tubuh. Padahal, antioksidan sangat dibutuhkan tubuh untuk melawan radikal bebas yang masuk ke tubuh kita dan mencegah kerusakan. Sama halnya pada asma. Penggunaan parasetamol dapat melipat gandakan risiko eksim, bersin yang terus-menerus, bunyi napas sengau, dan sakit tenggorokan, ketika anak berusia 6 atau 7 tahun. Oleh sebab itu, para peneliti sangat mendukung pedoman yang diberikan oleh WHO, yang merekomendasikan paracetamol tidak boleh digunakan secara rutin. Sebaiknya paracetamol hanya digunakan untuk anak-anak yang mengalami demam tinggi (38,5 derajat Celcius atau lebih). Efek Lainnya Parasetamol Dapat Merusak Paru-Paru Parasetamol memang sangat manjur untuk menghilangkan rasa sakit kepala, pusing atau demam. Tapi, dibalik keampuhannya tersebut, ternyata menyimpan bahaya yang cukup besar yakni dapat menurunkan fungsi paru-paru. Meski demikian, jangan gunakan obat ini secara rutin. Apalagi bagi penderita penyakit asma dan penyakit paru obstruktif menahun atau chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Karena, bila obat ini digunakan setiap hari, dapat menyebabkan penurunan fungsi paru-paru. Hasil ini berdasarkan data survei yang dikumpulkan oleh 'Third National Health and Nutrition Examination Survey' dari tahun 19881994 pada sekitar 13.500 orang dewasa di Amerika Serikat. Mereka semua memberikan informasi akan obat yang dipakai yaitu Aspirin Parasetamol dan Ibuprofen. Dari data survey ini terlihat bahwa mereka yang menggunakan obat Parasetamol, mengalami resiko untuk menderita Asma dan COPD yang lebih tinggi. Dan pada penggunaan Parasetamol rutin setiap hari atau penggunaan lebih besar, dihubungkan dengan terjadi penurunan dari fungsi paru. Sedang pada obat Aspirin dan Ibuprofen, tidak terlihat adanya gangguan dari paru. Penelitian yang dilakukan pada hewan, dosis tinggi dari Parasetamol akan menurunkan kadar dari salah satu antioksidan yang penting, yaitu Glutathion, yang ada pada jaringan paru. Jadi, kemungkinan gangguan paru yang terjadi akibat pemakaian rutin Parasetamol disebabkan karena terjadi penurunan Glutathion, yang menyebabkan peningkatan resiko dari kerusakan jaringan paru dan peningkatan dari

penyakit pernafasan. Penelitian ini mendukung penelitian sebelumnya, yang menyatakan bahwa penggunaan Parasetamol dapat meningkatkan resiko yang berat bagi penderita asma. Bahaya Parasetamol atau yang disebut juga Asetaminofen, ternyata tidak hanya menyerang paruparu saja, termasuk juga ginjal bila digunakan dalam waktu yang lama. Kebiasaan menggunakan Parasetamol, terutama bagi kaum wanita untuk menghilangkan nyeri seperti pada saat haid, dinilai sangat membahayakan. Penelitian ini dilakukan terhadap 1.700 wanita yang diteliti selama lebih dari 11 tahun, yang mengalami penurunan fungsi filtrasi ginjal sebesar 30 persen. Dari penelitian terlihat bahwa wanita yang mengkonsumsi Parasetamol sebanyak 1.500 - 9.000 butir selama hidupnya, berisiko untuk mengalami gangguan ginjal sebesar 64 persen. Sedangkan untuk mereka yang mengkonsumsi lebih dari 9.000 tablet, risiko ini meningkat hingga dua kali lipat. Tapi penelitian ini tidak menunjukkan adanya hubungan antara gangguan fungsi ginjal dengan Aspirin atau obat pereda nyeri/inflamasi lainnya seperti golongan anti inflamasi non-steroid. Penelitian ini bukan untuk menghentikan penggunaan Parasetamol. Tapi untuk berhati-hati dalam menggunakannya untuk jangka panjang. Selain itu bagi para peneliti, diperlukan penelitian lebih lanjut untuk mendapatkan pengobatan lain dalam mengatasi rasa nyeri, yang tidak berbahaya bila digunakan untuk waktu yang lama. Berbeda dengan obat analgesik yang lain seperti aspirin dan ibuprofen, parasetamol tak memiliki sifat antiradang. Jadi parasetamol tidak tergolong dalam obat jenis NSAID.

Parasetamol atau N-asetil-p-aminofenol adalah derivat dari para-amino fenol yang memiliki khasiat dan digunakan secara luas dalam klinik sebagai analgesik-antipiretik (Keeffe et al, 2004). Parasetamol sebagian besar (80%) dimetabolisme di dalam hati, terkonjugasi dengan asam glukuronat dan sulfat dan sebagian kecil dioksidasi oleh enzim sitokrom P-450 di hati menjadi metabolit reaktif N-asetil-benzo-paraquinon-imina (NABQI) atau sering disebut juga N-asetil-p-benzokuinon-imina (NAPBKI) (Wallace, 2004; Vandenberghe, 1996).

Pemberian parasetamol dosis toksik menghasilkan metabolit reaktif yang melimpah. Hal ini dipercaya sebagai senyawa yang menimbulkan kerusakan pada hati (Jaeschke et al, 2002). Mekanisme toksisitasnya sampai saat ini masih cukup kontroversial. Secara umum mekanismenya dapat dibagi menjadi dua yaitu melalui antaraksi kovalen dan antaraksi

nirkovalen. Antaraksi kovalen, terjadi karena pemberian Parasetamol dosis toksik akan menguras kandungan Glutation/GSH-sitosol sehingga NAPBKI akan berikatan secara kovalen dengan makromolekul protein sel hati, yang mengakibatkan terjadinya kerusakan sel (Kedderis,1996; Tirmenstein & Nelson, 1990; Gillette, 1981). GSH merupakan jalur detoksifikasi NABQI pada metabolime fase II yang efisien untuk semua metabolit reaktif yang mengandung elektrofil. Pengurangan jumlah GSH akibat berikatan secara kovalen dengan NABQI akan memicu proses patobiologi seperti peroksidasi lemak dan siklus redoks. Hidroperoksida akan menyebabkan terjadinya stress oksidatif langsung pada gugus sulfhidril dan menginisiasi terbentuknya radikal bebas. Proses-proses tersebut akan memicu dimulainya mekanisme ketiga yaitu terjadinya kematian sel menyebabkan sel rentan terkena efek toksik dari metabolit reaktif (Kedderis,1996). Nitrit oksida juga memegang peranan penting pada terjadinya kerusakan sel hati (James et al, 2003). Sedangkan homeostasis antaraksi Ca yang nirkovalen semuanya melibatkan akan pembentukan radikal bebas N-asetil-psel hati

semikuinonimina (NAPSKI) pembangkitan oksigen reaktif, anion superoksida serta gangguan menyebabkan terjadinya kerusakan (Kedderis,1996; Chan et al., 2001). Proses kerusakan sel hati diawali oleh kerusakan DNA yang kemudian berlanjut menjadi terjadinya hepato-sitotoksisitas (Oshida et al, 2008; Farkas & Tannenbaum, 2005).