SKENARIO : ADA APA DENGAN RANI DAN TEMANNYA

Rani, perempuan 20 tahun datang ke puskesmas dengan keluhan mudah lelah, malaise dan demam subfebril. Dokter Puskesmas melakukan pemeriksaan fisik, ditemukan konjungtiva anemis, sklera subikterik dan splenomegali. Hasil pemeriksaan darah rutin didapatkan Hb 7,2 g/dl, leukosit 10.800/mm3 LED 70/jam I, hitung jenis 0/2/3/65/24/6, sedangkan hasil pemeriksaan urine rutin dalam batas normal. Dokter bertanya apakah ada keluarga yang menderita penyakit seperti ini? Rani menjawab tidak tahu. Kemudian Dokter merujuk Rani ke bagian Penyakit Dalam RSUP M. Djamil dengan diagnosis observasi anemia. Dokter Penyakit Dalam melakukan anamnesis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan darah perifer lengkap, coombs test dan pemeriksaan penunjang lain yang sesuai. Ketika di IGD, Rani bertemu dengan temannya laki-laki 21 tahun yang terlihat pucat, karena baru saja mengalami kecelakaan lalulintas dengan perdarahan yang banyak. Rani kemudian dirawat di bagian Penyakit Dalam, sedangkan temannya dirawat di bagian Bedah. Rani bertanya apakah penyakitnya bisa sembuh dan bagaimana dengan temannya? Bagaimana anda menjelaskan apa yang dialami Rani dan temannya serta bagaimana penatalaksanaannya?

I.

TERMINOLOGI 1. Demam subfebril Suhu tubuh di atas 370C tetapi tidak melebihi 380C. 2. Coombs test mendeteksi antibodi pada eritrosit, dimana antibodi tersebut menyebabkan usia eritrosit memendek. mereaksikan sel eritrosit atau serum dengan antiserum atau antibodi monoclonal terutama IgG dan C3d. IDENTIFIKASI MASALAH 1. Mengapa Rani mudah lelah, demam, dan malaise? 2. Apa makna ditemukannya leukosit 10.800 pada rani? 3. Mengapa pada Rani ditemukan sclera subikterik dan splenomegali? 4. Bagaimana interpretasi dari hasil pemeriksaan urin rutin dalam batas normal? 5. Mengapa dokter menanyakan apakah ada keluarga yang menderita penyakit seperti ini? 6. Bagaimana pengaruh dari perdarahan yang banyak pada teman Rani? 7. Bagaimana pemeriksaan coombs test itu? 8. Bagaimana penatalaksanaan terhadap penyakit yang diderita oleh Rani? 9. Bagaimana penatalaksanaan terhadap teman Rani? 10. Bagaimana prognosis dari penyakit Rani dan temannya?

II.

III. ANALISA MASALAH 1. Mengapa Rani mudah lelah, demam, dan malaise? Mudah lelah kekurangan sel darah merah. Fungsi sel darah merah adalah untuk mengangkut oksigen ke seluruh tubuh, termasuk otot. Otot memerlukan oksigen untuk berkontraksi, jika tidak ada oksigen, terjadi pembentukan energi secara anaerob menghasilkan asam laktat, sehingga jika terjadi penimbunan asam laktat dapat menyebabkan cepat lelah pada otot setelah lama beraktivitas. Demam subfebril akibat kompensasi tubuh untuk meningkatkan sel-sel darah dari sumsum tulang termasuk leukosit. 2. Apa makna ditemukannya leukosit 10.800 pada rani? Kemungkinan Rani menderita anemia hemolitik eritrosit kompensasi sumsum tulang untuk memproduksi sel-sel darah lebih banyak termasuk leukosit. 3. Mengapa pada Rani ditemukan sclera subikterik dan splenomegali? Sclera subikterik peningkatan bilirubin indirect akibat peningkatan pemecahan eritrosit. Splenomegali hiperaktivitas limpa untuk menghancurkan eritrosit. 4. Bagaimana interpretasi dari hasil pemeriksaan urin rutin dalam batas normal? Kemungkinan terjadi hemolisis ekstravaskular tidak ditemukan hemoglobin dalam urin dan bilirubin indirect tidak terlalu meningkat sehingga tidak terjadi peningkatan urobilinogen dalam urin. 5. Mengapa dokter menanyakan apakah ada keluarga yang menderita penyakit seperti ini? Untuk menentukan penyebab anemia hemolitik pada Rani, apakah herediter atau autoimun. Karena pada sferositosis herediter dan anemia hemolitik autoimun tipe hangat meempunyai gejala yang sama. 6. Bagaimana pengaruh dari perdarahan yang banyak pada teman Rani? Perdarahan akut yang banyak dapat menyebabkan volume darah tubuh menurun, sehingga tubuh akan mengkompensasi dengan meningkatkan volume plasma yaitu dengan cara mengencerkan darah secara lambat selama 36-72 jam berikutnya. Hal ini menyebabkan secara bertahap terjadi anemia normositik normokrom dengan konsentrasi hemoglobin terendah selama 36-72 jam. Pengenceran darah juga dapat menyebabkan hematokrit menurun sehingga kadar oksigen menurun, akibatnya denyut nadi meningkat sebagai kompensasi dari jantung. 7. Bagaimana pemeriksaan coombs test itu? Test coombs langsung digunakan untuk mendeteksi sel darah merah yang disensitisasi dengan antibody IgG, autoantibody IgG dan protein serum.. tes ini akan mendeteksi anti body yang berikatan dengan permukaan sel darah merah secara in vivo. Sel darah merah

dicuci untuk menghilangkan plasma dan diinkubasi dengan reagen coombs. Jika terjadi aglutinasi, tes Coombs +. Tes coombs tidak langsung digunakan untuk mendeteksi antibody sel darah merah yang tidak berikatan pada serum. Serum diekstraksi dari darah dan diinkubasi dengan sel darah merah yang tidak diketahui sifat antigennya, jika terjadi aglutinasi tes coombs +. 8. Bagaimana penatalaksanaan terhadap penyakit yang diderita oleh Rani? Anemia hemolitik herediter pemberian asam folat, transfusi darah jika kadar Hb sangat rendah, splenektomi Anemia hemolitik autoimun pemberian kortikosteroid, splenektomi 9. Bagaimana penatalaksanaan terhadap teman Rani? Hentikan perdarahan terlebih dulu, dapat diberikan tablet besi, jika tubuh tidak dapat mengkompensasi untuk meningkatkan volum plasma dapat dilakukan transfusi darah. 10. Bagaimana prognosis dari penyakit Rani dan temannya? Prognosis Rani Tergantung etiologi, jika herediter sulit atau tidak bias disembuhkan. Prognosis teman Rani baik, jika tidak terkena organ vital. IV. SKEMA
Rani, 20 th Teman Rani kecelakaan

Demam, mudah lelah, malaise pemeriksaan

pucat

perdarahan

Anemmia post hemoragik Konjungtiva subanemis LED penatalaksanaan prognosis Hb

Splenomegali

Sclera subikterik

anemia Anemia hemolitik Pemeriksaan lengkap

penatalaksanaan

Coombs test

V.

LEARNING OBJECTIVE Mahasiswa mampu menjelaskan anemia hemolitik dan anemia pasca perdarahan : 1. Epidemiologi 2. Etiologi 3. Patofisiologi dan paatogenesis 4. Diagnosis 5. Penatalaksanaan 6. Komplikasi 7. Prognosis

PEMBAHASAN LEARNING OBJECTIVE

I. ANEMIA HEMOLITIK 1. Epidemiologi Anemia hemolitik yang disebabkan oleh sferositosis herediter Penyakit ini didapat pada orang kulit putih yang berasal dari Eropa Utara. Insiden di London diperkirakan 1/10.000 penduduk. Di AS dilaporkan sekitar 1/5000 penduduk. Di Indonesia penyakit ini sangat jarang ditemukan. Di Surabaya ditemukan hanya 5 kasus pada anak usia sekolah selama 15 tahun. Di Jakarta hanya tercatat 1 keluarga. Anemia hemolitik yang disebabkan defisiensi G6PD Sering ditemukan hampir diseluruh bagian dunia. Menurut WHO diperkirakan 400 juta penduduk dunia menderita penyakit ini dengan angka prevalensi yang cukup tinggi di berbagai Negara di Afrika. Di Eropa dilaporkan terdapat 1 kasus dalam 1000 penduduk. Di Indonesia didapatkan rata-rata 1,1% dan di Padang sekitar 1,4%. Menurut penelitian terdapat hubungan antara defisiensi G6PD dengan anemia sel sabit, dimana prevalensi defisiensi G6PD lebih tinggi pada bangsa Afrika yang menderita anemia sel sabit dibandingkan populasi normal. Thalasemia Penyakit ini tersebar luas dari daerah mediteranian seperti Italia, Yunani, Afrika bagian Utara, Timur Tengah, dan kawasan Asia Tenggara. Frekuensi di Asia Tenggara adalah antara 3-9%. Frekuensi di Indonesia sekitar 3-5% sama seperti Malaysia dan Singapura. Thalasemia Paling sering ditemukan di Asia Tenggara, Timur tengah dan Afrika Barat, dimana frekuensinya sekitar 30-40%. Di Asia Tenggara dapat ditemukan kedua jenis thalasemia + dan 0, sedangkan di Afrika hanya + sedangkan 0 jarang ditemukan. 2. Etiologi 1. Herediter a. Defek Membran - sferositosis herediter disebabkan karena defek pada spektrin, aktin dan ankirin yang merupakan unsur-unsur protein membran eritrosit. Protein tersebut bertanggung jawab dalam mempertahankan bentuk bikonkaf eritrosit. - Eliptositosis herediter Eritrosit berbentuk oval, elips, atau batang). Penyebabnya adalah kelainan pada spektrin atau protein 4.1 b. Kelainan enzim-enzim eritrosit - Defisiensi G6PD

Rendahnya aktivitas G6PD mengakibatkan menurunnya kemampuan untuk mereduksi NADPH dan GSH. Dimana, fungsi kedua senyawa tersebut adalah untuk mempertahankan sel eritrosit dari proses oksidasi dengan cara mempertahankan hemoglobin dalam bentuk tereduksi dan aktif. Pada orang yang aktivitas enzim ini rendah, maka ia tidak terlindungi terhadap bahan-bahan yang bersifat oksidan. Jadi bila oksidan masuk ke tubuh, maka ia akan merubah hemoglobin menjadi methemoglobin dan akhirnya merusaknya sehingga menjadi endapan di dalam eritrosit yang berbentuk sebagai gumpalan massa disebut sebagai badan Heinz. Badan Heinz ini akan dibuang oleh makrofag limpa ketika eritrosit berjalan melalui limpa. Sel yang telah bebas dari badan Heinz menunjukkan adanya suatu daerah tidak bewarna ditepinya yang disebut bite cells dan akan mengalami hemolisis ekstravaskular. - Defisiensi piruvat kinase Menyebabkan eritrosit menjadi kaku karena berkurangnya pembentukan ATP. c. Abnormalitas struktur atau sintesa hemoglobin - Hemoglobinopati terjadi perubahan urutan asam amino dari sebuah rantai globin tanpa mengalami pengurangan dalam sintesa. - Sindrom talasemia terjadi penekanan dalam produksi salah satu rantai globin, tetapi biasanya urutan asam amino dari rantai globinnya normal. 2. Didapat a. Anemia hemolitik imun - Anemia hemolitik imun Disebabkan oleh produksi antibody oleh tubuh terhadap eritrosit sendiri. Terdiri dari : Tipe hangat eritrosit biasanya dilapisi oleh IgG Tipe dingin eritrosit biasanya dilapisi oleh IgM yang paling efisien pada suhu 4oC - Anemia hemolitik aloimun Antibody yang dihasilkan oleh seseorang bereaksi dengan eritrosit orang lain. Hal ini biasanya terjadi pada transfusi darah yang tidak sesuai ABO dan penyakit rhesus pada neonates. - Anemia hemolitik imun yang diinduksi obat Penisilin akan bergabung dengan komponen pada permukaan sel eritrosit membentuk suatu kompleks yang bersifat antigen. Antibodi yang kemudian timbul akan bereaksi dengan kompleks obat dan permukaan sel sehingga mengakibatkan terjadinya destruksi sel. b. Sindrom fragmentasi eritrosit

c. d.

e.

f.

Akibat kerusakan fisik pada eritrosit Hemoglobinuria mars Disebabkan oleh kerusakan pada eritrosit antara tulang-tulang kecil kaki. Infeksi Misalnya malaria dapat menyebabkan hemolisis melalui destruksi extravaskular eritrosit yang berparasit dan lisis intravascular langsung. Selain itu septikimia clostridium perfringens dapat menyebabkan terjadinya hemolisis intravascular. Agen kimia dan fisika Obat tertentu (mis. Dapson dan salazopirin) pada dosis besar dapat menyebabkan terjadinya hemolisis pada penderita defisiensi G6PD. Luka bakar berat dapat merusak eritrosit dan menyebabkan akantositosis atau sferositosis. Hemoglobinuria nocturnal paroksimal Kelainan dimana suatu tiruan abnormal dari sel hemopoetik yang berasal dari sel induk multipoten tumbuh membentuk eritrosit, leukosit, dan trombosit yang mempunyai defek pada membrannya. Defek ini berhubungan dengan protein membran yang bersangkutan dengan inaktivasi komplemen sehingga menyebabkan sel yang cacat ini sangat sensitive terhadap peristiwa lisis.

3. Pathogenesis Sferositosis herediter Disebabkan oleh defek pada spektrin, aktin, atau ankirin yang merupakan protein membrane eritrosit. Protein tersebut bertanggung jawab dalam mempertahankan bentuk bikonkaf eritrosit. Kelainan pada membrane ini menyebabkan eritrosit menjadi kaku sehingga tidak dapat melalui kanalis billroth di sinusoid limpa. Akibatnya, eritrosit yang terperangkap dimakan oleh makrofag limpa sehingga menyebabkan umur hidup eritrosit menjadi pendek Defisiensi G6PD Penggunaan obat-obat yang bersifat oksidan akan menyebabkan terbentuknya hydrogen peroksidase atau radikal bebas yang menyebabkan terjadinya proses oksidasi GSH (glutation tereduksi) menjadi GSSH dan hemoglobin menjadi bentuk disulfide. Ikatan ini tidak stabil sehingga menyebabkan terjadinya denaturasi Hb secara ireversibel dan mengendap sehingga terbentuk Heinz Bodies. Dalam keadaan normal, sel eritrosit mempertahankan dirinya dari proses oksidasi dengan mereduksi GSSH menjadi GSH dan Hb melalui reaksi glutation reduktase. Proses reduksi senyawa disulfide ini membutuhkan NADPH. Enzim G6PD berperan pada reaksi reduksi NADP+ menjadi NADPH. Apabila enzim ini berkurang, maka NADPH tidak terbentuk dalam jumlah yang cukup, sehingga proses

oksidasi GSH dan Hb terus berlangsung. Akibatnya pembentukan Heinz Bodies terus berlangsung dan Heinz bodies akan melekat pada stroma sel eritrosit yang akan mengakibatkan sel ini terhalang melalui pulpa merah limpa dan relative mudah rusak Dalam sirkulasi darah sehingga mengakibatkan terjadinya hemolisis sel eritrosit. Anemia hemolitik autoimun tipe hangat Eritrosit biasanya dilapisi oleh imunoglobulin (Ig), yaitu umumnya imunoglobulin G(IgG) saja atau dengan komplemen, dan karena itu, diambil oleh makrofag RE yangmempunyai reseptor untuk fragmen Fc IgG. Bagian dari membran yang terlapis hilang sehingga sel menjadi semakin sferis secara progresif untuk mempertahankanvolume yang sama dan akhirnya dihancurkan secara prematur, terutama di limpa. Anemia hemolitik autoimun tipe dingin Antibodi IgM melekat pada eritrosit, terutama pada sirkulasi perifer, dengan suhu4C. Antibodi IgM sangat efisien dalam memfiksasi komplemen dan dapat terjadihemolisis intravaskular dan ekstravaskular. Hemoglobinuria nocturnal Paroksimal Suatu penyakit klonal sel induk sumsum tulang yang didapat dan jarang terjadi, dengan gangguan sintesis jangkar glikosilfosfatidilinositol (GPI), yaitu suatu struktur yang melekatkan beberapa protein permukaan pada membrane sel. Kelainan ini disebabkan oleh mutasi pada kromosom X yang mengode untuk protein yaitu fosfatidilinositol glikan protein A (PIG-A) yang diperlukan untuk pembentukan jangkar GPI. Hasil akhirnya adalah tidak adanya protein terkait GPI pada permukaan semua sel yang berasal dari sel induk yang abnormal tersebut. Tidak adanya molekul permukaan, factor pengaktif pembusukan (decay activating factor), dan inhibitor lisis reaktif pada membrane menyebabkan eritrosit menjadi rentan terhadap lisis oleh komplemen dan mengakibatkan hemolisis intravascular kronik. 4. Diagnosis - Sferositosis herediter Gejala klinis : ikterus, splenomegali Pemeriksaan lab : Eritrosit berbentuk sferosit Retikulosit Bilirubin serum Tes coombs + Besi serum Haptoglobin serum atau tidak ada

Defisiensi G6PD Gejala klinis : demam menggigil, kadang-kadang terjadi sakit pinggang, urin berwarna gelap Pemeriksaan lab : sediaan apus darah dapat memperlihatkan sel-sel yang mengerut dan berfragmentasi (bite cell dan blister cell) dan badan Heinz telah dikeluarkan oleh limpa. Badan Heinz sendiri dapat dilihat pada preparat retikulosit. AHA tipe hangat Gejala klinis : anemia, ikterik, demam, urin berwarna gelap Pemeriksaan lab : Hb <7 g/dl Tes coombs + Ditemukan autoantibody tipe hangat dalam serum dan dapat dipisahkan dari sel eritrosit AHA tipe dingin Gejala klinis : anemia ringan, temperature kulit turun dibawah 320C, akrosianosis Pemeriksaan lab : Hb 9-12 g/dl Sferositosis Polikromatosia Tes coombs + Hemoglobinemia hemoglobinuria

5. Penatalaksanaan Sferositosis herediter Pada kasus tanpa anemia, hanya memerlukan pengobatan suportif, misalnya pemberian asam folat 20 mg/oral setiap hari. Apabila terjadi krisis hemolitik dapat diberikan transfuse darah. Pada kasus berat perlu dilakukan splenektomi secepatnya sebelum pasien berumur 5 tahun. Setelah splenektomi, sferositosis masih ada tetapi masa hidup eritrosit menjadi normal. Defisiensi G6PD Untuk penyembuhan penyakit belum ada. Namun terdapat tindakan untuk menanggulangi penyakitnya yaitu dengan cara menghindari pemakaian obat-obat yang bersifat oksidan, stress dan infeksi.

Thalasemia Pemberian transfuse darah sampai kadar Hb sekitar 11 g/dl. Kadar Hb tersebut akan mengurangi hemopoeisis yang berlebihan di dalam sumsum tulang dan juga mengurangi absorpsi Fe dari saluran cerna. Apabila terjadi hemosiderosis dapat diberikan chelating agent (desferal). Jika terdapat hipersplenisme atau kebutuhan transfusi yang meningkat atau karena sangat besarnya limpa dapat dipertimbangkan untuk melakukan splenektomi. Anemia hemolitik autoimun tipe hangat Kortikosteroid : 1-1,5 mg/kgBB/hari. Bila terapi steroid tidak adekuat perlu dipertimbangkan untuk splenektomi Imunosupresi : azathioprin 50-200 mg/hari, siklofosfamid 50-150 mg/hari Transfusi : ketika kadar Hb <3g/dl Anemia hemolitik autoimun tipe dingin Menghindari udara dingin yang dapat memicu hemolisis Chlorambucil 2-4 mg/hari 6. Komplikasi Sferositosis herediter Dapat terjadi batu empedu akibat peningkatan ekskresi pigmen dan hemosiderosis akibat pemberian transfuse darah yang berulang. Thalasemia Komplikasi neuromuscular. Biasanya pasien terlambat berjalan. Sindrom miopati juga mungkin terjadi akibat kelemahan otot-otot terutama ekstremitas bawah. Akibat iskemia serebral dapat terjadi kelainan neurologic fokal ringan. Gangguan pendengaran mungkin terjadi. Ada peningkatan kecenderungan untuk terbentuknya batu empedu. Dapat terjadi hemosiderosis akibat transfuse berulang. Hemosiderosis dapat mengakibatkan sirosis hepatis, DM dan penyakit jantung. Pigmentasi kulit meningkat apabila ada hemosiderosis karena peningkatan endapan melanin yang dikatalisasi oleh endapan besi yang meningkat. Deformitas pada tulang dan sendi mungkin terjadi. Kadang-kadang deformitas pada muka sangat berat sehingga memberikan gamabaran yang menakutkan yang memerlukan operasi. 7. Prognosis Sferositosis herediter Tergantung pada jenis dan frekuensi infeksi yang dapat mencetuskan krisis hemolitik. Anak-anak yang telah dibedah limpanya perlu mendapat penisilin profilaks untuk

menghindari infeksi fatal misalnya oleh pneumokokus. Sebelum splenektomi dapat dipertimbangkan pemberian vaksin terhadap pneumokokus. Thalasemia Thalasemia beta homozigot umumnya meninggal pada usia muda dan jarang mencapai usia decade ke 3, walaupun digunakan antibiotic untuk mencegah infeksi dan pemberian chelating agents untuk mengurangi hemosiderosis. Thalasemia 1 dan 2 dengan fenotip normal pada umumnya mempunyai prognosis baik dan tidak memerlukan pengobatan khusus. Anemia hemolitik tipe hangat Hanya sebagian kecil pasien mengalami penyembuhan komplit dan sebagian besar memiliki perjalanan penyakit yang berlngsung kronik namun terkendali. Yang mampu bertahan sampai 10 tahun berkisar 70% dan mortalitas selama 5-10 tahun sebesar 15-25%.

II. ANEMIA PASCA PERDARAHAN 1. Etiologi Perdarahan akut : - Trauma - Operasi Perdarahan kronik : - Ankilostomiasis - Gastritis kronis - Ulkus peptikum - Colitis ulseratif - Mioma uteri 2. Pathogenesis Perdarahan akut Akibat kehilangan darah yang cepat, terjadi reflek kardiovaskularyang fisiologis berupa kontraksi arteriola, pengurangan aliran darah atau komponennya ke organ tubuh yang kurang vital, dan penambahan aliran darah ke organ vital (jantung dan otak). Beberapa jam setelah terjadi perdarahan, terjadi pergeseran cairan ekstravaskularke intravascular yaitu agar isi intravascular dan tekanan osmotikdapat dipertahankan. Tetapi akibatnya terjadi hemodilusi. Akibat hemodilusi terjadi penurunan eritrosit, hemoglobin dan hematokrit sehingga terjadi anemia normositik normokrom Perdarahan kronik Kehilangan darah secara kronik mengakibatkan terjadinya defisiensi besi sehingga terjadi anemia mikrositik hipokrom

3. Diagnosis Pucat, takikardi, tekanan darah menurun, penderita merasa dingin, tangan berkeringat, dan bias menjadi tidak sadar Pemeriksaan lab: a. Darah tepi Hb Leukosit pada awal normal, selanjutnya bias terjadi leukositosis LED Hitung jenis leukosit neutrofilia Retikulosit b. Sediaan hapus darah tepi Eritrosit normositik normokrom, anisositosis, poikilositosis Trombositosis Polikromasi + c. Sumsum tulang Selularitas Eritropoetik aktif, semua seri ditemui, predominan rubrisit Mielopoetik tertekan, semua seri ditemui Trombopoetik megakariosit mudah ditemukan dengan pancaran trombosit cukup banyak Rasio M : E terbalik 4. Penatalaksanaan Hentikan perdarahan Transfusi darah 5. Komplikasi Kehilangan darah sebanyak 20% akan menimbulkan renjatan (shock) yang irreversible dengan angka kematian yang tinggi. 6. Prognosis Tergantung asal perdarahan. Jika berasal dari vena, darah tidak memancar dengan hebat seperti perdarahan arteri, sehingga mudah dihentikan.